IV期臨床試驗方案設(shè)計和實(shí)施案例

1、IV期臨床試驗設(shè)計與實(shí)施案例,內(nèi)容,內(nèi)容,期臨床試驗概念的變革,1999年： 新藥上市后監(jiān)測，在廣泛使用條件下考慮療效和不良反應(yīng)。 2002年： 新藥上市后由申請人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和 不良反應(yīng)；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。,期臨床試驗概念的變革,2005年： 新藥上市后由申請人進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。 其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。 2007年： 新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評價在普通

2、或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。,ICH E9 認(rèn)為,期臨床試驗： 治療探索性（Therapeutic Exploratory） 期臨床試驗：治療確證性 (Therapeutic Confirmatory) 期臨床試驗：治療應(yīng)用性 (Therapeutic Use) 期臨床試驗同期、期同樣重要。,為什么要進(jìn)行期臨床,上市前試驗的局限性 上市前研究未解決的問題 上市后的監(jiān)測中，出現(xiàn)新的或者與之前試驗不一致的信號(signals) 進(jìn)一步對安全性的考慮 建立風(fēng)險-收益差額模型 更多的了解使用方法、處方的制定、依從性和其他醫(yī)生，病人的行為等情況 建立風(fēng)險管理程序,期臨床試驗?zāi)康?/p>

3、,考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)； 評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系； 針對藥品注冊前因樣本量小和時間所限未能考察和解決的假說和問題進(jìn)行研究，內(nèi)容包括藥物長期效果和毒性、藥物次要作用、具體的給藥方案（如劑量）、藥物相互作用、聯(lián)合用藥或輔助治療的影響等。,內(nèi)容,方案內(nèi)容,IV期臨床試驗研究方案草案，包括：研究題目、研究目的、研究周期、方案版本與編號、研究設(shè)計（包括研究方法、研究對象、樣本量、用藥方案、有效性評價指標(biāo)、安全性評價指標(biāo)等）、統(tǒng)計分析計劃、試驗進(jìn)度安排、研究負(fù)責(zé)人、參加單位、聯(lián)絡(luò)員等內(nèi)容；,方案內(nèi)容,臨床試驗批件 通過倫理委員會 知情同意書,方案內(nèi)容-研究方法,

4、開放試驗，不要求設(shè)對照組 但，采用何種設(shè)計應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康亩ā?安全性-可不設(shè)置對照組 療效評價-需要對照組 相應(yīng)的隨機(jī)、盲法等方法的應(yīng)用,方案內(nèi)容-研究對象,寬松的入選排除標(biāo)準(zhǔn) 有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)等各項標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗的設(shè)計要求，但是較、期臨床試驗，可放寬標(biāo)準(zhǔn)。 但針對特殊人群的期試驗，應(yīng)在相應(yīng)人群中完成,方案內(nèi)容-研究對象,登記研究 疾病登記 ：擁有同一種疾病的病人 產(chǎn)品登記：服用某種藥品或使用某種器械的病人 健康服務(wù)登記,方案內(nèi)容-樣本量,病例數(shù)：2000例 應(yīng)計算符合統(tǒng)計學(xué)要求的樣本量 最小樣本量需求： “3法則”,ADR總體發(fā)生率、發(fā)現(xiàn)

5、率( 至少發(fā)現(xiàn)1例) 與樣本數(shù)關(guān)系,方案內(nèi)容-樣本量,龐大的病例數(shù)是因為期臨床試驗其主要指標(biāo)為發(fā)生率比較低或與對照組比較接近的終點(diǎn)事件（如死亡），只有增加樣本量才能得到陽性結(jié)果，從而彌補(bǔ)上市前試驗組與對照組的顯著性差異不大的問題。,方案內(nèi)容-主要指標(biāo),安全性評價：則為安全性指標(biāo) 方案中應(yīng)提出明確的定義、時間點(diǎn)、選擇理由、質(zhì)量控制、統(tǒng)計方法等,方案內(nèi)容-合并用藥,不像、期試驗，對合并用藥有嚴(yán)格的規(guī)定。 除說明書中提到的藥物禁忌外，合并用藥均可使用。 可考慮與其它藥物合并使用進(jìn)行分組。,實(shí)施案例,XXX降糖新藥（注冊分類為一類新藥） 已批準(zhǔn)上市 試驗方案名稱：多中心、開放性試驗評價XXX降糖藥物單

6、一治療、聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍或磺酰脲類藥物治療2型糖尿病患者的安全性和有效性。 樣本例數(shù)：2400,內(nèi)容,期臨床試驗方案設(shè)計的特點(diǎn),因病例數(shù)眾多，期臨床試驗可以設(shè)計成多個試驗，用于不同的人群，特別是對特殊人群（如老人、兒童、孕婦、肝腎功能不全者），合并不同的治療方案，證明不同的結(jié)論和對照不同的競爭藥物，考察療效則需要隨機(jī)對照，若只是考察安全性即可以進(jìn)行開放試驗。,臨床試驗（、期） VS. 觀察性研究和期臨床,無暴露,有暴露,疾病（無）,疾?。ㄓ校?無暴露,有暴露,疾病,疾病,危險因素 暴露情況,臨床試驗,隊列研究 / 登記研究,病例對照研究,IV,兩種方法的比較,統(tǒng)計分析方法,控制混雜的幾種方法

7、隨機(jī)化 (臨床試驗) 限制 只收集同類人群數(shù)據(jù) 匹配 選擇與病例相匹配的對照 分層分析 統(tǒng)計學(xué)模型 敏感度分析 傾向性評分分析方法（Propensity scores） 邊際結(jié)構(gòu)模型（Marginal structural models ） 工具變量分析（Instrumental variable analysis）,內(nèi)容,藥企為申辦者,上市前研究- 科學(xué)/ 政策導(dǎo)向 上市后研究市場導(dǎo)向,藥企為申辦者,期臨床試驗在市場的控制下 一個抗抑郁藥19/21 個研究呈現(xiàn)出好的結(jié)果。 比競爭者更低的劑量 不同的服藥時間 簡單的（服藥）條件 無雙盲,藥企為申辦者,變相廣告 播種研究-指申辦方有償或無償?shù)南蜥t(yī)生提供上市后的藥品使他們熟悉新藥品的用途，鼓勵醫(yī)生多開處方達(dá)到促銷目的而收集資料的研究。 設(shè)計問題 組織問題,結(jié)論,申辦者