生存分析和COX回歸

1、第十八章生存分析和COX回歸,第一節(jié) 基本概念,在醫(yī)學(xué),生物學(xué)研究中,常用到生存分析 (Survival Analysis)方法。例如對(duì)于腫瘤等疾病的療效及預(yù)后的考核,通常不用治愈率，有效率等表示，而用將來復(fù)發(fā)或死亡的時(shí)間長(zhǎng)短表示,也即生存期來表示。 所謂生存期（survival time）是指從某個(gè)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)刻(如發(fā)病,確診,開始治療或進(jìn)行手術(shù)的時(shí)間)算起至死亡或復(fù)發(fā)為止的時(shí)間。,生存期不同于一般指標(biāo)的二個(gè)特點(diǎn)： 1.有截尾數(shù)據(jù)（censored data) 隨訪中未能知道病人的確切生存時(shí)間，只知道病人的生存時(shí)間大于某時(shí)間。 （1）病人失訪或因其他原因而死亡-失訪 （2）到了研究的終止期病人尚未

2、死亡-終訪 截尾數(shù)據(jù)可記為t+,如： 4+ = 生存時(shí)間大于4年。 雖然截尾數(shù)據(jù)提供的信息是不完全的，但不能刪去，因?yàn)檫@不僅損失了資料，而且會(huì)造成偏性。,2. 生存期的資料一般不服從正態(tài)分布。 由于上述原因，常用的統(tǒng)計(jì)方法不適用，而要用特殊的統(tǒng)計(jì)方法。 生存分析是指對(duì)于生存期這一指標(biāo)進(jìn)行分析的一系列特殊的統(tǒng)計(jì)方法。,生存時(shí)間不一定專用于死與活的情況,生存時(shí)間(存活時(shí)間)可定義為從某種起始事件到達(dá)某終點(diǎn)事件所經(jīng)歷的時(shí)間跨度。例如急性白血病病人從治療開始到復(fù)發(fā)為止之間的緩解期;冠心病病人在兩次發(fā)作之間的時(shí)間間隔;已作輸卵管結(jié)扎的婦女從施行輸卵管吻合手術(shù)后至受孕的時(shí)間間隔;在流行病學(xué)研究中,從開始接

3、觸危險(xiǎn)因素到發(fā)病所經(jīng)歷的時(shí)間等都可作為生存時(shí)間用作生存分析。 有時(shí)還收集一些有關(guān)因素(稱為自變量或協(xié)變量), 以分析這些協(xié)變量是否對(duì)生存時(shí)間有影響,影響的大小，是縮短或延長(zhǎng)生存時(shí)間。這可以通過Cox回歸進(jìn)行分析,因此,Cox 回歸可看成帶有協(xié)變量的生存分析。,包括： (1)開始觀察日期，終止觀察日期-生存時(shí)間 (2)結(jié)局（最終的觀察到的是死亡還是存活） 死于該病-完全數(shù)據(jù) 存活或死于其他原因-截尾數(shù)據(jù) 每個(gè)生存期數(shù)據(jù)要用2個(gè)變量表示：觀察到的生存時(shí)間和是否截尾（如：用1表示截尾，用0表示死亡；4+ 用4，1表示；4用4，0表示）。 (3)協(xié)變量-各種影響生存期長(zhǎng)短的因素。,隨訪資料的記錄：,第

4、二節(jié) 描述生存時(shí)間分布規(guī)律的函數(shù),一. 生存率(Survival Rate) 又稱為生存概率或生存函數(shù),它表示一個(gè)病人的生存時(shí)間長(zhǎng)于時(shí)間t的概率,用S(t) 表示： s(t)=P（Tt） 如5年生存率： s(5)=P（T5） 以時(shí)間t為橫坐標(biāo),S(t)為縱坐標(biāo)所作的曲線稱為生存率曲線, 它是一條下降的曲線,下降的坡度越陡,表示生存率越低或生存時(shí)間越短,其斜率表示死亡速率。,1.2 概率密度函數(shù) (Probability Density Function) 簡(jiǎn)稱為密度函數(shù),記為f(t),其定義為: f(t)=lim (一個(gè)病人在區(qū)間(t,t+t)內(nèi)死亡概率/t) 它表示死亡速率的大小。如以t為橫

5、坐,f(t) 為縱坐標(biāo)作出的曲線稱為密度曲線,由曲線上可看出不同時(shí)間的死亡速率及死亡高峰時(shí)間?？v坐標(biāo)越大,其死亡速率越高,如曲線呈現(xiàn)單調(diào)下降,則死亡速率越來越小,如呈現(xiàn)峰值,則為死亡高峰。,1.3 風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)(Hazard Function) 用h(t)表示,其定義為: h(t)=lim(在時(shí)間t生存的病人死于區(qū)間(t,t)的概率/t) 由于計(jì)算h(t)時(shí),用到了生存到時(shí)間t,這一條件,故上式極限式中分子部分是一個(gè)條件概率。可將h(t)稱為生存到時(shí)間t的病人在時(shí)間t的瞬時(shí)死亡率或條件死亡速率或年齡別死亡速率。當(dāng)用t作橫坐標(biāo),h(t)為縱坐標(biāo)所繪的曲線,如遞增,則表示條件死亡速率隨時(shí)間而增加,如平

6、行于橫軸,則表示沒有隨時(shí)間而加速(或減少)死亡的情況。,風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)的不同情況： 常數(shù)， 如：死于飛機(jī)失事。 下降， 如：急性損傷。 上升， 如：持續(xù)接觸危險(xiǎn)因素。 澡盆樣，如：人的一生。,生存分析目的： （1）估計(jì)生存函數(shù)。 （2）比較各組的生存函數(shù)。 （3）研究影響生存期長(zhǎng)短的因素。,第三節(jié) 生存率的估計(jì)方法,生存率S(t)的估計(jì)方法有參數(shù)法和非參數(shù)法。常用非參數(shù)法，非參數(shù)法主要有二個(gè),即,乘積極限法與壽命表法,前者主要用于觀察例數(shù)較少而未分組的生存資料,后者適用于觀察例數(shù)較多而分組的資料,不同的分組壽命表法的計(jì)算結(jié)果亦會(huì)不同,當(dāng)分組資料中每一個(gè)分組區(qū)間中最多只有 1個(gè)觀察值時(shí),壽命表法的計(jì)算

7、結(jié)果與乘積極限法完全相同。,參數(shù)法可求出一個(gè)方程表示生存函數(shù)S(t)和時(shí)間t的關(guān)系，畫出的生存曲線是光滑的下降曲線。 非參數(shù)法只能得到某幾個(gè)時(shí)間點(diǎn)上的生存函數(shù)，再用直線聯(lián)起來，畫出的生存曲線是呈梯型的。,一. 乘積極限法(Product-Limit Method),簡(jiǎn)稱為積限法或PL法,它是由統(tǒng)計(jì)學(xué)家Kaplan和Meier于1958年首先提出的, 因此又稱為Kaplan-Meier法, 是利用條件概率及概率的乘法原理計(jì)算生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的。 設(shè)S(t)表示t年的生存率,s(ti/ti-1)表示活過ti-1年又活過 ti年的條件概率,例如s(1),s(2)分別表示一年,二年的生存率,而s(2/

8、1)表示活過一年者,再活一年的條件概率,據(jù)概率的乘法定律有: S(2)=S(1)S(2/1),一般地有 S(ti)=S(ti-1)S(ti/ti-1),例22.1 用某中藥加化療(中藥組)和化療(對(duì)照組)兩種療法治療白血病后, 隨訪記錄各患者的生存時(shí)間,不帶+號(hào)者表示已死亡,即完全數(shù)據(jù),帶+ 號(hào)者表示尚存活,即截尾數(shù)據(jù),試作生存分析。時(shí)間單位為月。 中藥組 10,2+,12+,13,18,6+,19+,26,9+,8+,6+,43+,9,4,31,24 對(duì)照組 2+,13,7+,11+,6,1,11,3,17,7,資料中藥組積限法計(jì)算生存率 時(shí)間 狀態(tài) 期初人數(shù) 死亡人數(shù) 條件生存率 累積生

9、di di/ni(ni-di)累積生存 ti si ni di (ni-di)/ni 存率S(ti)ni(ni-di) 率標(biāo)準(zhǔn)誤 = 2 活 4 死 15 1 0.9333 0.9333 0.004762 0.004762 0.0644 6 活 6 活 8 活 9 死 11 1 0.9090 0.8485 0.009091 0.013853 0.0999 9 活 10 死 9 1 0.8889 0.7542 0.013889 0.027742 0.1256 12 活 13 死 7 1 0.8571 0.6465 0.023810 0.051551 0.1468 18 死 6 1 0.8333

10、0.5387 0.033333 0.084885 0.1570 19 活 24 死 4 1 0.7500 0.4040 0.083333 0.168218 0.1657 26 死 3 1 0.6667 0.2694 0.166667 0.334885 0.1559 31 死 2 1 0.5000 0.1347 0.500000 0.834885 0.1231 43 活 ,二. 壽命表法(Life Table Method),適用于隨訪的病例數(shù)較多, 將資料按生存期進(jìn)行分組,在分組的基礎(chǔ)上計(jì)算生存率 ,本法也能用于不分組的資料,此時(shí)計(jì)算結(jié)果與積限法相同。,某醫(yī)院1946年1月1日到1951年12

11、月31日收治的126例胃癌病例,生存情況如表22.2,試用壽命表法估計(jì)生存率。 表22.2 126例胃癌患者壽命表法估計(jì)生存率 時(shí)間(年) 期初例數(shù) 死亡例數(shù) 失訪例數(shù) 截尾例數(shù) 有效例數(shù) 條件生存率 累積生存率 di di/ni(ni-di)累積生存 ti ni di ui wi ni S(ti/ti-1) S(ti) ni(ni-di) 率標(biāo)準(zhǔn)誤 = 0- 126 47 4 15 116.5 0.5966 0.5966 5.80510-3 5.80510-3 0.0455 1- 60 5 6 11 51.5 0.9029 0.5386 2.08810-3 7.89310-3 0.0479

12、2- 38 2 0 15 30.5 0.9344 0.5033 2.30110-3 0.0102 0.0508 3- 21 2 2 7 16.5 0.8788 0.4423 8.35910-3 0.0186 0.0602 4- 10 0 0 6 7.0 1.0000 0.4423 0 0.0186 0.0602 5- 4 0 0 4 2.0 1.0000 0.4423 0 0.0186 0.0602 ,壽命表法估計(jì)生存率步驟如下: 1.將觀察例數(shù)按時(shí)間段(年)0-,1-,2-,劃分,分別計(jì)數(shù)期初例數(shù),死亡,失訪, 截尾例數(shù)列入表22.2的1-5列。事實(shí)上,從第二個(gè)時(shí)間段開始,期初人數(shù)ni 系由

13、下式算得: ni=ni-1-di-ui-wi 例如第二行,即時(shí)間段1-,有 n2=126-47-4-15=60 2.計(jì)算各時(shí)間段期初實(shí)際觀察例數(shù),(亦稱有效例數(shù))ni ni=ni-ui/2-wi/2 上式表明該時(shí)間段期初例數(shù)中的失訪,及截尾例數(shù)只計(jì)其半時(shí),即得有效例數(shù)。 如第一行,n1=126-4/2-15/2=116.5 3.分別用(22.5)(22.6)(22.7)式計(jì)算條件生存率S(ti/ti-1),累積生存率s(ti)及其標(biāo)準(zhǔn)誤。 計(jì)算結(jié)果已列于表22.2中,第7,8,11列,表中9,10二列系用于第11列的計(jì)算。 例如時(shí)間段0-中 S(ti/ti-1)=(116.5-47)/116.

14、5=0.5966 S(ti)=10.5966=0.5966 SE(S(ti)=0.59665.80510-3=0.0455 故一年生存率的估計(jì)為0.59660.0455 同樣二年生存率的估計(jì)為0.53860.0479 由于壽命表法與積限法的累積生存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤的計(jì)算公式完全相同,所以,當(dāng)分組資料中每一個(gè)分組區(qū)間中最多只有1個(gè)觀察值時(shí),壽命表法就是積限法。,第四節(jié) 生存率的比較,當(dāng)有兩個(gè)或兩個(gè)以上的生存分布時(shí),我們常需比較它們是否來自同一生存分布,此時(shí)的假設(shè)檢驗(yàn)為: H0:樣本所來自的總體生存分布相同。 H1:樣本所來自的總體生存分布不相同。 可選用的檢驗(yàn)方法有:Logrank法, 廣義Wilc

15、oxon法,和Cox-Mantel法等。當(dāng)拒絕H0時(shí),認(rèn)為幾個(gè)生存分布不相同。,當(dāng)不需要整體比較，而只要比較個(gè)別時(shí)間點(diǎn)上幾組生存率時(shí)可用下面方法： （1）兩個(gè)生存率比較 生存率S1和S2，其方差為V1和V2 用卡方檢驗(yàn)： 2 =（S1-S2）2 / （V1+V2） df=1,（2）兩個(gè)以上兩個(gè)生存率比較 生存率S1，S2和S3，方差為V1，V2和V3 用卡方檢驗(yàn)： 權(quán)重W1=1/V1, W2=1/V2，W3=1/V3 加權(quán)平均生存率： S=（W1*S1+W2*S2+W3*S3） /（W1+W2+W3） 2 =W1*(S1-S)2 +W2*(S2-S)2 +W3*(S3-S)2 df=3-1,3

16、.1 Logrank檢驗(yàn)(Log Rank Test) 當(dāng)比較的幾個(gè)樣本生存分布,全部為完全數(shù)據(jù)時(shí),本檢驗(yàn)又稱為Savage檢驗(yàn)。 Logrank檢驗(yàn)的計(jì)算步驟如下: 1.將兩樣本的生存數(shù)據(jù)混合,由小到大排列,并給以秩次i1, 當(dāng)截尾數(shù)據(jù)與完全數(shù)據(jù)數(shù)值相同時(shí),截尾數(shù)據(jù)排列在后。并設(shè)兩樣本含量分別為m1,m2,總例數(shù)n=m1+m2。 例22.1中藥組與對(duì)照組生存數(shù)據(jù)排列結(jié)果見表22.3中第1,2列。 2.列出所比較的兩組中任一個(gè)組的序號(hào)i2(本處選用中藥組),記入表22.3中第3列。 3.列出死亡例的序號(hào)i3(見表22.3中第4列)。 4.計(jì)算非截尾數(shù)據(jù)(完全數(shù)據(jù))各時(shí)間點(diǎn)處于危險(xiǎn)狀態(tài)的例數(shù)r,

17、它表示該時(shí)刻時(shí)還剩下多少例數(shù)。r系由與i3相應(yīng)的i1值計(jì)算而得。 r=n-i1+1 (22.10) 例如與生存期7(月)相應(yīng)的r值系由 r=26-9+1=18 算得,見表中第5列。,5.對(duì)秩次i1作logrank變換,即計(jì)算logrank變換值W,其算法為 秩次為i1 的序號(hào)為i3非截尾數(shù)據(jù)的W值為 i3 W= 1/rj-1 (22.11) j=1 秩次為i1的截尾數(shù)據(jù),首先判斷它在那二個(gè)非截尾數(shù)據(jù)之間,如果它在序號(hào)i3與i3+1之間則W為 i3 W= 1/rj (22.12) j=1 特別地,當(dāng)截尾數(shù)據(jù)在第一個(gè)非截尾數(shù)據(jù)之前時(shí),取W=0,幾個(gè)截尾數(shù)據(jù)落在同樣序號(hào)的非截尾數(shù)據(jù)之間時(shí),它們具有相

18、同的W值。 例如表22.3中第1個(gè)數(shù)據(jù)為非截尾(已死亡)則由(22.11)式得 W=1/26-1=-0.96 第2,3數(shù)據(jù)都是截尾數(shù)據(jù)(存活),它處于序號(hào)i3=1與2之間據(jù)(22.12)式,有 W=1/26=0.04 第4個(gè)數(shù)據(jù)為非截尾,則由(22.11)式 W=1/26+1/23-1=-0.92 余類推(見表22.3第6列),6.計(jì)算所指定的組別(本例為中藥組,序號(hào)為i2)的logrank變換值之和T T=W i2 上式的連加系在指定的i2范圍內(nèi)相加。其均數(shù)與方差分別為 E(T)=m1/n W V(T)=m1m2/n(n-1)(W-E(T)/m1)2 (22.14)式中連加系在全部觀察值上完

19、成,m1系指所指定的組別的例數(shù),(本例為中藥組m1=16),n為總例數(shù)。 Z=T-E(T)/V(T) Z服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布,故可由Z0.05=1.96,Z0.01=2.58作出統(tǒng)計(jì)推斷。 本例資料有T=3.822,E(T)=0.440210-6, V(T)=3.1755,Z=2.145,故P0.05, 拒絕H0,認(rèn)為兩種療法生存分布不相同。,3.2 Cox-Mantel檢驗(yàn)(Cox-Mantel Test),又稱廣義Savage檢驗(yàn)(Generalized Savage Test),可用于兩個(gè)或多個(gè)生存分布的比較。仍用例22.1的資料說明本檢驗(yàn)的計(jì)算過程,為敘述方便現(xiàn)將中藥組稱為A組,對(duì)照組稱為

20、B組。本檢驗(yàn)的H0,H1同前。,計(jì)算步驟為 1.將兩組生存數(shù)據(jù)混合由小到大排列,當(dāng)截尾數(shù)據(jù)與非截尾數(shù)據(jù)數(shù)值相同時(shí),截尾數(shù)據(jù)排列在后。并指明各生存數(shù)據(jù)的狀態(tài)(死或活)及所屬組別(見表22.4中1-3列) 2.列出A,B兩組各生存時(shí)間上的期初人數(shù)及死亡人數(shù)分別以n1i,d1i,n2i,d 2i表示(見表22.4中第4-7列)。 3.在完全數(shù)據(jù)的相應(yīng)行中計(jì)算合并死亡率Pi Pi=(d1i+d2i)/(n1i+n2i) (22.16) 4.在兩組中任選一組(本處用B組)計(jì)算 各生存時(shí)間點(diǎn)上的期望死亡人數(shù),它由該組期初人數(shù)乘以合并死亡率而得 E(d2i)=n2iPi (22.17) 參見表22.4中8.

21、9兩列。 5.所指定的組別(本處可B組)死亡人數(shù)的期望值與方差為 E(d2i)=n2iPi (22.18) V(d2i)=n1in2i/(n1i+n2i-1)Pi(1-Pi) (22.19) 計(jì)算服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的統(tǒng)計(jì)量Z Z=d2i-E(d2i)/V(d2i) (22.20) 可據(jù)Z0.05=1.96,Z0.01=2.58,作出統(tǒng)計(jì)推斷。 代入本例資料有 d2i=7, E(d2i)=3.212284, V(d2i)=1.916190, Z=2.7363 故 P0.01,拒絕H0,認(rèn)為兩種療法的生存期不相同。,3.3 廣義Wilcoxon檢驗(yàn)(Generalized Wilcoxon Test

22、),又稱為Breslow檢驗(yàn)法(Breslow Test),可用于兩個(gè)或兩個(gè)以上生存分布的比較,其H0,H1同前。本處仍用例22.1資料說明其計(jì)算過程。,1.將兩組生存數(shù)據(jù)混合由小到大排列,當(dāng)截尾數(shù)據(jù)與完全數(shù)據(jù)數(shù)值相同時(shí),截尾數(shù)據(jù)排列在后。并寫出每個(gè)生存數(shù)據(jù)的狀態(tài)(死或活)及所屬組別(見表22.5中第1-3列)。 2.用積限估計(jì)法對(duì)兩組合并資料估計(jì)生存率(即累積生存率)S(ti),列于表中第4列 3.計(jì)算各生存時(shí)間點(diǎn)的計(jì)分值Ui。 Ui= S(ti-1)+S(ti)-1 觀察值為完全數(shù)據(jù) S(ti)-1 觀察值為截尾數(shù)據(jù) (22.21) 其中S(0)=1 例如第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)Ti=1是完全數(shù)據(jù)(死

23、亡),故U1=1+0.9615-1=0.9615, 第2,3個(gè)時(shí)間點(diǎn)為截尾數(shù)據(jù) U2=U3=0.9615-1=-0.0385 第4個(gè)時(shí)間點(diǎn)為完全數(shù)據(jù) U4=0.9615+0.9197-1=0.8812 余類推。 4.計(jì)算任一組的計(jì)分值之和的絕對(duì)值,本處選擇A組,其計(jì)分值已記第6列中, T=Ui(A) (22.22) T的期望值為0,方差為 V(T)=m1m2U2/(m1+m2)(m1+m2-1) (22.23) (22.23)式中U2系指全部生存時(shí)間點(diǎn)的U值平方和, Z=T/V(T) (22.24) Z服從標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布,故可據(jù)Z0.05=1.96,Z0.01=2.58作出統(tǒng)計(jì)推斷。 本例資料有

24、T=2.8712,U2=6.6559,V(T)=1.6384,Z=2.243,P0.05,拒絕H0, 認(rèn)為兩種治療方法的生存期不相同。,第五節(jié) 估計(jì)和比較生存函數(shù)的SAS程序 用LIFETEST過程,第六節(jié) COX回歸,COX回歸用于研究各種因素（稱為協(xié)變量，或伴隨變量等）對(duì)于生存期長(zhǎng)短的關(guān)系，進(jìn)行多因素分析。 h(t,x)=h0(t)exp(1x1 + 2x2 + mxm ） X1，X2，Xm是協(xié)變量 1 ，2，m是回歸系數(shù)，由樣本估計(jì)而得。 I 0表示該協(xié)變量是危險(xiǎn)因素，越大使生存時(shí)間越短 I 0表示該協(xié)變量是保護(hù)因素，越大使生存時(shí)間越長(zhǎng),h(t,x)=h0(t)exp(1x1 + 2x2 + mxm ） h0(t)為基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，它是全部協(xié)變量X1，X2，Xm都為0或標(biāo)準(zhǔn)狀態(tài)下的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，一般是未知的。 h(t,x)表示當(dāng)各協(xié)變量值X固定時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，它和h0(t)成比例，所以該模型又稱為比例風(fēng)險(xiǎn)模型（proportional hazard model) COX回歸模型不用于估計(jì)生存率，主要用于因素分析。,COX回歸的應(yīng)用： 和LOGISTIC回歸相似 （1）因素分析 分析哪些因素（協(xié)變量）對(duì)生存期的長(zhǎng)短有顯著作用。 對(duì)各偏回歸系數(shù)作顯著性檢