低分子肝素治療實驗室監(jiān)測現(xiàn)狀

1、低分子肝素治療實驗室監(jiān)測現(xiàn)狀血管病學(xué)進展20o7年第28卷第4期advcardiovascdis.july2oo7,vo1.28.no.4123456參考文獻sombergj,weinbergerj.latestentthrombosis:problemornotj?amjcar-diol,2007,99:10201023.jaffer,straussbh.lateandverylatethrombosisofdrugelutingstentsj.jamcoilcardiol,2007,50:inpress.cutlipde.baimds,hokk.eta1.stentthrombosisin

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5、calizedhypersensitivityandlatecoronarythrombosissecondarytoasirolimus.-elutingstent:shouldwebecautiousj?circulation,2004,109:701-705.grinescl,bonowro,caseyde,毗a1.preventionofprematurediscontinua-tionofdualantiplatelettherapyinpatientswithcoronaryarterystentsj.jamcoilcardiol,2007,49:734-739.收稿日期:2007

6、-06-20(本文編輯:郭憲)低分子肝素治療實驗室監(jiān)測現(xiàn)狀史旭波胡大一綜述(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院心臟中心,北京100730)statusquooflaboratorymonitoringoflow-molecularweightheparintherapyshixubo,hudayi(cardiovascularcenter,tongrenhospitalaffiliated文章編號:1004-3934(2007)04-0517-04tocapitaluniversityofmedicalsciences,bering100730,china)中圖分類號:r973.2文獻標(biāo)識碼:a摘要

7、:在急性冠脈綜合征及靜脈血栓栓塞等廣泛領(lǐng)域低分子肝素正在逐步取代普通肝素成為主要主要抗凝藥物.低分子肝素抗凝治療是否需要以及如何進行監(jiān)測,近幾年已成為爭論的焦點.普通的抗凝治療可通過活化部分凝血活酶時間(aptt)友活化凝血時間(act)來監(jiān)測.但aptt與act對常規(guī)皮下注射低分子肝素并不敏感而不能用于其劑量的監(jiān)測.對于嚴重腎功能不全,肥胖,妊娠婦女,嬰幼兒等特殊的患者人群的抗栓治療,低分子肝素給予固定劑量或按公斤體重調(diào)整劑量療效均不可靠,而抗xa因子活性檢測可提供有關(guān)低分子肝素藥代動力學(xué)方面的一些信息.關(guān)鍵詞:低分子量肝素;抗xa因子活性檢測;活化凝血時間abstract:lowmolec

8、ularweightheparin(lmwh)isincreasinglyusedinplaceofunfractionatedheparininpatientswithacutecoro-narysyndrome(acsjandvenousthromboembolism(ej.whyandhowmonitoringlmwhhasbeencontradictorilydebatedinrecentyears.monitoringoftherapeuticdosesofufhcanbeachievedusingtheactivatedpartialthromboplastintime(at)an

9、dactivatedclotingtime(act).butactandaiisgenerallyinsensitivetolmwhaftersubcutaneousapplicationandcannotbeusedfordosagemonitoring.useofantixaassaysmayprovidesomecluetopharmacokineticsoflmwhwhenusedtotreatthrombosisinthoseinwhomstandardorweight一刪usteddosingislikelytobeunreliable,especiallysubjectswith

10、severerenalfailure,theobese,thepregnant,neonatesandinfants.keywords:lowmolecularweightheparin;antixaassay;activatedclotingtime低分子肝素(lmwh)是臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗凝藥物,lmwh由普通肝素(ufh)通過不同的解聚方法生成.ufh藥代動力學(xué)和藥效學(xué)個體差異很大,常規(guī)需臨床監(jiān)測應(yīng)用.lmwh雖然藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相對穩(wěn)定,但同樣存在個體差異,是否需抗凝監(jiān)測以及如何進行抗凝監(jiān)測近年來已成為人們研究的熱點.1lmwh概述ufh雖然有著很強的抗凝效果,但又有許多難以克服

11、的缺陷,包括藥代動力學(xué)不穩(wěn)定,個體抗凝效果差異大,有較高的肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(hri)和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率等.許多學(xué)者一直在努力研究新的可替代肝素的藥物j.而lmwh正是在該背景下被開發(fā)出和并被廣泛應(yīng)用.?5l8?m管病學(xué)進展2007年第28卷第4期advcardiovascd,ju2007,vo1.28,no.42lmwh的作用機制lmwh是聚硫化的氨基葡聚糖,平均分子量為40005000,相當(dāng)于ufh的1/3.lmwh由不同的解聚方法產(chǎn)生,它們在藥代動力學(xué)特性和抗凝譜上有所不同,臨床上不可替換.lmwh與ufh相比有許多優(yōu)勢,lmwh與血漿蛋白結(jié)合力下降,劑效關(guān)系較穩(wěn)定;lmwh與巨噬

12、細胞和內(nèi)皮細胞結(jié)合率降低,細胞途徑清除減少而主要從腎臟排泄,半衰期延長;lmwh與血小板4因子的結(jié)合力低,hit的發(fā)生明顯減少;lmwh與成骨細胞結(jié)合減少,破骨細胞激活的機會降低,骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生減少.lmwh主要通過抗凝血酶而發(fā)揮其抗凝作用j.肝素鏈與抗凝血酶,凝血酶形成三重復(fù)合物是滅活凝血酶(a)的必要條件,肝素鏈至少達到l8個單糖的長度(包含特殊戊糖結(jié)構(gòu)),分子量5400以上的lmwh分子才具備形成三重復(fù)合物的條件,也才有滅活a的能力.而所有包含特殊戊糖結(jié)構(gòu)的lmwh不論鏈長短都能促進xa的滅活j.lmwh平均分子量只有5000左右,但不同廠家生產(chǎn)的lmwh平均分子量不同,分別只有25%

13、一50%的lmwh分子有足夠的長度能夠滅活iia,因此lmwh抗xa/iia比值為2:1到4:1.ufh分子絕大部分分子量在5400以上,ufh抗xa/a比值為l:1.lmwh的抗xa和抗a活性在體內(nèi)哪一種更為重要有很多爭論.生物化學(xué)研究顯示血漿凝血酶生成的抑制主要靠抗i1a活性,但在動物實驗,僅有抗xa活性的lmwh也有抗栓作用.磺達肝素(fondapa.rinux)是合成的戊多糖,只有抗xa活性而無抗a活性,而臨床試驗顯示是一種有效的抗栓藥物.分子量較高的lmwh片段同時具有抗a和抗xa活性,在體內(nèi)清除較快,分子量較低的肝素片斷只有抗xa活性,在體內(nèi)清除較慢.總的說來似乎lmwh的抗xa和

14、抗a活性在體內(nèi)都很重要.各種lmwh的劑量是按照抗xa活性標(biāo)準(zhǔn)來制定的,在某種程度上忽視了抗a活性的作用.3lmwh臨床監(jiān)測的意義lmwh廣泛應(yīng)用于心血管領(lǐng)域已有近l0年的歷史,但臨床應(yīng)用lmwh是否需要監(jiān)測以及如何進行監(jiān)測則一直存在爭議.ufh的藥代動力學(xué)與藥效學(xué)均不穩(wěn)定.以皮下注射為例,ufh注入皮下后很大一部分被皮下基質(zhì)各種成分結(jié)合而破壞,進入血液后大部分又被血漿中各種蛋白分子結(jié)合掉,最終能達到有效抗凝效果的僅有30%左右.ufh在體內(nèi)的代謝清除主要通過兩種機制,首先大量ufh分子片段與巨噬細胞和內(nèi)皮細胞等結(jié)合而被清除,余下部分主要通過腎臟清除,因此ufh是通過飽和與非飽和兩種機制被清除

15、的,個體差異較大j,ufh臨床應(yīng)用必須進行抗凝活性的監(jiān)測.lmwh由于分子量較小,糖鏈較短,側(cè)鏈也較少,與血漿蛋白,巨噬細胞和內(nèi)皮細胞結(jié)合力比ufh低,生物利用度明顯提高,其清除主要通過腎臟排泄,因此有著相對穩(wěn)定的藥代動力學(xué)和藥效學(xué).在許多情況下,臨床應(yīng)用lmwh可能并不需常規(guī)監(jiān)測,先前進行的許多大型臨床試驗似乎也證實了該點,不進行抗凝監(jiān)測的lmwh與通過活化部分凝血活酶時間(azrr)監(jiān)測調(diào)整劑量的ufh相比,兩者有著相似的臨床療效和安全性.但是,這些大型臨床試驗所人選的是經(jīng)過嚴格挑選的病人,把體重過高或過低,嚴重腎功能不全,兒童,嬰幼兒,孕婦,有出血傾向等患者排除在外,而正是這些患者應(yīng)用常

16、規(guī)劑量lmwh的有較高的出血風(fēng)險,大型臨床試驗結(jié)果并不能推廣到所有人群.在臨床實踐中有許多患者需要進行劑量的調(diào)整,但是如果無方便的lmwh監(jiān)測手段,藥物劑量調(diào)整則失去了參考依據(jù)而變得很盲目.近期結(jié)束的人選病人更多,試驗設(shè)計更加嚴謹?shù)拇笮团R床試驗又給我們發(fā)出了警示,無論是人選約4000例急性冠脈綜合征(acs)患者的a-z研究,還是人選約8000例acs患者synergy研究_9mj,不監(jiān)測的情況下應(yīng)用lmwh與通過ap1t監(jiān)測調(diào)整劑量的ufh相比臨床療效相似,但臨床出血的發(fā)生率lmwh明顯增多.許多動物實驗很早就證實lmwh引起出血的發(fā)生率低于ufh,但臨床實踐中l(wèi)mwh引起出血的發(fā)生率并不比

17、ufh低,許多研究顯示有出血并發(fā)癥的患者伴隨著很高的死亡率.臨床應(yīng)用lmwh的安全性不十分理想的原因有很多,近期的一些研究顯示,雖然與ufh相比lmwh的劑效關(guān)系相對穩(wěn)定,但lmwh生物利用度存在一定個體差異,此外藥效學(xué)方面也存在差異.因此我們有理由推測,由于lmwh與ufh相比有著相對好的藥代動力學(xué)和藥效學(xué),雖然不監(jiān)測在多數(shù)患者也能獲得可以接受的療效和安全性,但是如果通過有效監(jiān)測而調(diào)整lmwh劑量使其更加個體化,則可以獲得更好的臨床效果和安全性,尤其是體重過高或過低,有嚴重腎功能不全,兒童或嬰幼兒,孕婦,有出血傾向等患者.4lmwh臨床監(jiān)測的方法如何監(jiān)測lmwh則是另一熱點問題,目前普遍應(yīng)用

18、的是抗xa因子活性檢測,但是該檢測方法有許多不足川.lmwh主要是通過抗凝血酶間接抑制iia,xa,ixa,xia和xlla等凝血因子而起抗凝作用,抗血管病學(xué)進展2007年第28卷第4期advcardiovascjd,jufy2007,vd.28,no.4xa因子活性檢測只是反映了lmwh對凝血過程某一點的影響,他并不能反映患者整體凝血狀態(tài)所受的影響,它所體現(xiàn)的lmwh抗凝作用是不完整的,預(yù)測抗栓作用和出血風(fēng)險的效果并不好,它只是提供具體病例使用lmwh藥代動力學(xué)的某些情況,即抗xa因子活性可較好反映lmwh的有效血藥濃度.但我們更關(guān)心的不是藥物的濃度而是藥物的綜合抗凝效果.另外,抗xa因子活

19、性檢測目前多數(shù)只是作為一個實驗室檢測手段,多數(shù)醫(yī)院并不具備檢測條件.即使具備條件的醫(yī)院,往往需要積攢數(shù)十份標(biāo)本同時檢測,臨床獲得結(jié)果常常在數(shù)日之后,因此不具備床旁指導(dǎo)調(diào)整個體患者lmwh劑量的條件.因而有許多學(xué)者不斷在探索新的更有效的lmwh監(jiān)測手段.激活凝血時間(act)與apty被常規(guī)用于ufh的臨床抗凝活性監(jiān)測.act與apty反映的是加入促凝劑后,從因子接觸激活到最終大量a因子形成血液凝固所需要的時間,足量a因子生成的速度決定了血液凝固的快慢j.但研究顯示肝素類間接凝血酶抑制劑的抗xa活性對a生成影響極小,肝素或lmwh的抗xa活性不是影響血液凝固的作用點,體外試驗也證明肝素類間接凝血

20、酶抑制劑的單純抗xa活性幾乎對act,ap1t無影響,抗xa活性只是反映了ufh或lmwh對整個凝血瀑布環(huán)節(jié)某一個因子的影響,不能反映ufh或lmwh對該患者整體凝血狀態(tài)的影響.相比抗xa活性,act是對該患者凝血狀態(tài)更加綜合的反映,更重要的是act可床旁數(shù)分鐘得到結(jié)果.目前所進行的探索性研究顯示,act可作為介入操作時靜脈應(yīng)用lmwh的抗凝監(jiān)測手段1m,由于敏感度較差不能用于lmwh皮下注射時抗凝活性的監(jiān)測.有許多研究顯示不同的檢測方法和不同的促凝劑對監(jiān)測肝素類藥物抗凝作用的敏感性有很大差異l1.先前研究主要使用hemochron或hemotec作為act檢測儀,用硅藻土或高嶺土作為促凝劑.

21、肝素的抗凝活性高,需要高嶺土和硅藻土等促凝血活性較強的促凝劑才能反映出肝素不同程度的抗凝活性,而lmwh影響體外血液凝固的作用較弱,用較強作用的促凝劑如高嶺土和白陶土,會掩蓋常規(guī)皮下lmwh對血液凝固的較弱的影響,只有靜脈應(yīng)用較大劑量lmwh時act才有明顯的變化.但不能一概而論act不能作為lmwh的檢測手段,尋找合適強度的促凝劑以及敏感的檢i貝0儀器,act可能成為比抗xa活性更優(yōu)秀的反映肝素類藥物抗凝活性的檢測指標(biāo).對抗xa活性和抗a活性均敏感的heptest檢測已經(jīng)被應(yīng)用于藥理研究和臨床試驗中u.體外研究?519?表明,在lmwh高濃度時(25g/m1),heptest既能反映化合物的

22、抗xa因子活性,也能反映其抗a因子活性,而在lmwh低濃度時(<2g/m1),heptest測定主要反映抗xa因子活性.在高劑量時,heptest凝結(jié)時間的變化極大,其測定值比抗xa活性測定值高10%一20%,使其臨床應(yīng)用受到一些限制.agnelli等曾使用血漿凝血酶中和法進行不同給藥劑量下的lmwh藥物動力學(xué)實驗.本法的原理為測定lmwh在未稀釋血漿中通過抗凝血酶催化a因子失活的能力(測定其形成的凝血酶/抗凝血酶復(fù)合物),檢測靈敏度高于抗a因子活性測定的底物比色法,但最終并未應(yīng)用到臨床.lmwh誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞tfpi的釋放是其主要抗凝血機制之一.tfpi主要與內(nèi)皮表面結(jié)合,可直接抑制xa

23、因子活性,同時在xa因子存在下,通過抑制va/xa復(fù)合物來阻止外源性凝血途徑.鑒于ufh和lmwh的內(nèi)皮調(diào)整作用可導(dǎo)致纖溶酶原激活劑如組織型纖溶酶原激活劑和前列環(huán)素等的釋放,在一些lmwh的臨床試驗中,有研究者通過測定前列環(huán)素的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物達到監(jiān)測lmwh的目的,但該檢測尚未應(yīng)用于臨床.5特殊情況下lmwh抗凝活性的監(jiān)測5.1肥胖患者因為血管內(nèi)容積與總體重?zé)o線性關(guān)系,因此對肥胖人群采用根據(jù)體重確定的劑量時,可能導(dǎo)致過量.相反,對肥胖患者的血栓預(yù)防采用固定劑量,容易出現(xiàn)劑量不足.盡管有以上的理論考慮,但一些研究顯示肥胖患者采用根據(jù)體重確定劑量的低分子肝素時,抗xa因子水平無顯著增加.但這些研究中

24、體重超過150kg,體重指數(shù)(bmi)>50kg/in的患者較少,因此對這些患者應(yīng)監(jiān)測抗xa因子水平.如果皮下注射lmwh4h后,抗xa因子峰值過高,應(yīng)減量.因為潛在的劑量誤差是源于肥胖患者分布容積的不確定,不需重復(fù)檢測.5.2腎功能衰竭對于嚴重腎功能不全的患者,有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)劑量lmwh的安全性問題還無定論.當(dāng)前大量隨機對照研究排除了嚴重腎功能衰竭的患者或無指定是否入選腎功能衰竭的患者.不過,已有藥代動力學(xué)和臨床資料能合理推論這些患者使用lmwh的問題_20j.藥代動力學(xué)研究證實lmwh抗xa因子的作用與肌酐清除率強相關(guān).多次給藥后,抗xa因子活性的積聚值得關(guān)注.一些多劑量藥代動力學(xué)研究結(jié)果

25、已公布.一項大樣本的冠心病患者研究發(fā)現(xiàn),肌酐清除率和依諾肝素的清除有強線性相關(guān)性(r=0.85;p=?520?血管病學(xué)進展2007年第28卷第4期advcardiovascdis,july2007,vof.01).在多次給治療劑量的依諾肝素后,肌酐清除率與抗xa因子活性存在線性相關(guān)(p<0.0005),當(dāng)肌酐清除率<30ml/min時,抗xa因子活性顯著增加.多次給預(yù)防劑量的依諾肝素后,肌酐清除率<30ml/min較肌酐清除率>31ml/min的患者,抗xa因子清除減少39%.在足量的治療劑量下,當(dāng)肌酐清除率<20ml/min,那曲肝素清除受到影

26、響,而亭扎肝素清除未受影響(r=0.49;p=0.002).這說明不同的lmwh對腎功能的依賴程度不同.綜述腎功能對抗xa因子的影響得出如下結(jié)論:(1)多數(shù)設(shè)計良好的研究證實腎功能降低,抗xa因子活性增加.(2)不同lmwh之間,藥代動力學(xué)受腎功能不全的影響不同.(3)對于所有的lmwh,尚無法確定一個出血率明顯增加的肌酐清除率界值.由于ufh抗凝活性監(jiān)測相對成熟,對于嚴重腎功能不全的患者推薦使用ufh.如果使用lmwh,也應(yīng)監(jiān)測其抗凝血活性.對不同的lmwh來說,能夠安全使用的肌酐清除率界值不同,如果肌酐清除率小于30ml/min,所有低分子肝素都應(yīng)該小心應(yīng)用.腎功能不全的患者,lmwh使用

27、預(yù)防劑量與使用治療劑量情況有所不同.雖然接受預(yù)防劑量依諾肝素40mg/d,抗xa因子活性增加,但平均抗xa因子水平峰值僅為0.6iu/ml,與出血的危險并無相關(guān).無使用預(yù)防劑量的lmwh增加出血的報道,是否需監(jiān)測lm.wh的抗凝活性尚無明確定論.參考文獻8910121314151617181haass,schell.gs.newailtic.glllailts:mbencht.bedsidej.hamosta_19seologie,2007,27(1):41-47.234567britishcommitteeforstandardsinhaematelogy.guidelinesontheus

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