醫(yī)學(xué)--生物制藥,抗癌藥物

1、.,赫賽汀 Herceptin,muMAb4D5,新適應(yīng)癥,輔助治療 數(shù)據(jù)發(fā)表,赫賽汀研發(fā)過程,1992-1995赫賽汀單藥應(yīng)用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 1995-1998FAD批準(zhǔn)赫賽汀與化療藥物一線聯(lián)合應(yīng)用治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 2001-2002完成中國(guó)注冊(cè)臨床：赫賽汀二/三線單藥治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌并在中國(guó)上市 2004年歐盟批準(zhǔn)赫賽汀一線聯(lián)合多西紫杉醇治療HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新適應(yīng)癥 2005年赫賽汀用于早期乳腺癌輔助治療的臨床數(shù)據(jù)發(fā)表,歐洲上市,美國(guó)上市,Phase III,Phase II,Phase I,muMAb4D5,HER2cloned,2

2、000,1998,1995,1993,1992,1990,1985,2002,中國(guó)上市,2004,新適應(yīng)癥,2005,輔助治療 數(shù)據(jù)發(fā)表,.,一瓶400mg的赫賽汀售價(jià)2萬,.,主要作用對(duì)象 治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌（目前的主流方向） 單藥治療轉(zhuǎn)移灶1個(gè)或1個(gè)以上化療方案化療而失敗 與紫杉醇或蒽環(huán)類藥物（阿霉素或表阿霉素）加環(huán)磷酰胺合用作為治療HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 歐盟已批準(zhǔn)赫賽?。℉erceptin）作為胃癌晚期HER2陽性患者的治療藥物(Medical news today, 2010-1-30),.,注射用曲妥珠單抗,赫賽汀注射用曲妥珠單抗,抗Her 2的單克隆抗體

3、，它通過將自己附著在Her2上來阻止人體表皮生長(zhǎng)因子在Her2上的附著，從而阻斷癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，赫賽汀還可以刺激身體自身的免疫細(xì)胞去摧毀癌細(xì)胞。,.,.,.,曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER2)的細(xì)胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER-2結(jié)合的鼠抗-p185 HER2抗體的互補(bǔ)決定區(qū)。 人源化的抗HER2抗體是由懸養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動(dòng)物細(xì)胞(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞 CHO)產(chǎn)生的，用親合色譜法和離子交換法純化，包括特殊的病毒滅活的去除程序。,.,曲妥珠單抗在體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均顯示可抑制HER2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖

4、。另外，曲妥珠單抗是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)（ADCC）的潛在介質(zhì)。在體外研究中，曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCC被證明在HER2過度表達(dá)的癌細(xì)胞中比HER2非過度表達(dá)的癌細(xì)胞中更優(yōu)先產(chǎn)生。,.,目前研究發(fā)現(xiàn)的曲妥珠單抗的作用機(jī)制主要包括以下幾方面： (1)抑制ErbB2二聚化：與ErbB2受體胞外段特異結(jié)合，阻斷其形成同源二聚體，并抑制與其它ErbB受體形成異源二聚體； (2)抑制PI3KAKT信號(hào)通路：阻止AKT活化，并上調(diào)細(xì)胞膜上PTEN蛋白表達(dá)； (3)抑制血管生成：抑制腫瘤血管表皮生長(zhǎng)因子(VEGF)生成，誘導(dǎo)凝血酶敏感蛋白-1(TSP一1)表達(dá)，下調(diào)微血管密度； (4)誘導(dǎo)宿主免疫應(yīng)

5、答：激活NK細(xì)胞，誘導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng)(ADCC)等； (5)抑制ErbB2胞外段被切割：阻止與細(xì)胞膜相連的受體剩余結(jié)構(gòu)域p95的組成性激活；,.,(6)下調(diào)ErbB2表達(dá)：誘導(dǎo)膜表面ErbB2的內(nèi)吞及其在溶酶體中的降解； (7)抑制DNA損傷修復(fù)：阻止由放療等因素造成的腫瘤細(xì)胞非程序性DNA合成； (8)阻滯細(xì)胞于G。期：誘導(dǎo)細(xì)胞周期抑制蛋白諸如p27“ 、 pRb2pl30的積累和活化，抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶2(CDK2)的活性； (9)增加化療藥物的細(xì)胞毒性作用：通過抑制p21 kipl形成與上調(diào)p34 活性等途徑 。,.,本組19例患者在赫賽汀聯(lián)合化療時(shí)發(fā)生不良為心臟毒性7例，

6、發(fā)生率為36 ；發(fā)熱1O例，發(fā)生率為53 ；寒戰(zhàn)7例，發(fā)生率為36 ；過敏2例，發(fā)生率為1O ；低血壓14例，發(fā)生率為74 ；皮疹5例，發(fā)生率為26 ；乏力13例，發(fā)生率為68 ；頭痛4例，發(fā)生率為21 。,本組患者19例均為女性，年齡3772歲，治療前對(duì)腫瘤組織塊經(jīng)免疫組化法檢測(cè)，HER一2表達(dá)均為+。治療方案：赫賽汀與紫杉醇聯(lián)合治療13例，與多西紫杉醇聯(lián)合治療2例，與卡培他濱聯(lián)合治療2例、與吉西他濱聯(lián)合治療2例。,HER一2陽性乳腺癌患者應(yīng)用赫賽汀聯(lián)合化療的護(hù)理體會(huì) 貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科(550004) 莫慶玉 趙 靜,臨床常見不良反應(yīng),.,臨床常見不良反應(yīng),選擇2011年1月2012

7、年7月于本科應(yīng)用赫賽汀靶向治療的患者37例，女，年齡3554歲，中位年齡為410歲，均為行乳腺癌改良根治術(shù)后，全部病例均經(jīng)病理檢查確診為乳腺癌、組織免疫組化結(jié)果示HER一2表達(dá)為(+)或(+)，F(xiàn)ISH復(fù)查結(jié)果為+以上。,曲妥珠單抗治療乳腺癌的護(hù)理 陳雪蓮 歐慶連趙梁樺 陳麗霞 李 顏,.,前景展望,抗ErbB2抗體曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制與展望 沈國(guó)棟 r，劉兢。，宋禮華 ，魏偉 (1安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，安徽合肥230001；2安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，抗炎免疫藥理學(xué)省部共建教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽合肥230032；3中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，安徽合肥230027),曲妥珠單抗(tra

8、stuzumab)在治療ErbB2高表達(dá)的乳腺 癌病人中存在耐藥現(xiàn)象，對(duì)其機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，主要有曲 妥珠單抗同ErbB2受體的有效結(jié)合受阻、EGFR家族受體和 IGFIR等共表達(dá)以及PI3KAKT信號(hào)通路的異?；罨确?面。針對(duì)這些機(jī)制研制了一些可能提高曲妥珠單抗療效的 新型藥物。,.,空間結(jié)構(gòu)相關(guān)的耐藥機(jī)制 曲妥珠單抗的表位在ErbB2胞外區(qū)區(qū)靠近C末端部分，有三段Loop區(qū)直接參與了與抗體的結(jié)合。曲妥珠單抗抗體的兩個(gè)抗原結(jié)合區(qū)使抗體相當(dāng)于一個(gè)二價(jià)的配基，可誘導(dǎo)人工非活化的ErbB2二聚體形成，且不導(dǎo)致受體磷酸化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制細(xì)胞增殖；這從空間結(jié)構(gòu)上解釋了曲妥珠單抗的腫瘤抑制活性依賴

9、于抗體二價(jià)性(即曲妥珠單抗Fab片段沒有生長(zhǎng)抑制能力)以及曲妥珠單抗不能抑制由配基誘導(dǎo)的受體二聚化現(xiàn)象,.,信號(hào)通路相關(guān)的耐藥機(jī)制 EGFR家族中的成員通常在腫瘤細(xì)胞中共表，通過配基誘導(dǎo)形成的同源二聚體和異源二聚，引發(fā)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。網(wǎng)絡(luò)主要由輸入層(配基或者生長(zhǎng)因子)、細(xì)胞內(nèi)信息加工層(受體、H2結(jié)構(gòu)域蛋白、激酶、轉(zhuǎn)錄因子)和輸出層(細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、調(diào)亡、遷移、黏附等)組成,.,已有研究表明，ErbB2表達(dá)水平、PTEN表達(dá)水平、IGFIR的表達(dá)水平、EGFR家族成員是否共表達(dá)以及是否存在EGFR家族配基等均可能成為預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)曲妥珠單抗治療敏感性的指標(biāo)。由此研發(fā)的新一代靶向藥物如Lapa

10、tinib、Penuzumab及Bevacizumab等已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，還有許多作用機(jī)制明確的候選藥物在與曲妥珠單抗聯(lián)合使用的實(shí)驗(yàn)研究中表現(xiàn)出了協(xié)同抗瘤作用以及增強(qiáng)腫瘤對(duì)曲妥珠單抗治療敏感性的效果。（）,.,與單用普通化療藥相比，赫賽汀與化療藥聯(lián)用可使HER2#性胃癌患者的總生存期中位數(shù)由111個(gè)月延長(zhǎng)到138個(gè)月。對(duì)于癌細(xì)胞中HER2蛋白高表達(dá)的患者，聯(lián)合用藥的效果更加顯著，總生存期中位數(shù)從l18個(gè)月延長(zhǎng)到16個(gè)月。 研究發(fā)現(xiàn) 識(shí)別并特異性靶向癌癥的分子靶點(diǎn)可有效改善臨床療效。在美國(guó)，每年有2萬多人患上胃癌 死亡人數(shù)達(dá)1萬多：在歐美，胃癌患者的5t生存率低于30。若赫賽汀此次在美國(guó)獲得批準(zhǔn) 其將成為首個(gè)用于治療胃癌的靶向抗腫瘤藥物。,赫賽汀在胃癌患者中的應(yīng)用,.,.,THANK YOU,.,HER2human epidermalgrowth factor receptor-2 原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2 ErbB2又名ErbB2, NEU, CD340）是原癌基因erbB-2編碼的185kDa的細(xì)胞膜受體，為表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermalgrowthfactorrecept