60-0002 公司驗證管理制度0001講解

1、管理文件題目：公司驗證管理制度代碼：60-0002頁碼：12/16文件使用類型：文件參與人：項目人員姓名/職位日期簽名起草人錢欣/質量保證部經理審核人李坦/質量總監(jiān)批準人單宇/總經理該文件分發(fā)到以下部門辦公室：序號部門名稱部門辦公室房間編號部門負責人1工程部0135劉捷2生產部0207王兵3質量保證部0402錢欣4質量控制部0521趙培新5物控部0601唐靜6總經辦0710吳平1. 范圍本文闡述和規(guī)定海普瑞公司關于驗證工作的相關要求，包括與驗證相關的定義及名詞解釋、驗證類型與應用條件、組織機構與職責、驗證合格標準及原則原則、驗證計劃制訂、驗證工作程序等。2. 定義在藥品生產中，驗證是指用以證實

2、在藥品生產和質量控制中所用的廠房、設施、設備、原輔材物料、生產工藝、質量控制方法以及其他有關的活動或系統(tǒng)，確實能達到預期目的的有文件證明的一系列活動。2.1. WH01992年版的GMP對驗證作了如下的定義：驗證系指“能證實任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)確實能導致預期結果的有文件證明的行為”。3. 名詞解釋3.1. 空調凈化系統(tǒng)/HVAC： 是Heating Ventilation and Air Conditioning的譯意譯。3.2. 挑戰(zhàn)性試驗/Challenge test：旨在確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一個設備、一個設施在設定的苛刻條件下能否確保達到預定的

3、質量要求的試驗。3.3. 最差狀況/Worst case：系指導致工藝及產品失敗的幾率比正常工藝條件高很多的工藝條件或狀態(tài)。3.4. 不合格限/Edge-of-failure：指工藝的一個控制參數的值，工藝運行超過這一值的后果將是工藝失控，產品不合格。3.5. 驗證方案/Validation Protocol：指為實施驗證而制定的一套包括待驗證科目（系統(tǒng)、設備或工藝）、目的、范圍、標準、步驟、記錄、結果、評價及最終結論在內的文件。3.6. 在線清洗/CIP：Cleaning in place 的譯意，指系統(tǒng)或設備在原安裝位置不作任何移動條件下的清洗工作。3.7. 在線滅菌/SIP：Steril

4、ization in place 的譯意，常指系統(tǒng)或設備在原安裝位置不作任何移動條件下的蒸汽滅菌。3.8. 預確認/Prequalification：即設計確認，通常指對待訂購設備技術指標適用性的審查及對供應廠商的選定。3.9. 安裝確認/Installation qualification（IQ）：主要指機器設備安裝后進行的各種系統(tǒng)檢查及技術資料的文件化工作。3.10. 運行確認/Operational qualification（OQ）：為證明設備達到設定要求而進行的運行試驗。3.11. 性能確認/Performance qualification（PQ）：常指模擬生產試驗。3.12. 產

5、品驗證/Product validation：指在特定監(jiān)控條件下的試生產。3.13. 工藝驗證/process validation：也可譯作過程驗證、指與加工產品有關的工藝過程的驗證。3.14. 合格證明/Certification：常指某一機器設備、設施安裝后進行的檢查和運行或某項工藝的運行達到設計要求而準予合格。3.15. 前驗證/Prospective validation：系指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設備或一種材料在正式投入使用前進行的，按照設定的驗證方案進行的驗證。3.16. 同步驗證/Concurrent validation：指生產中在某項工藝運行的同時進行的驗證，即

6、從工藝實際運行過程中獲得的數據來確立文件的依據、以證明某項工藝達到預定要求的活動。3.17. 回顧性驗證/Retrospetive validation：指以歷史數據的統(tǒng)計分析為并基礎礎的旨在證實正式生產工藝條件適用性的驗證。3.18. 再驗證/Revalidation：系指一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設備或一種材料經過驗證并在使用一個階段以后進行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生飄移而進行的驗證。關鍵工序往往需要定期進行再驗證。4. 驗證類型及應用條件4.1. 按照產品和工藝的要求以及設備變更，工藝修訂等均需通過驗證的特點，可以把驗證分成四種類型：前驗證、同步驗證、回顧性驗證、再驗證。4.

7、1.1. 前驗證的應用條件：因為驗證的目標是考察工藝的重現性和可靠性，并不是優(yōu)化工藝條件，因此，驗證前必須有比較充分和完整的產品和工藝開發(fā)資料，包括：- 配方設計、篩選及優(yōu)化確已完成；- 中試生產已經完成，關鍵工藝及工藝變量已經確定，相應參數的控制限已經確定；- 已有產品及工藝方面詳細資料，包括有文字記載的產品穩(wěn)定性實驗資料。- 至少完成了一個批號的試生產，從中試放大至試生產沒有出現過明顯的“數據漂移”現象。前驗證的成功是實現新工藝從開發(fā)部門向生產部門轉移的必要條件。4.1.2. 同步驗證的應用條件：有完善的取樣計劃，即生產及工藝條件的監(jiān)控比較充分；有經過驗證的檢驗方法，方法的靈敏度及選樣性等

8、比較好；對所驗證的產品或工藝已有相當的經驗及把握。4.1.3. 回顧性驗證的應用條件：至少有至少6批符合要求的數據，如有20批以上的數據更好；檢驗方法經過驗證，檢驗的結果可以用數值表示，可以進行統(tǒng)計分析；批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件（如最終混合，如果設定的轉速，最終混合的時間都沒有記錄，那么相應批的檢驗結果就不能用于統(tǒng)計分析。又如，成品的結果出現了明顯的偏差，但批記錄中沒有任何偏差的說明，這類結果也不能用作回顧性驗證）；有關的工藝變量是標準化的，并一直處于控制狀態(tài)，如原料標準、潔凈區(qū)的級別、分析方法、微生物控制等。4.1.4. 再驗證的應用條件：關鍵設備大修或更換；批次量數量

9、級的變更；趨勢分析中發(fā)現有系統(tǒng)性偏差；生產作業(yè)有關規(guī)程的變更；程控設備經過一定時間的運行。4.1.5. 前驗證和回顧性驗證的要求大的新建項目或改造項目的驗證，采取驗證委員會的組織形式，按照產品、設備及工藝的實際情況進行前驗證。在正常生產的情況下，工藝驗證可以由驗證委員會以回顧性驗證的方式來實施。與前驗證不同，回顧性驗證不需要特別的事先準備的驗證方案。5. 參考5.1. 藥品生產質量管理規(guī)范實施指南（2001）5.2. 藥品生產驗證指南5.3. 廣東實施藥品GMP指南5.4. SOP 00-0001SOP起草、審核、批準和發(fā)放標準操作規(guī)程5.5. SOP 02-0015驗證委員會職責5.6. S

10、OP 10-0002變更控制5.7. SOP 60-0001驗證總計劃6. 附件6.1. 附件1：R-60-0002-01驗證方案修改申請批準書6.2. 附件2：R-60-0002-02簽名確認申請表6.3. 附件3：R-60-0002-03驗證實施偏差原始記錄6.4. 附件4：R-60-0002-04驗證實施方案偏差記錄匯總表6.5. 附件5：R-60-0002-05驗證綜合評價報告7. 組織機構及職責7.1. 海普瑞公司驗證機構及職責見SOP 02-0015驗證委員會職責及SOP 60-0001驗證總計劃。7.2. 驗證由質量總監(jiān)總負責，QA部負責驗證管理。7.3. 公司成立驗證委員會，驗

11、證委員會由QA部、QC部、各相關部門的主管級以上人員組成。驗證委員會負責會審驗證方案；負責會審驗證報告；負責會審變更的驗證項目和內容。7.4. 生產部、工程部、物控部及質量管理部一方面應服從公司的驗證總計劃，支持和執(zhí)行公司的驗證總計劃，按照總計劃完成各自的驗證工作任務；另一方面，各部門必須從其它部門獲得技術及其它方面的幫助，以完成各自的驗證計劃。因此在行政上和職責上各部門均具有雙重性。7.5. 各職能部門的職責：7.5.1. QA部：是驗證管理的常設機構。- 負責驗證管理的日常工作；- 負責驗證管理相關規(guī)程的制定及修訂；- 負責驗證年度計劃的制訂及監(jiān)督；- 負責驗證方案、報告的審核或協(xié)調；-

12、負責驗證實施的協(xié)調和組織偏差調查；- 負責驗證文檔管理。7.5.2. 負責驗證管理的日常工作，規(guī)程的制定及修訂；驗證計劃、年度計劃的制訂及監(jiān)督；驗證方案、報告的審核或協(xié)調；驗證的協(xié)調；驗證文檔管理。7.5.3. 生產部門：參與驗證方案制訂，實施驗證并同時培訓、考核人員，起草與生產相關的規(guī)程，收集驗證資料、數據，會簽驗證報告。7.5.4. 工程部門：設備預確認，確定設備標準、限度、能力和維護保養(yǎng)要求，設備操作，維護保養(yǎng)方面的培訓，設備安裝及驗證中提供技術服務。7.5.5. QC部：對一個驗證方案，確定驗證的檢測方法和質量標準，檢驗方法驗證，取樣，負責取樣和樣品檢測，環(huán)境監(jiān)測，結果評價，協(xié)助進行偏

13、差調查和分析。7.5.6. 研發(fā)部門：對新產品，應確定待驗證的工藝條件、標準、限度及檢測方法，起草新產品、新工藝的驗證方案，并指導生產部門完成首批產品的驗證。8. 驗證結果評判標準8.1. 美國藥典現行版8.2. 美國聯(lián)邦cGMP8.3. ICH相關規(guī)定8.4. 我國的GMP及藥典中有明確規(guī)定的，按規(guī)定確認。8.5. 從全面質量保證的概念出發(fā)來設定驗證方案及有關標準。8.6. 驗證合格的原則標準是驗證過程中是否已經獲得了充分的證據，以致設備、設施或工藝確實能夠始終如一地產生預計的結果。9. 設定驗證合格標準及原則- 凡在我國的GMP及藥典中有明確規(guī)定的，按規(guī)定確認。如廠房的潔凈度。- 國內尚無

14、法定標準而WHO或FDA的cGMP已經明確規(guī)定的要求或國際醫(yī)藥界已有的公認慣例，可作為本企業(yè)設定驗證標準的參考依據。- 從全面質量保證的概念出發(fā)來設定驗證方案及有關標準。10. 驗證計劃的安排10.1. 公司每年必須提出年度驗證計劃，計劃中應確定待驗認的對象，驗證的范圍及時間進度表。驗證工作按照年度計劃進行，每年的12月份由質量保證部做出當年的驗證總結，根據上年驗證工作完成的情況作出下一個年度的驗證計劃。10.2. 在驗證計劃確定之后，驗證的具體日程計劃由驗證部門、QA部和驗證委員會商量作出決定。驗證委員會每三個月召開一次會議，進行驗證工作小結，及時討論驗證中出現的問題和調整驗證進度。驗證是一

15、項必須由幾個職能部門共同參加的綜合性GMP管理的基礎工作，需要各有關方面的通力協(xié)作。10.3. 正常生產情況下，再驗證或補充性再驗證的時間通常應安排在公司停產檢修期間或檢修以后，如高效過濾器更換后需進行的廠房再驗證等。10.4. 驗證計劃應至少每年回顧、更新和批準。11. 驗證內容11.1. 方案的起草10.1.1. 對新建項目或大的改造項目而言，驗證方案通常由設計單位或委托咨詢單位提供。驗證方案須隨設計的變更而修改，設計、咨詢單位所提供的驗證方案初稿只能是草案，這個草案經過驗證委員會的討論和修訂才會切合實際，并經委員會批準后才能成為可以執(zhí)行的驗證方案。并應確保項目的工藝驗證開始前化學及微生物

16、實驗室有關的驗證工作已經全部完成。10.1.2. 其他的驗證方案由驗證部門負責起草。11.2. 方案審核書面驗證方案依次傳閱給指定的部門負責人審核，如果一個部門的負責人對驗證方案無任何建議或疑問，他/她要在封面上簽字，表示認可此方案。若有疑問/建議，在方案上批注后交驗證委員會討論決定，起草部門將討論決定內容修改進 方案。最后經過修改沒有異議的方案提交給質量總監(jiān)批準。在實施批準的驗證方案時，應使用原件的復印件。11.3. 方案的培訓批準的方案由方案執(zhí)行部門負責召集參與驗證的相關部門員工進行培訓，QA部門同時派人參加培訓，以確認培訓的效果。11.4. 驗證前的準備10.4.1. 驗證前的的準備工作

17、除了方案以外，另一項重要的準備工作是驗證中使用 的標準器，如標準溫度計，鉑電阻探頭，記錄儀/數據處理儀，試驗實驗室標準品等，這些標準器都應在驗證方案起草的同時準備就緒。10.4.2. 使用的測定儀器應校準，方案中所有用于測量和檢驗的設備和記錄儀應符合校準要求；應確認與圖表有關的管道設計、管道類型、閥門類型、閥門位置、設備類型、管道絕緣和所有閥門，設備，和設備編號。未安裝或沒有確認的系統(tǒng)或一部分測量和檢驗設備，記錄儀等應在適當的方案附件中列出。還應進行圖表確認。11.5. 方案的實施實施驗證通?？梢圆捎梅蛛A段驗證的形式，即把整個驗證方案分成安裝確認，運行確認和工藝/產品驗證三個階段分段實施。執(zhí)行

18、的通常步驟如下：在進行設備或系統(tǒng)運行確認（OQ）前完成其安裝確認（IQ）。在進行設備或系統(tǒng)性能確認（PQ）前完成其運行確認（OQ）。10.5.1. QC部門參與驗證的檢驗員必須定期將檢測結果匯總后報給負責監(jiān)督驗證的現場QA和方案執(zhí)行人。10.5.2. 方案執(zhí)行人在接到檢測結果后，立即與驗證方案中規(guī)定的質量要求和可接受標準對照，如果結果合格，方案執(zhí)行人將數據統(tǒng)計進相應的匯總表中，如果不合格，方案執(zhí)行人應立即填寫“方案偏差原始記錄”并以書面形式通知現場QA。10.5.3. 驗證實施偏差記錄必須有編號，編號原則是：英文字母P驗證方案的文件代碼兩位流水號。例如：P- 64-0001-01 編號中的P代

19、表偏差； 64-0001是文件的代碼； 01是偏差的流水號。10.5.4. 方案執(zhí)行中，所有在記錄中簽名的人員必須在R-60-0002-02簽名確認列表簽名確認。10.5.5. 方案執(zhí)行人負責組織驗證的日常工作，負責收集驗證過程的各種數據、圖表，并根據驗證的進度對作階段性的總結報告。10.5.6. 方案執(zhí)行部門的負責人，應定期將方案執(zhí)行的進度以書面形式給QA部門匯報；而方案執(zhí)行中的偏差、異常等由現場QA負責調查并向部門匯報。10.5.7. 實施過程中一旦出現偏差，要積極調查分析，需要采取適當的糾正措施，在措施實施前必須記錄并經批準。QA部門負責人根據方案執(zhí)行部門提供的信息，及時調整驗證的進度，

20、并根據偏差、異常的調查報告，組織糾偏措施的實施。11.6. 驗證報告10.6.1. 完成驗證后，將確認符合可接受標準的數據資料和記錄，完成驗證報告， 闡述驗證得出的結論。報告包括數據匯總和數據與驗證成功或失敗的相關性。列出所有的偏差，并詳述它對驗證成功的影響，以及需要進一步采取的措施。任何方案偏離行為應仔細記錄，每次偏離的數據結果應記錄在驗證方案文件的工作復印件中。10.6.2. 最后的驗證報告應由驗證委員會會審，質量總監(jiān)批準。這些簽名表明此報告已經被審核過了，在報告中敘述的驗證方案的結論和條件是準確的。10.6.3. 驗證報告批準后，一個完整的驗證周期至此告一段落，已驗證的部分及相應的管理軟

21、件從此可交付正常生產使用。只有在驗證報告已經批準，已出具合格證書的前提下，質量保證部或質檢部門才有權將驗證過程中生產出來的產品投放市場。11.7. 方案的修改或補充10.7.1. 在實施驗證計劃過程中，有時會出現需要對驗證方案進行補充和修改的情況。在這種情況下，妥善的辦法是起草并批準一個補充性驗證方案而不必將整個的驗證方案重新改寫。在補充性驗證方案中，應說明修改或補充驗證的具體內容及理由。此方案應由驗證委員會審批后實施。10.7.2. 如果在方案執(zhí)行中發(fā)現有明顯偏差，需要修改方案，方案執(zhí)行人必須填寫R-60-0002-01驗證方案修改申請及批準書，該申請經過QA部門審核和驗證委員會批準可在驗證

22、中執(zhí)行。12. 驗證文件12.1. 由于驗證工作涉及若干個不同的專業(yè)領域，因此需要各有關職能部門的主管和技術人員參與，但驗證結束后，驗證的相關資料應由主管驗證的常設機構QA部門歸檔保存。12.2. 驗證全過程的記錄、數據和分析內容要統(tǒng)一格式，且均應以文件形式保存，文件包括但不限于以下各項：11.2.1. 驗證總計劃11.2.2. 公司驗證制度11.2.3. 年度驗證計劃11.2.4. 各單項的驗證方案11.2.5. 各單項的驗證報告11.2.6. 與驗證配套的所有驗證原始記錄。驗證總計劃11.2.7. 驗證項目及日期11.2.8. 驗證方案及批準人11.2.9. 廠房設施的驗證11.2.10.

23、 設備驗證報告11.2.11. 工藝驗證報告。每一生產工序的工藝驗證報告包括以下內容：12.3. 該工序驗證目的12.4. 工藝過程和操作規(guī)程12.5. 使用的設備12.6. 質量標準、取樣方法和檢查操作規(guī)程12.7. 該工序工藝驗證報告，包括所用實驗儀器校正記錄，試驗原始數據及整理分析，驗證小結等；12.8. 產品驗證報告，驗證各批的試驗記錄及數據；12.9. 評價驗證報告，包括再驗證的時間建議；12.10. 驗證文件歸檔的原則是：系統(tǒng)化和便于查找。驗證文件應保存至該驗證項目使用期后的六年。13. 驗證周期13.1. 建立定期回顧和再驗證計劃。系統(tǒng)或設備運行一年以后或因生產安排停產檢修超過一個月的，必須進行系統(tǒng)或設