動脈粥樣硬化的發(fā)生機制

1、動脈粥樣硬化的發(fā)病機制,1,動脈粥樣硬化是一種古老的疾病，500年前埃及木乃伊的動脈中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)粥樣硬化性疾病。而人類認識動脈粥樣硬化是一種該疾病并對其發(fā)病機制劑型了相關(guān)研究也有100余年的歷史。隨著社會的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導(dǎo)致的死亡不斷的減少，而動脈粥樣硬化疾病導(dǎo)致的死亡迅速的增多，目前已經(jīng)成為全球人口死亡的首位原因。,2,動脈粥樣硬化是進展性病變，伴隨人的一生,年齡,頸動脈斑塊面積（cm2）,spence jd, et al. stroke 2002;33;2916-2922.,3,定義：動脈粥樣硬化（atherosclerosis, as）是一種與脂質(zhì)代謝障礙有關(guān)的全身性

2、疾病，其病變特點是血液中的脂質(zhì)進入動脈管壁并沉積于內(nèi)膜形成粥樣斑塊，導(dǎo)致動脈增厚、變硬。 動脈硬化與動脈粥樣硬化不同，動脈硬化泛指動脈管壁增厚并失去彈性的一類疾病，包括動脈粥樣硬化、細動脈硬化和動脈中膜鈣化。,一、概述,4,as是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病。 as主要累及大中動脈，基本病變是動脈內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積，內(nèi)膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致管壁變硬、管腔狹窄，并引起一系列繼發(fā)性病變，特別是發(fā)生在心、腦、腎等器官，引起缺血性改變。 我國as發(fā)病率仍呈上升態(tài)勢： 1、年齡差異 多見于40歲以上的中、老年人，49歲以后進展較快。 2、性別差異 女性的發(fā)病率較低，但在更年期后發(fā)病率增加。 年齡和性

3、別屬于不可變的危險因素。,5,（一）病因： 1血脂異常 血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細胞的基礎(chǔ)代謝必需物質(zhì)。,（1）膽固醇（簡寫為ch），約占血漿總脂的1/3，有游離膽固醇和膽固醇酯兩種形式，其中游離膽固醇約占1/3，其余的2/3與長鏈脂肪酸酯化的膽固醇酯，用于合成細胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸。 （2）甘油三酯，又稱中性脂肪（簡寫為tg），約占血漿總脂的1/4，參與人體的能量代謝。 （3）磷脂（簡寫為pl），約占血漿總脂的1/3，主要有卵磷脂、腦磷脂、絲氨酸磷脂、神經(jīng)磷脂等，其中70%80%是卵磷脂。 （4）游

4、離脂肪酸（簡寫ffa），又稱非酯化脂肪酸，約占血漿總脂的5%10%，它是機體能量的主要來源。,6,（一）病因： 1血脂異常 脂類本身不溶于水，它們必須與蛋白質(zhì)結(jié)合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血漿中，并隨血流到達全身各處。 在正常情況下，超速離心法可將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（cm）、極低密度脂蛋白（vldl）、低密度脂蛋白（ldl）及高密度脂蛋白（hdl）4種。 cm、vldl、ldl 促進動脈粥樣硬化的發(fā)生 hdl具有很強的抗動脈粥樣硬化的作用： (1) hdl 能逆向轉(zhuǎn)運膽固醇至肝而被清除 (2)防止 ldl氧化修飾形成ox-ldl (3) hdl 可以使vldl以殘體的形式被清除,高脂

5、血癥，主要是血漿總膽固醇和甘油三脂的增高。,7,（一）病因： 2高血壓 高血壓病人易發(fā)生，60%-70%的冠狀動脈硬化患者有高血壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高3-4倍，且早而嚴重，好發(fā)于血管分叉，彎曲的地方。 3吸煙 吸煙可破壞血管壁，誘導(dǎo)平滑肌細胞增生。吸煙者與不吸煙者比較，本病的發(fā)病率和死亡率增高2-6倍，被動吸煙也是危險因素。 4某些疾病 糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征等使ldl升高有關(guān)。 5遺傳因素 冠心病具有家庭聚集現(xiàn)象。約200種基因可能對脂質(zhì)的攝取、代謝、排泄產(chǎn)生影響。 hdl受體基因突變、家族性高膽固醇血癥等。,8,脂質(zhì)浸潤學(xué)說 血小板聚集和血栓形成學(xué)說 平滑肌細胞克

6、隆學(xué)說 內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說,動脈粥樣硬化發(fā)病機制的學(xué)說 hypothesis for mechanism of atherosclerosis,近年來，許多學(xué)者支持“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”，認為本病是各種主要危險因素（高血壓、高血脂、糖尿病、遺傳等）最終損傷動脈內(nèi)膜，而粥樣硬化病變的形成使動脈對內(nèi)皮、內(nèi)膜損傷做出的炎癥-纖維增生性反應(yīng)的結(jié)果。,9,動脈粥樣硬化的發(fā)病機制 mechanism of atherosclerosis,daniel steinberg,russell ross,peter libby,university of california, usa 脂質(zhì)浸潤學(xué)說 lipid hy

7、pothesis,university of washington,usa 損傷反應(yīng)學(xué)說 response-to-injury hypothesis,harvard medical school, usa 炎癥學(xué)說 inflammation hypothesis,動脈粥樣硬化 （atherosclerosis, as） 動脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積 平滑肌細胞及纖維成分增生 斑塊內(nèi)部組織崩解與沉積的脂質(zhì)結(jié)合，形成粥樣物質(zhì),11,正常動脈壁結(jié)構(gòu),大型彈力型動脈 中型肌彈力動脈,平滑肌細胞,單核細胞,血液,內(nèi)皮細胞,內(nèi)膜,中膜,動脈外膜,內(nèi)彈力膜,12,ldl,ldl,ldl沉積于動脈內(nèi)膜下,steinbe

8、rg d, et al. n engl j med. 1989;320:915-924.,內(nèi)皮,管腔,內(nèi)膜,在長期的高血脂等危險因素作用下，ldl-c通過受損的內(nèi)皮進入內(nèi)膜。,13,ldl沉積于動脈內(nèi)膜下,幾個關(guān)鍵點 內(nèi)皮細胞通透性 顆粒直徑 50- 80mg/dl ldl顆粒沉積速度的影響因素： （1）內(nèi)皮損傷，加快ldl顆粒的沉積速度 （2）血漿中l(wèi)dl的濃度，濃度越高沉積速度越快 動脈內(nèi)皮下ldl等脂質(zhì)顆粒的蓄積是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件,14,ldl,ldl,ldl的修飾,steinberg d, et al. n engl j med. 1989;320:915-924.,內(nèi)皮,管

9、腔,內(nèi)膜,修飾的ldl,過多沉積的的ldl脂質(zhì)顆粒需要依賴巨噬細胞的吞噬而清除。內(nèi)皮下的ldl首先需要進行化學(xué)修飾以區(qū)別于血液中正常運行的ldl，方便巨噬細胞的識別。,15,ldl的修飾,ldl氧化,巨噬細胞 內(nèi)皮細胞 平滑肌細胞,髓過氧化酶 脂氧化酶 還原型輔酶 ii氧化酶（nadph ）,可被巨噬細胞sr-ai 受體識別并清除,16,內(nèi)皮,血管腔,e-選擇素,charo if. curr opin lipidol. 1992;3:335-343.,單核細胞粘附至血管,內(nèi)膜,vcam-1（細胞粘附分子-1） icam-1（細胞間黏附分子-1）,沾附,單核細胞,滾動,修飾的ldl,黏附分子,正

10、常的內(nèi)皮細胞有抑制細胞黏附的能力。但是ldl顆粒蓄積的部位的內(nèi)皮細胞卻需要吸引血液中的單核細胞遷移至病灶部位清除沉積的ldl。病變部位的內(nèi)皮細胞等表達p-選擇素等促使血液中的單核細胞貼近血管壁以跳躍和滾動的形式行進，隨后被內(nèi)皮細胞等表達的血管細胞粘附分子-1（vcam- 1 ）和細胞間粘附分子-1（icam-1）等固定在病變部位的內(nèi)皮細胞上,17,單核細胞粘附至血管內(nèi)膜,18,內(nèi)皮,血管腔,mcp-1（單核細胞趨化蛋白-1）,charo if. curr opin lipidol. 1992;3:335-343.,單核細胞粘附-遷移至血管內(nèi)膜下,內(nèi)膜,沾附,單核細胞,滾動,遷移,修飾的ldl,

11、趨化因子,固定在內(nèi)皮細胞的單核細胞需要接受新的信號以便準確遷移至病灶部 位。研究顯示，內(nèi)皮細胞在氧化ldl等刺激因素的作用下可產(chǎn)生單核細胞趨化蛋白-1（mcp-1），而mcp-1能夠選擇性吸引單核細胞穿越內(nèi)皮細胞間隙 進入內(nèi)皮下并游至病灶部位,19,單核細胞遷移至血管內(nèi)膜下,20,ldl,ldl,單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞,steinberg d, et al. n engl j med. 1989;320:915-924.,內(nèi)皮,管腔,內(nèi)膜,單核細胞,修飾的ldl,修飾的ldl促進 單核細胞轉(zhuǎn)化為巨噬細胞,ox-ldl,21,native ldl,ox-ldl,結(jié)合慢,結(jié)合快,ldl-r,sr-

12、a,表達減少功能下調(diào),表達增加功能上調(diào),巨噬細胞,daniel s, et al. nature medicine. 2002 nov; 8(11):1211-7,巨噬細胞的保護性吞噬作用,22,ldl,ldl,內(nèi)皮,管腔,單核細胞,巨噬細胞,巨噬細胞吞噬修飾的ldl顆粒,泡沫細胞,內(nèi)膜,ox-ldl,巨噬細胞表面的清道夫受體介導(dǎo)脂質(zhì)的過度攝取和泡沫細胞的形成。巨噬細胞通過 清道夫受體識別并吞噬修飾的ldl顆粒，該吞噬過程并不受所攝取膽固醇量的調(diào)節(jié)，可持續(xù)至大量脂質(zhì)蓄積而形成泡沫細胞,23,內(nèi)皮,管腔,單核細胞,巨噬細胞中膽固醇的轉(zhuǎn)運,內(nèi)膜,hdl 轉(zhuǎn)運膽固醇至內(nèi)膜外,泡沫細胞,hdl有抑制泡

13、沫細胞形成的作 用并阻止動脈粥樣硬化的進展。 如果ldl沉積過多，超過hdl轉(zhuǎn)運能力，則巨噬細胞吞噬的脂質(zhì)不斷增多最終必然形成泡沫細胞直至死亡。大量的泡沫細胞沉積在動脈內(nèi)皮下臨床上可 表現(xiàn)為動脈粥樣硬化的脂紋期。 ldl等脂質(zhì)顆粒的沉積超過機體清除能力則病變繼續(xù)進展，大量泡沫細胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑塊。,24,動脈粥樣硬化脂紋期 內(nèi)皮下聚集的大量泡沫細胞,25,內(nèi)皮,管腔,單核細胞,巨噬細胞,平滑肌細胞的遷移、增殖,泡沫細胞,內(nèi)膜,趨化因子 生長因子 (pdgf/fgf/tgf-）,ross r. n engl j med. 1999;340:115-126.,中膜,一旦巨噬細

14、胞吞噬脂質(zhì)變成泡沫細胞,致動脈粥樣硬化的發(fā)生。 巨噬細胞、泡沫細胞以及血管內(nèi)皮損傷部位，會產(chǎn)生細胞因子,以及各種生長因子，導(dǎo)致平滑肌細胞從中膜遷移到內(nèi)膜并增殖。,pdgf-血小板衍生生長因子是引導(dǎo)平滑肌細胞遷移的主要趨化分子。,26,平滑肌細胞分化和合成,細胞外基質(zhì) 膠原纖維 蛋白多糖 彈力蛋白,巨噬細胞、泡沫細胞不僅產(chǎn)生細胞因子, 生長因子，導(dǎo)致平滑肌細胞從中膜遷移到內(nèi)膜，同時導(dǎo)致平滑肌細胞增殖及死亡，并產(chǎn)生構(gòu)成動脈硬化斑塊尤其是纖維帽的細胞外基質(zhì)（膠原纖維、彈力纖維）。,27,纖維帽基質(zhì)的合成與降解,libby p. circulation 1995;91:2844-2850.,+,+,+,+,+,+,合成,降解,脂核,tnf-mcp-1m-csf,纖維帽,ifn-,cd-40l,基質(zhì)降解酶 膠原酶 金屬蛋白酶 彈性蛋白酶,巨噬