局灶節(jié)段腎小球硬化

1、FSGS的診治進展,內(nèi) 容,1、FSGS的定義及分類 2、 FSGS的發(fā)病機制 3、 FSGS的病理分型 4、 FSGS的治療及預(yù)后,濾過膜(cap絆)的組成（三層結(jié)構(gòu)）,上皮細胞（足突，孔徑10-40nm）：僅允許40nm通過。 基底膜：由許多纖維組織組成，只能通過中、小分子物質(zhì)，為主要屏障。 內(nèi)皮細胞：與體內(nèi)其他內(nèi)皮細胞不同，為有孔的細胞（70-100nm）（孔的面積占60%以上）。,描述組織學病變范圍的幾個術(shù)語,彌漫性（Diffuse）：就整個腎活檢組織而言，50%腎小球受累。 局灶性（Focal）：就整個腎活檢組織而言，僅少量腎小球受累。 球性（Global）：就一個腎小球而言， 整個

2、(50%)毛細血管叢受累 節(jié)段性（Segmental）：就一個腎小球而言，僅部分小葉受累。,FSGS的病理特征,病變僅限于雙側(cè)腎臟的一部份腎小球，而這部分腎小球的病變也僅位于毛細血管袢的個別節(jié)段，偶而波及一個完整的腎小球，病變性質(zhì)因病變和病程的不同。包括局灶性腎小球節(jié)段性硬化和（或）玻璃樣變性及局灶性全腎小球硬化。,局灶節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS) 是臨床-病理學診斷名稱，其經(jīng)典病理形態(tài)學特點表現(xiàn)為光鏡下腎小球局灶、節(jié)段性分布的硬化，電鏡下臟層上皮細胞足突消失；臨床表現(xiàn)為蛋白尿，常呈大量蛋白尿或腎病綜合征，伴鏡下血尿、高血壓和腎功能損害。,定 義,繼發(fā)性FSGS 是多種腎小球疾病發(fā)展到一定階

3、段的共同形態(tài)學改變 原發(fā)性FSGS 則是在病因發(fā)病機制、病變特點、臨床表現(xiàn)和預(yù)后諸方面均具特點的腎小球疾病,分 類,家族遺傳性：a-actinin 4缺陷，nephrin，podocin缺陷，WT-1缺陷，CD2AP缺陷，線粒體細胞病 病毒感染相關(guān)性：HIV相關(guān)性，細小病毒B19感染 藥物誘導：海洛因腎病，-干擾素，鋰，阿倫磷酸鹽等 高灌注或肥大導致的適應(yīng)性改變（腎單位減少 ）：返流性腎病、腎臟發(fā)育不良、先天性腎單位減少癥伴代償肥大、腎切除、慢性移植性腎病,分 類 繼發(fā)性FSGS（一）,分 類 繼發(fā)性FSGS（二）,腎小球疾病非特異性疤痕： 局灶增殖性腎小球腎炎，遺傳性腎炎，膜性腎病，血栓性微

4、血管病變 淋巴瘤 其他：（腎臟基本結(jié)構(gòu)正常，血流動力學改變） 肥胖、高血壓、鐮刀細胞貧血、先天性青紫性心臟病等,發(fā)病機制,原發(fā)性FSGS的發(fā)病機制尚未明了 目前認為與：遺傳、腎小球內(nèi)血流動力學改變、小球肥大、高血脂、細胞因子、系膜基質(zhì)合成與降解失衡、循環(huán)因子、細胞凋亡等有關(guān).,發(fā)病機制,繼發(fā)性FSGS：腎單位丟失、高濾過、腎小球高壓等導致失代償反應(yīng),近年來認識到,足突細胞受損可能是本病的關(guān)鍵 足細胞粘附表型改變及受損而出現(xiàn)退行變化 足突融合、與腎小球基底膜（GBM）剝離，使壁層上皮細胞與GBM粘連 在粘連的基礎(chǔ)上發(fā)生節(jié)段硬化,1957年：Rich 首先報道 1970年：Churg 認為FSGS

5、為一獨立性疾病，并提出“經(jīng)典型” 1984年：Howie和Brewer提出“尖端型”，Ito H提出“周緣型” 1985年：Schwartz和Lewis提出“細胞型” 1986年：Weiss提出“塌陷型” 1995年：Schwartz和Lewis提出“系膜增生型”,認識過程,NOS型（not otherwise specified） （非特殊型） 門部型 (Perihilar variant) 細胞型 (Cellular variant) 頂端型 (Tip variant) 塌陷型 (Collapsing variant),Am J Kidney Dis 2004,43:368,病理分型FSG

6、S,FSGS病理分型及診斷標準,NOS型FSGS,NOS型FSGS,FSGS病理分型及診斷標準,門部型FSGS,門部型FSGS,FSGS病理分型及診斷標準,細胞型FSGS,FSGS病理分型及診斷標準,頂端型FSGS,頂端型FSGS：尿極處內(nèi)皮細胞空泡變性、球囊粘連,頂端型FSGS：,病變的血管袢疝入腎小管,FSGS病理分型及診斷標準,塌陷型FSGS足細胞增生、肥大，并可有滴狀及空泡變性,IgM伴或不伴C3呈顆粒狀或團塊狀沉積于腎小球節(jié)段硬化或玻璃樣變部位； 未硬化的腎小球陰性 系膜區(qū)可有較弱的IgM、C3沉積；,免疫熒光,IgM,補體C3,病變腎小球的硬化節(jié)段的基底膜皺縮，毛細血管腔閉塞，系膜

7、基質(zhì)增生 腎小球上皮細胞足突廣泛融合或微絨毛形成，胞漿內(nèi)大量吞噬空泡、脂肪滴 內(nèi)皮細胞常見吞噬空泡和脂肪滴 腎小管灶狀萎縮，腎間質(zhì)灶淋巴和單核細胞浸潤和纖維化 常見小動脈管壁增厚 未硬化的腎小球僅見上皮細胞足突廣泛融合，與MCD相似,電 鏡,注意,由于FSGS病變?yōu)榫衷钚?，當腎臟穿刺取材不足或無小球時，見到局灶性小管間質(zhì)損害或小球增大時，可作為診斷的依據(jù)。 若NS病人，腎穿刺光鏡無小球，但有局灶的小管萎縮和間質(zhì)纖維化伴輕度慢性炎癥，免疫熒光無免疫復(fù)合物沉積，電鏡僅有足突融合表現(xiàn)，也應(yīng)考慮到FSGS的可能。,病理類型與臨床的聯(lián)系,表現(xiàn)為腎病綜合征、或大量蛋白尿（12 g/d 10g/d），細胞型

8、蛋白尿較NOS型嚴重 鏡下血尿常見、多伴有高血壓和腎功能不全 病理改變中，球性硬化比例高、足細胞增生明顯、腎間質(zhì)纖維化嚴重者預(yù)后差 預(yù)后：頂端型門部型 NOS型細胞型塌陷型,FSGS的治療,繼發(fā)性FSGS的治療 治療原發(fā)病或去除刺激的藥物,FSGS的治療,1、控制血壓 ACEI/ARB 蛋白尿1.0g/d，血壓控制在130/80mmHg 蛋白尿1.0g/d，血壓控制在125/75mmHg 2、高脂血癥的治療（他汀類藥物）,FSGS的治療,激素 烷化劑 （CTX） 神經(jīng)鈣蛋白抑制劑（CsA、FK506） 西羅莫司(sirolimus，SRL) 雷公藤 霉酚酸酯（MMF） 利妥昔單抗（Rituxi

9、mab） 血漿置換,Response to steroid therapy in FSGS,Meyrier A,Simon P,1987,The results of alkylating agentsin nephrotic FSGS are disappointing,Korbet SM,Nephrol Dial Transplant 1999 Korbet SM, J AM Soc Nephrol 2002 Chun MJ, J AM Soc Nephrol 2004,Simplified mode of action of immunophillin modulators,FKBP-F

10、K-506,Calmodulin Calcineurin,inhibition of NFAT mediated signal transduction,impedes the production of cytokines,inpedes the response to cytokines,FKBP FRAP,Cyclophilin- CsA,Sirolimus,Expert Opin .pharmacother 2009 Mar;10(4):615-28.,The efficacy of CsA depends essentially on the previous response to

11、 steroids,Braun N，Cochrane Database Syst Rev 2008 Ponticelli C，Kidney Int 1993 Meyrier A, Kidney Int 1994 Cattran DC,Kidney Int 2007,FK-506,Segarra A, Nephrol Dial Transplant 2002 Loeffler K, Pediatr Nephrol 2004,Tacrolimus Therapy in Adults With Steroid- andCyclophosphamide-Resistant Nephrotic Synd

12、rome andNormal or Mildly Reduced GFR,FK506劑量: 0.05mg/kg.d 濃度510ng/ml,AJKD, Vol 54, No 1 (July), 2009: pp 51-58,Note: values expressed as number (percent),Table 2. Response to Tacrolimus Therapy Based on Histological Type,A Prospective, Open-Label Trial of Sirolimus in the Treatment of Focal Segmenta

13、l Glomerulosclerosis,Tumlin JA, Clin J Am Soc Nephrol. 2006 (1):109-16.,雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性FSGS的前瞻性對照研究,方法： 治療組：雷公藤（2mg/kg.d，Max 120mg/d）小劑量激素（0.5mg/kg.d，Max 30mg/d） 對照組：口服強的松（1mg/kg）,雷公藤多苷聯(lián)合小劑量激素治療特發(fā)性FSGS的前瞻性對照研究,雷公藤小劑量強的松完全緩解率明顯高于 單純強的松，治療十周的CR 51.6 單純強的松治療有效者在治療最初的兩周顯效時間比雷公藤強的松快 雷公藤小劑量強的松治療的副作用比單純強

14、的松小 伴腎小管功能損傷和腎功能受損者緩解率低，伴高血壓和血尿者緩解率低,Clinical trial of focal segmental glomerulosclerosisin children and young adults,Kidney Int. 2011 Jul 6,Clinical trial of focal segmental glomerulosclerosisin children and young adults,Kidney Int. 2011 Jul 6,Efficacy and safety of combined cyclosporin A and mycop

15、henolate mofetil therapy in patients with cyclosporin-resistant focal segmental glomerulosclerosis.,27例CsA抵抗的FSGS患者 方法： CsA 4mg/kg.d+MMF2g/d治療1年，隨訪5年 結(jié)果：CR 0 PR 4/27（14.8） 16/27（59.2）進展或達CKD5期 副作用：胃腸道33.3，短暫的腎毒性14.8，降壓藥增加22.2 結(jié)論：盡管可能減少部分蛋白尿，CsAMMF聯(lián)合治療1年對CsA抵抗的FSGS沒有顯著改善腎功能,Nefrologia. 2011 May 18;31

16、(3):286-91.,Rituximab in patients with INS 2004-2007 20 cases,A new hope?,FSGS,MCD,無移植 5 例,移植后復(fù)發(fā) 8 例,7 例,CR:7/7,CR+PR : 8/13 F: 5/13,Review. Ahmed MS.Wong CF.NDT 2007,連續(xù)性血液凈化（CRRT、前稀釋CVVH模式） 脂蛋白吸附 雙重血漿濾過,預(yù)后,尿蛋白 血肌酐,局灶節(jié)段腎小球硬化患者蛋白尿程度與預(yù)后的關(guān)系,120 100 80 60 40 20 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,Korbet,S.M. Nephrol Dial Transplant (1999) 14 (suppl 3):68-73,Years,for non-nephrotic patients, nephrotic patients, and patients with massive proteinuria, 非腎病性蛋白尿 腎病性蛋白尿 14g/24h,Goal of Rx,Percent Survival,局灶節(jié)段腎小球硬化患者治療反應(yīng)與預(yù)后的關(guān)系,120 100 80 60 40 20 0,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12