藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則

1、 藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則一、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及檢查細(xì)則1.機(jī)構(gòu)和人員 1.1企業(yè)建立的藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)是否能夠確保各級(jí)部門和人員正確履行職責(zé)。-查看企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖，檢查生產(chǎn)質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)及功能設(shè)置，是否涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、倉儲(chǔ)、設(shè)備等方面內(nèi)容。-查看企業(yè)分管生產(chǎn)及質(zhì)量的負(fù)責(zé)人以及其它相關(guān)中層干部的基本情況，如職務(wù)、職稱、學(xué)歷、所學(xué)專業(yè)、從事所負(fù)責(zé)工作的年限等。-質(zhì)量管理部門的主要職責(zé)是否有明確的規(guī)定，主要職責(zé)不得委派給其他人-生產(chǎn)部門的主要職責(zé)是否有明確規(guī)定1.2參與樣品批量生產(chǎn)的各級(jí)人員，包括物料管理、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)、質(zhì)量保證等人員是否具備履行其職責(zé)的實(shí)際能力

2、-通過實(shí)際操作或詢問的方式查看上述人員是否對新增品種的物料管理、樣品生產(chǎn)及檢驗(yàn)操作的熟練程度，對發(fā)現(xiàn)的問題能不能判斷并及時(shí)處理。 1.3、 樣品批量生產(chǎn)前上述人員是否進(jìn)行過與本產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)記錄。-現(xiàn)場檢查其實(shí)際操作能力-檢查培訓(xùn)記錄，是否有關(guān)于申報(bào)品種相關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容。-應(yīng)由具有相關(guān)資質(zhì)的人員定期組織培訓(xùn)-現(xiàn)場詢問前期參加試生產(chǎn)人員，考察其熟練程度-培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)歸檔保存2.廠房與設(shè)施、設(shè)備2.1生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲(chǔ)條件等是否滿足樣品批量生產(chǎn)要求。-現(xiàn)場查看是否具有新增品種相適應(yīng)的生產(chǎn)條件。-倉儲(chǔ)條件應(yīng)新增產(chǎn)品的要求2.2生產(chǎn)批量與其實(shí)際生產(chǎn)條件

3、和能力是否匹配。-動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)-現(xiàn)場生產(chǎn)設(shè)備的型號(hào)、容量等關(guān)鍵指標(biāo)要與申報(bào)資料中一致，不得使用未經(jīng)申報(bào)的設(shè)備生產(chǎn)樣品-若車間有兩條以上不同能力的生產(chǎn)線，需要現(xiàn)場檢查申請表中說明使用哪一條生產(chǎn)線-批量的大小與現(xiàn)場設(shè)施、設(shè)備相適應(yīng)即可，無法統(tǒng)一規(guī)定最低批量 2.3非專有生產(chǎn)線的，應(yīng)充分評(píng)估新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)帶來的風(fēng)險(xiǎn), 并能有效防止交叉污染。-對新增品種所使用的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證2.4為增加該產(chǎn)品生產(chǎn)，原有廠房與設(shè)施、設(shè)備是否作相應(yīng)的變更，變更是否經(jīng)批準(zhǔn)并經(jīng)驗(yàn)證。如為新建企業(yè)或車間，批量生產(chǎn)前與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的廠房與設(shè)施、關(guān)鍵設(shè)備是否經(jīng)確認(rèn)（IQ/OQ/PQ）。3.原輔

4、料和包裝材料 3.1有原輔料和包裝材料購入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等管理制度并嚴(yán)格執(zhí)行。-現(xiàn)場檢查時(shí)查看上述規(guī)章制度，并對其實(shí)際情況進(jìn)行檢查-對關(guān)鍵原輔料、直接接觸藥品的包裝材料進(jìn)行供應(yīng)商審計(jì)，并建立供應(yīng)商檔案-物料應(yīng)建立臺(tái)賬和庫存卡，物料存放位置和數(shù)量等應(yīng)與庫存卡標(biāo)明一致-應(yīng)按照各種物料的儲(chǔ)存要求存放，并防止交叉污染3.2批量生產(chǎn)過程中使用的物料是否具有合法來源，并與注冊申報(bào)一致，如有變更，是否經(jīng)批準(zhǔn)。3.3應(yīng)制定原輔料、包裝材料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)-對使用的原輔料、包裝材料進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)由檢驗(yàn)規(guī)程、SOP、原始記錄和檢查報(bào)告書等文件-對樣品的抽樣、檢驗(yàn)等過程進(jìn)行檢查。如抽查某物料的進(jìn)貨量、件數(shù)、取樣時(shí)間、取

5、樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標(biāo)記情況，樣品的登記、儲(chǔ)存和分發(fā)的情況4.樣品批量生產(chǎn)過程4.1是否制定樣品生產(chǎn)工藝規(guī)程，工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容是否一致。-工藝規(guī)程應(yīng)包括以下內(nèi)容：1品名以及代號(hào)2成品有效期（可附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制定有據(jù)可查）3產(chǎn)品劑型、規(guī)格和批量4所用原輔料清單5最終物料平衡限度-主要設(shè)備一覽表及說明-關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗(yàn)，滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號(hào)-詳細(xì)的加工步驟（如物料的核對、預(yù)處理，加入物料的順序，混合時(shí)間，溫度等）-半成品控制方法及其合格限度-半成品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件 4

6、.2應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證數(shù)據(jù)是否支持批量生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)。-工藝驗(yàn)證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，且符合設(shè)定要求-工藝驗(yàn)證中應(yīng)對關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行檢測并以正式記錄形式收集在驗(yàn)證文件中-查三批產(chǎn)品驗(yàn)證的完整記錄，看工藝運(yùn)行是否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見-檢查三批驗(yàn)證產(chǎn)品的批記錄，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某些物料無標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的偏差-無菌產(chǎn)品驗(yàn)證應(yīng)包括試驗(yàn)產(chǎn)品滅菌的所有文件，包括該批產(chǎn)品生產(chǎn)用水的檢驗(yàn)結(jié)果-生產(chǎn)人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄-生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)-應(yīng)針對新增品種進(jìn)行清潔驗(yàn)證-設(shè)備的清潔程度可用化學(xué)或儀器分析方法測試。目測能檢測到用取樣和/

7、或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴(yán)重污染，清潔驗(yàn)證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括“目測合格”-應(yīng)針對新增品種進(jìn)行清潔驗(yàn)證-企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實(shí)際情況，制定科學(xué)合理的，能實(shí)現(xiàn)并通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗(yàn)的限度標(biāo)準(zhǔn)。合格標(biāo)準(zhǔn)由企業(yè)自己確定-有無清潔驗(yàn)證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時(shí)間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時(shí)間），同品種不同批之間的清潔、品種變更時(shí)的清潔是否有明確規(guī)定和記錄-清潔驗(yàn)證采用的檢驗(yàn)方法如不是藥典規(guī)定的法定方法，應(yīng)進(jìn)行方法驗(yàn)證-有無清潔驗(yàn)證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時(shí)間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時(shí)間），同品種不同批之間的清

8、潔、品種變更時(shí)的清潔是否有明確規(guī)定和記錄-清潔驗(yàn)證采用的檢驗(yàn)方法如不是藥典規(guī)定的法定方法，應(yīng)進(jìn)行方法驗(yàn)證-新生產(chǎn)線的清潔驗(yàn)證一般可在是生產(chǎn)線（產(chǎn)品驗(yàn)證）階段進(jìn)行，應(yīng)檢查：-選擇的清潔參照物及理由-取樣點(diǎn)位置-清潔達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)-清潔的方法-是否只取最終淋洗水樣，進(jìn)行檢驗(yàn)，證明達(dá)到清潔標(biāo)準(zhǔn)-生產(chǎn)現(xiàn)場操作人員是否遵照工藝規(guī)程、崗位SOP的要求進(jìn)行操作。-現(xiàn)場查看操作人員是否按照文件規(guī)定進(jìn)行各項(xiàng)操作，操作的熟練程度-對生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的問題能不能及時(shí)處理-操作過程中是否有違反GMP相關(guān)規(guī)定的情況-現(xiàn)場查看、詢問操作人員、設(shè)施設(shè)備的型號(hào)等是否與申報(bào)資料中一致-若車間有多條生產(chǎn)線或某個(gè)工序有多個(gè)不同規(guī)格的生產(chǎn)

9、設(shè)備，需明確使用哪些型號(hào)的設(shè)備-批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、完整，至少包括以下內(nèi)容：-產(chǎn)品名稱、規(guī)格、生產(chǎn)批號(hào)-生產(chǎn)以及重要中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間；每一生產(chǎn)工序的操作人、復(fù)核人的簽名-每一原輔料的批號(hào)、檢驗(yàn)控制號(hào)以及實(shí)際稱量的數(shù)量-所有相關(guān)生產(chǎn)操作或活動(dòng)，以及所用主要設(shè)備的編號(hào)-中間控制和所得結(jié)果的記錄以及操作人員、復(fù)核人的簽名-不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要的物料平衡計(jì)算-特殊問題的記錄，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)-關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備使用記錄時(shí)間與批量生產(chǎn)時(shí)間是否一致-已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫存量與實(shí)際生產(chǎn)量是否一致-樣品生產(chǎn)使用的物料、庫存量與總量是否吻合5.質(zhì)量控制

10、實(shí)驗(yàn)室-是否具有樣品及相關(guān)原輔料檢驗(yàn)所需的各種儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 -核對檢驗(yàn)儀器、設(shè)備名稱、型號(hào)等是否與申報(bào)資料、藥品注冊研制現(xiàn)場申報(bào)表、藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表中一致，各儀器設(shè)備經(jīng)檢定合格，各儀器應(yīng)有使用記錄。-從申報(bào)資料中抽取有代表性的圖譜進(jìn)行溯源檢查-特殊儀器、部件等是否具備，如溶出用的小杯、特殊檢測器、色譜柱保溫設(shè)備、手性柱等-現(xiàn)場進(jìn)行某項(xiàng)檢驗(yàn)操作，考察實(shí)驗(yàn)人員的熟悉程度，是否真正參與了前期工作-標(biāo)準(zhǔn)品、對照品等來源、使用及庫存情況，是否與申報(bào)資料一致-檢驗(yàn)儀器、設(shè)備是否經(jīng)過檢定合格，儀器是否有使用記錄-是否有委托檢驗(yàn)，如有委托是否符合相關(guān)規(guī)定-查看檢定記錄、證書等證明文件-查看儀器使

11、用記錄-不能做到全檢的應(yīng)有委托檢驗(yàn)合同（協(xié)議），同時(shí)必須在省局備案。如動(dòng)物檢驗(yàn)、原子吸收、X-粉末衍射等貴重、使用頻率少的設(shè)備-質(zhì)量控制部門是否具有與樣品檢驗(yàn)相關(guān)的文件-與申報(bào)資料一致的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)-取樣規(guī)程和記錄-申報(bào)品種的檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄-申報(bào)品種的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證記錄，包括微生物限度檢查方法驗(yàn)證資料-是否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察-穩(wěn)定性考察留樣應(yīng)足夠-穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)資料一致：包括加速試驗(yàn)、長期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，考察指標(biāo)、樣品包裝材料等-及時(shí)對穩(wěn)定性考察作記錄二、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查判定原則1.生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對生產(chǎn)過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與核定的/申報(bào)

12、的生產(chǎn)工藝相符合的，檢查結(jié)論判定為“通過”；2.發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與核定的/申報(bào)的生產(chǎn)工藝不相符的，檢查結(jié)論判定為“不通過”。檢查中主要注意問題：1、檢查重點(diǎn)是對產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)過程進(jìn)行全面檢查，生產(chǎn)過程是否符合GMP相關(guān)規(guī)定、能否生產(chǎn)出合格產(chǎn)品2、樣品批量生產(chǎn)前應(yīng)對有關(guān)人員進(jìn)行與申請注冊產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)。-主要查看操作人員對工藝規(guī)程中有關(guān)掌握是否熟練，操作步驟是否熟悉，切勿由于準(zhǔn)備不充分造成操作忙亂無序，避免出現(xiàn)不按要求操作的現(xiàn)象。-生產(chǎn)操作人員對工藝規(guī)程、崗位SOP應(yīng)熟悉，在操作中應(yīng)嚴(yán)格按照崗位要求進(jìn)行操作，對訊問的問題應(yīng)能做出回答。避免出現(xiàn)由車間主任或其他人員回答。3、批量生產(chǎn)過程與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)施不適應(yīng)-現(xiàn)場用于生產(chǎn)的生產(chǎn)設(shè)備、型號(hào)與申報(bào)資料中是否一致，或者現(xiàn)場有多套生產(chǎn)設(shè)備，現(xiàn)場為使用申報(bào)的設(shè)備。4、未制定產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程或者工藝規(guī)程內(nèi)容不符合規(guī)定-需要關(guān)注制定的工藝規(guī)程是否符合生產(chǎn)工藝，及工藝規(guī)程的可操作性。5、檢驗(yàn)設(shè)備、設(shè)施是否齊全-現(xiàn)場檢驗(yàn)儀器是否與申報(bào)資料一致。-是否具有必要的配件及標(biāo)準(zhǔn)品。6