難治性哮喘講解

1、難治性哮喘的特點、機制及治療 通過吸入激素（IGS）和吸入2激動劑治療后，大多數(shù)哮喘患者能達到有效控制，但是仍有少數(shù)患者通過充分的哮喘治療包括使用全身性激素治療后仍不能有效控制，這部分患者在臨床上通常稱為難治性哮喘。大約占5%-10%一、 定義和診斷1 定義 有學(xué)者提出難治性哮喘可以定義為：在肯定哮喘診斷并排除其他疾病診斷，同時確定患者已經(jīng)得到充分治療和依從于哮喘治療的基礎(chǔ)上，即使應(yīng)用大劑量IGS治療后，患者哮喘控制仍然較差，表現(xiàn)為：持續(xù)需要使用短效2激動劑、慢性持續(xù)性癥狀、反復(fù)急性加重、持續(xù)和易變的氣道阻塞。這類患者稱為難治性哮喘。美國胸科協(xié)會（ATS）定義難治性哮喘為：在排除其他診斷，導(dǎo)致

2、哮喘加重的因素得到治療，患者治療依從性較好，患者仍具有下列一個或兩個主要特點同時具有兩個次要特點的哮喘。 主要特點：要達到輕中度哮喘控制的水平：需要持續(xù)應(yīng)用或接近持續(xù)應(yīng)用（一年中超過50的時間）口服糖皮質(zhì)激素治療。需要應(yīng)用大劑量吸入激素（IGS）治療 。大劑量IGS的標(biāo)準(zhǔn)為：二丙酸倍氯米松（BDP） 1，600g/d；布地奈德（BUD） 1,200g/d；氟尼縮松（FLU）和曲安奈德（TAA） 2,000g/d和丙酸氟替卡松（FP）1000g/d。次要特點 : 除每天需要應(yīng)用IGS治療外,還需要使用長效2-激動劑、茶堿或抗白三烯藥治療。 每天或接近每天均需要使用短效2-激動劑緩解哮喘癥狀。 持

3、續(xù)的氣流阻塞(FEV1 20%)。 每年急診就診次數(shù)超過1次。 每年需要使用3次以上口服糖皮質(zhì)激素治療。 口服激素或IGS減量 25% 即導(dǎo)致哮喘惡化。 過去有過瀕死(near fatal)的哮喘發(fā)作。2 哮喘的診斷 哮喘的診斷的準(zhǔn)確無誤是診斷難治性哮喘的關(guān)鍵。哮喘的診斷依賴于病史和可變的可逆性氣流阻塞的證據(jù)。由于能導(dǎo)致同氣流阻塞相關(guān)的喘息的原因較多，因此，對于診斷為哮喘但對哮喘治療反應(yīng)較差的患者，應(yīng)當(dāng)仔細分析其它可能的診斷和相關(guān)的診斷，包括：囊性纖維化、支氣管擴張、吸入異物、氣管支氣管軟化、COPD、充血性心力衰竭、中央氣道腫瘤或腫瘤壓迫中央氣道、阻塞性支氣管炎、聲帶功能異常、支氣管淀粉樣變

4、、過敏性支氣管肺曲霉菌病等。這些表面上類似于哮喘的疾病對于抗哮喘治療反應(yīng)較差而且有的可以與哮喘并存，但這些疾病對哮喘嚴(yán)重程度和控制的影響尚不清楚。3 影響哮喘控制的因素 很多因素均能影響哮喘控制。這些因素包括：治療順應(yīng)性依從性差、 心理因素、社會因素、情感因素、醫(yī)療資源不足和醫(yī)療資源使用不足、治療不充分、暴露于變應(yīng)原、病毒性呼吸道感染、室內(nèi)室外污染、胃食道返流、鼻炎副鼻竇炎和遺傳因素等。胃食道返流是哮喘患者常見的合并癥，據(jù)報道其發(fā)生率在兒童中重度哮喘患者中高達60。雖然胃食道返流與哮喘控制之間的聯(lián)系尚未完全闡明，但臨床觀察證實，當(dāng)胃食道返流得到治療控制后，哮喘控制得到不同程度的改善。副鼻竇炎鼻

5、炎也常常與哮喘并存,當(dāng)副鼻竇炎鼻炎得到較好控制時，哮喘控制得到顯著改善，而且，副鼻竇的病毒（有時是細菌）感染被認為是導(dǎo)致哮喘惡化的因素之一，但是，他們對始動難治性哮喘的作用尚需要進一步的證實。心理因素和社會因素可能與患者依從性差和治療不適當(dāng)有關(guān)。心理疾病的高發(fā)病率與重癥哮喘和家族中患兒的高死亡率密切相關(guān)。其他因素包括變應(yīng)原的暴露、室內(nèi)室外空氣污染、內(nèi)毒素和呼吸道病毒感染。有證據(jù)表明，肺部衣原體感染也是導(dǎo)致哮喘控制不良的因素之一?；仡櫺苑治鎏崾鞠铝幸蛩厥菍?dǎo)致哮喘患者死亡或頻死性哮喘（ near-asthma deaths）的危險因素：女性、年輕25歲、暴露于高水平變應(yīng)原、 心理社會因素、少數(shù)民族

6、群體、 吸煙、 過去有過危及生命的發(fā)作史、自行中斷治療等。 4 哮喘治療的評估 由于判定患者對IGS的治療反應(yīng)是難治性哮喘定義的一部分，因此難治性哮喘患者的識別必須建立在經(jīng)過一段時間治療尤其是使用IGS治療后。首先應(yīng)當(dāng)確定患者使用IGS的量已達到定義中的IGS劑量水平。患者使用大劑量IGS治療后哮喘仍未達到控制才有可能是難治性哮喘。臨床判定中，還必須確定患者是否具有良好的治療依從性。對吸入激素依從性據(jù)報道僅為3070。但是，有時判定患者的治療依從性如何是很困難的。二、 難治性哮喘的機制1. 氣道炎癥持續(xù)存在 重癥哮喘的病理生理學(xué)特點之一是過度的氣道狹窄，這種嚴(yán)重的氣道狹窄可能與氣道平滑肌的數(shù)量

7、增加、氣道壁的炎性滲出性腫脹有關(guān)。目前，中性粒細胞在難治性哮喘中的作用正日益受到重視.。同正常人相比，輕度哮喘患者氣道內(nèi)無明顯的中性粒細胞浸潤。但難治性哮喘患者氣道內(nèi)中性粒細胞數(shù)顯著高于正常人和輕度哮喘患者。另外，對因哮喘持續(xù)狀態(tài)致死的患者尸檢證實，氣道內(nèi)主要的炎性細胞為中性粒細胞。對因哮喘持續(xù)狀態(tài)急診室就診患者誘導(dǎo)痰和支氣管灌洗的分析也提示中性粒細胞是主要的炎性細胞。一項通過跨支氣管活檢和支氣管活檢的研究發(fā)現(xiàn)，難治性哮喘患者無論是近端氣道還是遠端氣道的組織學(xué)改變均相類似。長期口服糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者，支氣管肺泡灌洗液和支氣管粘膜活檢及跨支氣管活檢提示明顯的中性粒細胞浸潤，而不需要口服糖皮

8、質(zhì)激素治療的重度哮喘患者則以酸性細胞浸潤為主。在哮喘急性惡化或致命性哮喘患者中，主要表現(xiàn)為中性粒細胞炎癥。另外，難治性哮喘患者口服強的松治療后粘膜下無明顯EOS浸潤，但中性粒細胞顯著增加。雖然這些中性粒細胞的活化狀態(tài)及其作用尚不完全清楚，但研究證實，中性粒細胞能釋放金屬鐵蛋白酶（MMP）、氧自由基、白三烯等產(chǎn)物，這些產(chǎn)物對氣道結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生巨大的影響。而且，激素治療對中性粒細胞無明顯作用，相反，激素可能通過抑制中性粒細胞凋亡而促進其存活延長。另外，有研究證實，同正常人及非類固醇依賴哮喘患者相比，類固醇依賴哮喘患者上皮層明顯增厚，說明上皮功能異常在類固醇依賴性哮喘的發(fā)病中可能具有重要的作用。但上

9、皮的上述異常在其他類型難治性哮喘中的作用尚不清楚。 但是，另一些研究發(fā)現(xiàn)，一些難治性哮喘患者氣道內(nèi)仍以活化的EOS和Th2細胞浸潤為主。對因哮喘持續(xù)狀態(tài)死亡患者的尸檢發(fā)現(xiàn)，患者氣道內(nèi)存在嚴(yán)重的EOS浸潤和Th2細胞因子IL-4、IL-5表達增加。對類固醇依賴患者的氣道粘膜活檢結(jié)果與此類似，而且應(yīng)用激素治療后上述改變無明顯減輕。上述研究的說明難治性哮喘具有不同的炎癥表現(xiàn)，因此，臨床上可能存在不同的亞型。一項研究通過內(nèi)窺鏡對重癥哮喘患者氣道粘膜活檢發(fā)現(xiàn)，有EOS浸潤的患者同時伴有Th2細胞浸潤；而無明顯EOS浸潤的患者者無明顯淋巴細胞和Th2細胞浸潤。另一項對兒童難治性哮喘的研究中也發(fā)現(xiàn)，一部分患

10、者應(yīng)用強的松治療后患者呼出氣中NO水平下降，而另一組中則無顯著下降甚至反而增加。這些研究進一步說明了至少有兩種不同類型的難治性哮喘，但是，不同類型患者的特點及其對治療反應(yīng)的差別等仍需要進一步闡明。但無論患者氣道內(nèi)以何種類型細胞浸潤為主，難治性哮喘患者存在著嚴(yán)重的未控制的氣道炎癥是肯定的，這也是導(dǎo)致患者哮喘難治的最重要原因之一。2. 氣道重塑 氣道重塑包括一系列的氣道結(jié)構(gòu)變化：氣道平滑肌的增生和肥厚、成纖維細胞活化、上皮下基底膜膠原沉積、血管增生和氣道上皮杯狀細胞增加等。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者發(fā)生氣道重塑時，即使無明顯氣道炎癥，患者仍然持續(xù)存在氣道高反應(yīng)性和哮喘癥狀39。氣道重塑與哮喘的嚴(yán)重程度具

11、有密切的聯(lián)系，氣道重塑越明顯，患者PEF變異率越高、FEV1越低。有研究證實，難治性哮喘患者氣道內(nèi)基底膜下層明顯增厚,IL-11表達增加，粘膜下TGF-(+)細胞增加，這兩種細胞因子是導(dǎo)致氣道纖維化的重要介質(zhì)。通過對因哮喘持續(xù)狀態(tài)死亡患者的尸檢證實，患者氣道內(nèi)平滑肌增加。說明難治性哮喘患者可能存在嚴(yán)重的氣道重塑，進而導(dǎo)致患者對治療的反應(yīng)性差。但是，有研究也發(fā)現(xiàn)，部分在兒童和新診斷的成人哮喘患者中也存在明顯的氣道重塑，因此，氣道重塑在難治性哮喘中的地位還有待于進一步研究。3. 炎性介質(zhì)的過度表達 炎性介質(zhì)對于調(diào)控哮喘氣道炎癥和氣道重塑中具有重要作用，因此，難治性哮喘存在持續(xù)的氣道炎癥和嚴(yán)重的氣道

12、重塑可能與一些炎性介質(zhì)的過多表達有關(guān)。研究證實，同輕、中度哮喘患者相比，重度難治性哮喘患者氣道內(nèi)參與哮喘氣道炎癥和氣道重塑的細胞因子如IL-5、嗜酸性細胞陽離子蛋白（ECP）、IL-11、TGF-等表達增加，同時伴有炎性細胞如活化的T細胞、EOS浸潤和呼出氣中炎性標(biāo)志物NO增加。這些細胞因子中有的參與氣道炎癥的發(fā)生，有的導(dǎo)致氣道重塑。但是難治性哮喘患者這些炎性介質(zhì)表達增加的機制還不清楚。4. 糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性 難治性哮喘的定義主要依賴于患者對吸入或口服糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)性。在一定程度上，難治性哮喘可以看作對吸入或口服糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)不良而不得加大吸入或口服糖皮質(zhì)激素量進而增加產(chǎn)生副作用的可

13、能性的一個疾病譜。在對類固醇抵抗性哮喘研究中證實，糖皮質(zhì)激素治療不能減少患者氣道內(nèi)EOS數(shù)和抑制IL-4、IL-5 mRNA的表達；也不能抑制患者外周血T細胞的增殖反應(yīng)。類固醇抵抗性哮喘患者受體（GR）下調(diào)，引起與DNA結(jié)合的GR減少 ，進而增加轉(zhuǎn)錄因子核因子B、活化蛋白1（AP-1）的活性。哮喘惡化患者外周血中單個核細胞GR DNA結(jié)合活性降低，通過口服糖皮質(zhì)激素治療后可恢復(fù)。因此，皮質(zhì)類固醇抵抗性哮喘的機制可能提示難治性哮喘對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)性降低,進而導(dǎo)致哮喘難治的可能機制。臨床上判定患者糖皮質(zhì)激素敏感性主要觀察患者對口服強的松的治療反應(yīng)確定：如果患者未使用支氣管擴張劑前的晨間FEV170

14、-80預(yù)計值且對2激動劑的反應(yīng)良好，但患者每日口服強的松40mg 12周后FEV1較基礎(chǔ)值增加800 g日或丙酸氟替卡松400 g日時，患者癥狀和PEF改善很快失去快速增加的特點。說明只依賴于增加吸入激素劑量可能對提高難治性哮喘療效的作用有限。但是，在對重癥哮喘的一項大樣本、隨機、雙盲、安慰劑控制對照實驗中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用大劑量FP（1000g bid）具有明顯節(jié)約全身激素的的作用，治療后，有88的患者可以停用口服強的松治療。而安慰劑組者僅有3的患者可以停用。而且，加用大劑量FP治療后，患者平均FEV1較治療前和安慰劑組顯著增加。說明對一些重癥治療抵抗性哮喘患者應(yīng)用高效的表面IGS如FP可以減少口服

15、激素用量。近年來，應(yīng)用新的拋射劑（hydrofluoroalkane aerosols）產(chǎn)生的氣霧顆粒更為適中，能進入遠端的氣道，可能具有潛在改善療效的作用。但是，目前使用新的拋射劑的IGS是否能改善難治性哮喘的療效尚不清楚。 2 長效2-受體激動劑、茶堿和抗白三烯藥2-受體激動劑是目前舒張支氣管作用最強的支氣管擴張劑。聯(lián)合應(yīng)用2-受體激動劑和糖皮質(zhì)激素治療哮喘可能具有相加的作用。2-受體激動劑能促進糖皮質(zhì)激素對一些炎性細胞因子轉(zhuǎn)錄抑制作用，而糖皮質(zhì)激素能有效防止因長期大量應(yīng)用2-受體激動劑后引起的2-受體受體功能下降。過去小樣本的研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用皮下持續(xù)釋放的特布他林可能對控制脆性哮喘是有效的

16、，但長期應(yīng)用能否降低因脆性哮喘導(dǎo)致的嚴(yán)重急性發(fā)作或死亡尚需要大樣本前瞻性研究證實。相對于短效2-受體激動劑而言，長效2-受體激動劑(LABA)對于減少患者癥狀和改善患者肺功能的療效明顯高于短效2-受體激動劑。在吸入大劑量激素治療的同時，加用長效2-激動劑能顯著改善重癥哮喘患者肺功能和減少哮喘急性加重次數(shù)。另一項研究也證實，LABA能有效防止部分患者出現(xiàn)月經(jīng)前哮喘加重。另外， LABA在改善患者肺功能和減少患者癥狀方面優(yōu)于抗白三烯藥和茶堿。因此，難治性哮喘患者在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的同時，加用長效2-激動劑是合理的治療方案，這種治療措施有助于減少超劑量短效2-激動劑的使用。目前尚無在使用激素治療的

17、基礎(chǔ)上加用長效2-激動劑導(dǎo)致哮喘控制惡化或加速肺功能降低的報道。 茶堿除了具有支氣管擴張作用以外，還具有免疫調(diào)節(jié)作用。在使用中等量IGS的基礎(chǔ)上加用緩釋茶堿對中度重癥哮喘患者的控制優(yōu)于或相當(dāng)于使用大劑量IGS治療。對于已經(jīng)吸入大劑量或口服糖皮質(zhì)激素治療的難治性哮喘患者，加用茶堿治療能明顯改善患者癥狀。因此，對于難治性哮喘患者，加用茶堿治療可能是有益的。 雖然IGS是目前抗炎作用最強的抗炎藥物，但是，IGS對哮喘患者白三烯類介質(zhì)無明顯的抑制作用，而且，IGS不僅不能減少患者中性粒細胞浸潤，反而能延長中性粒細胞存活，而中性粒細胞在一些難治性哮喘患者中是主要的炎性細胞。因此，如何抑制中性粒細胞性炎癥

18、和減少中性粒細胞釋放炎性介質(zhì)，可能是部分難治性哮喘患者治療的關(guān)鍵。抗白三烯藥不僅能抑制白三烯在氣道炎癥中的作用，而且還能夠抑制中性粒細胞的活化，因此，難治性哮喘患者在應(yīng)用IGS同時，加用抗白三烯藥是有益的。對吸入大劑量激素仍未控制的哮喘患者，加用抗白三烯藥能顯著改善患者癥狀，減少急性加重，減少口服強的松和使用2激動劑的量，減少維持哮喘控制的IGC量，具有節(jié)約激素的作用?？拱兹┧幾畲蟮奶攸c是其具有一定的抗炎作用。而另外的研究證實，抗白三烯藥對阿司匹林誘導(dǎo)的哮喘尤為有效。IGS的劑量反應(yīng)曲線特點決定了增加IGS用量可能給難治性哮喘患者帶來的治療益處有限，因此，在應(yīng)用IGS治療的同時，加用二線治療

19、藥物是難治性哮喘較好的治療選擇。3 免疫抑制劑和抗代謝藥由于難治性哮喘對常規(guī)的治療反應(yīng)較差，因此，有學(xué)者試圖尋找其他的治療藥物。早期在對糖皮質(zhì)激素依賴患者的多項研究證實，氨甲蝶呤、金鹽和環(huán)孢素A具有節(jié)約口服糖皮質(zhì)激素的作用。持續(xù)治療45月后可將患者激素用量減少一半。但是，由于這些藥物具有潛在的嚴(yán)重副作用。其他治療如靜脈注射免疫球蛋白治療兒童患者、利諾卡因霧化吸入、氨苯砜、秋水仙堿等對難治性哮喘的控制可能有一定的療效。但是這些臨床觀察的樣本數(shù)較小而且多為開放性的研究。因此，免疫抑制劑和抗代謝藥在難治性哮喘中的作用尚待進一步闡明,目前尚不能作為常規(guī)治療。4、抗IgE治療特應(yīng)性哮喘患者體內(nèi)IgE水平增高，IgE的過度產(chǎn)生導(dǎo)致炎性反應(yīng)的過度激活，而且，哮喘癥狀的嚴(yán)重程度和氣道反應(yīng)性與血中的IgE水平密切相關(guān)?？?IgE通過與血循環(huán)中游離的及B細胞表面的IgE結(jié)合成抗-IgE-IgE復(fù)合物，減少游離IgE和B細胞產(chǎn)生IgE。目前上市的是小鼠抗人的單克隆抗體。 臨床應(yīng)用后，血清中游離IgE水平以一種劑量依賴的方式下降，同時，臨床癥狀和肺功能改善