不同部位膽管癌的臨床病理特征和診療進(jìn)展PPT課件

1、不同部位膽管癌的臨床病理特征和診療進(jìn)展,膽管癌的特點(diǎn),膽管癌近年來在世界范圍內(nèi)，發(fā)生率有明顯增高的趨勢(shì) 其起病隱匿、病情進(jìn)展快、惡性程度高 缺乏有效的早期診斷手段，病人就診時(shí)往往已經(jīng)是中晚期 各種治療效果不理想，病人預(yù)后差,膽管癌的發(fā)病因素（一）,年齡：65 病人 65 歲 原發(fā)性硬化性膽管炎： 終生發(fā)病率515% 華支睪吸蟲 膽管結(jié)石:5%10%發(fā)病率；患者1/3合并結(jié)石 膽管囊性擴(kuò)張癥：Caroli 病：終生發(fā)病率7% 其他：致癌劑、肝吸蟲、吸煙、慢性傷寒帶菌,Patel T. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006,膽管癌的常見癥狀,無痛性黃

2、疸: 90% 腹痛和體重減輕: 35% 皮膚瘙癢: 26% 急性膽管炎: 10% 肝臟、膽囊腫大:罕見,實(shí)驗(yàn)室檢查（一）,血清學(xué)檢查：ALP, GGT, TBil, DBil , 均非特異 腫瘤學(xué)指標(biāo)：CA19-9, CEA, CA-125，少用指標(biāo)包括：CA242、CA50、RCAS、DU-PAN-2等,合并PSC時(shí)，CA19-9100u/L診斷膽管癌的敏感性和特異性分別為38%89%和5098%，無PSC時(shí)敏感性為53%,Nichols JC. Mayo Clin Proc 1993,Lim JH . Abdom Imaging 2004,實(shí)驗(yàn)室檢查（二）聯(lián)合指標(biāo)診斷價(jià)值,CA19-910

3、0U/ml并IL650pg/ml，敏感性和準(zhǔn)確率分別為80%和76% CA19-940CEA400，陽性預(yù)測(cè)價(jià)值高達(dá)100%，敏感性和特異性分別為67%和100%； CEA5.2ug/l，如CA19-9180U/L，敏感性和特異性均達(dá)到100%,Ramage JK. Gastroentrology 1995 Siqueira E. Gastrointest Endosc 2002 Tangkijvanich P. Hepatogastroenterology 2004,影像學(xué)檢查,（一）B超 超聲造影,動(dòng)脈期：病灶中心部分呈 不均勻低增強(qiáng),門脈期：周邊高回聲環(huán)消退,病灶中心 部分低增強(qiáng)持續(xù)且范

4、圍擴(kuò)大,（二）MRCP,（三）膽管癌CT 顯像及膽道重建,肝門區(qū)腫瘤，肝內(nèi)膽管擴(kuò)展,PTC 造影CT 膽道三維成像,（四）經(jīng)皮肝穿刺膽管造影 PTC,（五）超聲內(nèi)鏡,膽管癌的臨床分型,膽管癌分為上、中、下段膽管癌 上段膽管癌：發(fā)生于肝門部膽管的癌，又稱Klatskin瘤 中段膽管癌：發(fā)生于膽囊管開口至十二指腸上緣間膽管 下段膽管癌：位于十二指腸上緣至十二指腸乳頭間膽管,肝門部膽管癌Bismuth-Corlette分型,膽管癌病理分型,95%為腺癌，罕見鱗狀上皮癌、腺鱗癌 硬化型：好發(fā)于肝門，最常見，預(yù)后較差 結(jié)節(jié)型：好發(fā)于中段膽管，切除率高，預(yù)后好 乳頭狀型：下段膽管，腔內(nèi)生長(zhǎng)；預(yù)后較好 彌漫

5、型：少見，約7%；預(yù)后差,膽管癌TNM分期(國際抗癌協(xié)會(huì)),期：腫瘤局限于粘膜，無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 期：腫瘤侵及周圍結(jié)締組織，無淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 期：腫瘤為或期，但有肝十二指腸韌帶或區(qū)域 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 期: a期：腫瘤侵犯鄰近組織，有或無淋巴 結(jié)轉(zhuǎn)移，但有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 b期: 無論腫瘤大小，有或無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 但有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,膽管癌分期（一）,TNM staging of extrahepatic cholangiocarcinoma,膽管癌分期（二）,肝門部膽管癌的T分期（1）,T1 腫瘤侵犯匯合部，+/-侵犯單側(cè)二級(jí)膽管根部； T2 腫瘤侵犯匯合部， +/-侵犯單側(cè)二級(jí)膽管根部， 并

6、同側(cè)門靜脈侵犯， +/-同側(cè)肝葉萎縮； T3 腫瘤侵犯匯合部， +/-侵犯單側(cè)二級(jí)膽管根部， 或侵犯單側(cè)的二級(jí)膽管根部并對(duì)側(cè)門靜脈侵犯； 或侵犯單側(cè)的二級(jí)膽管根部并對(duì)側(cè)肝葉萎縮； 或門靜脈主干或雙側(cè)門靜脈受侵犯,肝門部膽管癌的T分期（2）,肝門部膽管癌的T分期（3）,膽管癌治療,根治性治療： 手術(shù)切除、 肝移植 姑息性治療： 內(nèi)、外引流 放療、化療 靶向治療 光動(dòng)力學(xué)治療,術(shù)前可切除性評(píng)估以下情況禁忌手術(shù),雙側(cè)二級(jí)膽管受侵犯 門靜脈主干受侵 一側(cè)肝葉萎縮伴對(duì)側(cè)門靜脈分支/膽管根部受侵 雙側(cè)肝臟受侵 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,術(shù)前準(zhǔn)備,必要的術(shù)前一般準(zhǔn)備 術(shù)前膽道引流（減黃） 術(shù)前門靜脈栓塞（ PVE）,手術(shù)治

7、療,首選方案，提供治愈的唯一選擇 5年生存率 肝內(nèi)膽管癌： 2043% 肝門部膽管癌：918% 遠(yuǎn)端膽管癌： 2030%,Khan SA. Gut 2002,手術(shù)方式的選擇,(一) 肝內(nèi)膽管癌,(二) 肝門部膽管癌 I,I 、II型：切除腫瘤、膽囊，局部淋巴結(jié)清掃(脈絡(luò)化)，膽管空腸RouxenY吻合 III型：上述治療左半肝或右半肝切除術(shù) IV型： I II型的治療擴(kuò)大左/右半肝切除術(shù) 注：IIIII期的病人，采取聯(lián)合尾狀葉切除術(shù),(二)肝門部膽管癌 II,腫瘤切除膽腸吻合,左半肝切除膽腸吻合,（三）遠(yuǎn)端膽管癌,膽管中段病變：局部切除膽管端端吻合/膽腸吻合 膽管下段病變： 胰腺十二指腸切除術(shù)

8、（Whipple術(shù)）,（Whipple術(shù)）,姑息性內(nèi)、外引流,內(nèi)引流：內(nèi)鏡下、PTC、手術(shù)膽腸引流 外引流：PTC下支架放置、PTCD 臨床癥狀改善確切，可靠，為首選非手術(shù)治療手段,中山一院“肝門部膽管癌”病人資料,2001.12006.12 肝門部膽管癌患者 127例 男86例 女41例 平均年齡56.7 Y（20-82Y）,張昆松. 肝門部膽管癌改良T分期臨床應(yīng)用價(jià)值探討 中國實(shí)用外科雜志. 2007;5,術(shù)前診斷準(zhǔn)確性,T 分期患者治療情況,T分期與切除率、腫瘤切緣關(guān)系,T1 61.33（46/75） 40.63%（26/64) T2 52.63%（10/19） 30.77%（4/13）

9、 T3 21.21% （7/33） 6.90%（2/29）,T分期與預(yù)后關(guān)系,膽管癌治療的共識(shí),R0切除是提高遠(yuǎn)期生存率的關(guān)鍵 膽管癌肝內(nèi)型比肝外型的預(yù)后好 聯(lián)合肝葉、尾葉、門V、肝A切除有益 影響預(yù)后因素：病理類型、臨床分期,膽管癌治療存在的爭(zhēng)議,術(shù)前膽道引流（減黃） 術(shù)前PVE 淋巴結(jié)清掃術(shù) 擴(kuò)大肝切除術(shù) 肝移植,術(shù)前膽道引流（一）,支持點(diǎn)：降低膽紅素水平、減輕肝細(xì)胞損害 膽道造影、了解膽道受侵情況 反 對(duì)：誘發(fā)膽道感染、出血 腫瘤播散 延長(zhǎng)治療時(shí)間,術(shù)前膽道引流（二）,Marcus：PBD可以使住院時(shí)間縮短（13.5天 vs 19天）、術(shù)后死亡率下降（7 vs 0） Sewnath ：包

10、括RCT（302例）和隊(duì)列研究（2853例）的Meta-分析結(jié)果顯示，PBD無益處，不應(yīng)當(dāng)常規(guī)進(jìn)行,Marcus SG. J Clin Gastroenterol 1998,Sewnath ME. Ann Surg 2002,術(shù)前膽道引流（三）我們的觀點(diǎn),觀點(diǎn)：需肝切除的病例術(shù)前一般行膽道引流;否則不應(yīng)常規(guī)行PBD 適應(yīng)癥： 病變部位和分型難定，需造影檢查； 擴(kuò)大肝切除、伴發(fā)急性膽管炎； 膽紅素上升過高（500mmol/l） PBD時(shí)間：至少要維持兩周以上,術(shù)前門靜脈栓塞（一）（Portal Vein Embolization，PVE）,原理： 患側(cè)門靜脈栓塞后對(duì)側(cè)肝 臟代償性增生肥大，從而

11、實(shí)現(xiàn)擴(kuò)大肝切除，降低術(shù) 后肝功能衰竭發(fā)生率 存在問題： 技術(shù)失敗和并發(fā)癥 PVE后手術(shù)時(shí)機(jī)選擇 肝臟再生體積估算,術(shù)前門靜脈栓塞（二）,Makuuchi M. Surgery 1990,Makuuchi：首次提出PVE并驗(yàn)證療效。14例肝門部膽管癌病例行術(shù)前PVE，時(shí)間641天不等。10例擴(kuò)大右半肝、3例擴(kuò)大左半肝、1例左三葉切除，預(yù)后可。,Nagino： 240例預(yù)計(jì)術(shù)后肝臟殘留少于40的膽道惡性腫瘤患者（膽管癌150，膽囊癌90例）行術(shù)前PVE，189例獲肝切除機(jī)會(huì)。膽管癌患者3、5年生存率為41.7%和26.8。,Nagino M. Ann Surg 2006,術(shù)前門靜脈栓塞（三）我們的

12、觀點(diǎn),手術(shù)時(shí)機(jī)：預(yù)計(jì)剩余肝臟體積不足2530% 時(shí)，可考慮術(shù)前PVE，增加手術(shù)機(jī)會(huì)。 方法：B 超引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺法,該法雖簡(jiǎn)便易行 術(shù)前間隔：對(duì)正常肝,間隔2 周左右;對(duì)硬化肝,間隔(34) 周較合適 肝臟體積估算：CT為基礎(chǔ)的肝臟體積估算,淋巴結(jié)清掃術(shù) （一）,依據(jù)： 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽 性預(yù)后不良； 為術(shù)后復(fù)發(fā)的 高危因素,淋巴結(jié)清掃術(shù)（二）,Kitagawa ： 轉(zhuǎn)移模式：肝門部膽管癌（110例）最常見模式 CBD旁LN(42.7),門靜脈周圍LN（30.9%）,肝 總動(dòng)脈LN（27.3%）和胰十二指腸LN（14.5%）, 腹腔干和腸系膜上LN罕受侵犯。 預(yù)后：區(qū)域LN陰性患者（52例）3

13、、5年生存率 55.4%和30.5；陽性者（39例）分別為31.8和 14.7%,Kitagawa Y. Ann Surg 2001,淋巴結(jié)清掃術(shù)（三）,Yoshida：遠(yuǎn)端膽管癌（42例）患者60合并LN轉(zhuǎn)移。主要通過淋巴管轉(zhuǎn)移至肝十二指腸韌帶、胰十二指腸后區(qū)域，直至腸系膜上方和腹主動(dòng)脈旁。 Grobmyer：肝內(nèi)膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率在27%45%,Grobmyer SR. Ann Surg 2006,Yoshida T. Hepato-Gastro 1999,淋巴結(jié)清掃術(shù)（四）我們的觀點(diǎn),侵犯范圍：膽總管周圍LN為最容易受侵犯的LN，其次為胰頭后上方，腹主動(dòng)脈旁LN受侵犯多為晚期 手術(shù)

14、：在病情許可的情況下，主張廣泛淋巴結(jié)清掃術(shù),擴(kuò)大根治術(shù),病變累及左右肝管，行右三葉、左三葉、中肝切除，或者聯(lián)合肝葉切除 肝門部淋巴結(jié)廣泛清掃 肝動(dòng)脈、門靜脈受侵犯者行肝動(dòng)脈、門靜脈切除或重建 尾狀葉受累及，聯(lián)合切除 肝切除聯(lián)合Whipple術(shù)等 觀點(diǎn)：術(shù)前充分評(píng)估手術(shù)耐受性，主張擴(kuò)大根治術(shù),范疇：,擴(kuò)大根治術(shù),CT,術(shù)中照片,擴(kuò)大肝切除術(shù)（二）利與弊,利：擴(kuò)大切除范圍，最大可能達(dá)到根治性切 除，改善預(yù)后 弊：手術(shù)死亡率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率增加,擴(kuò)大肝切除術(shù)（三）,肝門部膽管癌患者行左半肝（6例）、右半肝（17例）切除，均行門靜脈切除；R0切除后5年生存率達(dá)65；6例生存超過5年 128例肝膽惡性

15、腫瘤患者行擴(kuò)大肝切除（擴(kuò)大左葉切除32例，擴(kuò)大右葉切除95例）。平均生存時(shí)間41.9個(gè)月，5年生存率25.5%,Neuhaus P. Ann Surg 1999,Jean NV. Ann Surg 2004,擴(kuò)大肝切除術(shù)（四）我們的觀點(diǎn),我們既往資料：肝門部膽管癌R0切除的中位生存期為29.9個(gè)月，1、3、5年生存率分別為69.6、42.0和20.9，而非R0切除分別為34.1、10.2和0 觀點(diǎn)：術(shù)前充分評(píng)估手術(shù)耐受性，主張擴(kuò)大肝 切除術(shù),梁力建. 中華外科雜志 2006,肝移植（一）利 Vs 弊,利：完全切除腫瘤，同時(shí)清除了復(fù)發(fā)的 癌性“土壤” 弊：復(fù)發(fā)率高；供體短缺；費(fèi)用高,肝移植（二）

16、,Meyer：207例膽管癌患者行肝移植，術(shù)后2年復(fù)發(fā)率達(dá)50%，但1、3、5年的生存率達(dá)到72%、48和23% Mayo診所：無法切除的28例I/II期膽管癌患者先行192I 放射口服Capecitabine，隨后行肝移植，3例圍術(shù)期死亡，4例2263月內(nèi)復(fù)發(fā)，總體生存率高達(dá)82%，優(yōu)于常規(guī)手術(shù),Heimbach JK. Semin Liver Dis 2004,Meyer CG. Transplantation 2000,肝移植（三）,膽管癌(肝內(nèi)外）行肝移植25例,總體1年、3年生存率和無病生存率分別為71% Vs 67% 和 35% Vs 32% 8例肝門部膽管癌行右三葉尾狀葉肝外膽管

17、切除，術(shù)后3例存活超過5年,Mitsugi S. Liver Transpl 2001,Masato N. Ann Surg 2006;,肝移植（四）我們的觀點(diǎn),對(duì)于無法手術(shù)切除的膽管癌，可考慮肝移植；但需要嚴(yán)格把握移植適應(yīng)癥 常規(guī)手術(shù)可切除的病變，不推薦肝移植,化 療（一）,Eckel 分析104個(gè)試驗(yàn) 總RR（CRPR）：22.6 總TCR（CRPRSD）：57.3 鉑類可以提高吉西他濱和氟尿嘧啶類藥物的療效 推薦：吉西他濱（健擇）順鉑（或奧沙利鉑）為治療方案,Eckel F. Br J Cancer 2007,39例膽管癌、1例膽囊癌，應(yīng)用健擇+順鉑治療 PR=27.5%; SD=32.

18、5%; 中位數(shù)生存期36周,Thongprasert S. Ann Oncol 2006,化 療（二）,多為非RCT研究，結(jié)果重復(fù)性差； 根治性手術(shù)不推薦行術(shù)前或術(shù)后化療； 不可手術(shù)切除患者化療有一定療效，有效率10-30%； 5-Fu、MMC為常用藥物，健擇、奧沙利鉑具有一定應(yīng)用前景，有待RCT研究論證。,放 療（一）,回顧分析4758例肝外膽管癌預(yù)后資料，對(duì)比手術(shù)、手術(shù)+放療、單純放療、非手術(shù)/放療，中位生存期分別為16、9、9、4個(gè)月；放療顯著增強(qiáng)了手術(shù)治療效果，且對(duì)姑息治療患者有生存益處。 Yttrium-90 治療25例ICC PR=24%，SD=48% 中位生存期9.3個(gè)月。,Sa

19、xena A . Ann Surg Oncol 2009,Eric T. Int J Radiation Oncology Biol. Phys 2009,放 療（二）,外放射 or 內(nèi)放射 利：緩解疼痛、保持膽道通暢、延長(zhǎng)生存時(shí)間 弊：膽管炎、胃十二指腸炎癥，延長(zhǎng)住院時(shí)間 現(xiàn)狀和研究方向 可根治性手術(shù)病例不推薦術(shù)前、術(shù)后放療；姑息性治療具有一定療效，Yttrium90微球植入、內(nèi)放射+局部外放射具有一定前景。,Ibrahim SM. Cancer 2008 Ishii H. Hepatogastroenterology 2004,光動(dòng)力學(xué)治療（PDT）,Bismuth III /IV期的膽管

20、癌患者(平均生存期) 引流PDT組 Vs 單純支架引流組 493天 Vs 98天 184名肝門部膽管癌患者(平均生存期) PDT支架組 Vs 支架組12 Vs 6.4 月） 與R1/R2切除的患者相當(dāng),Ortner ME. Gastroenterol 2003,Witzigmann H. Ann Surg 2006,原理：光增敏劑在腫瘤組織濃積，通過內(nèi)鏡以特定波長(zhǎng)的光源直接照射產(chǎn)生氧自由基，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死,靶向治療（一） 基礎(chǔ)研究,Sorafenib以時(shí)間和劑量依賴性模式抑制膽管癌細(xì)胞（EGI-1、 TFK-1）增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡；和阿霉素聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。Cox2抑制劑Cel

21、ecoxib則也可以通過誘導(dǎo)凋亡和AKT的磷酸化抑制膽管癌細(xì)胞增殖。 Sorafenib可以抑制大鼠肝內(nèi)膽管癌增殖，延長(zhǎng)生存期，主要通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。,Alexander H. Biochem pharma 2007 Tong W. Mol Cancer Ther 2004,Boris RA. Hepatology 2009,靶向治療（二） 臨床研究,EGFR抑制劑 （Cetuximab， Erlotinib、Gefitinib） Raf激酶抑制劑（Sorafenib） Her-2靶向抑制劑（Trastuzumab、Lapatinib） VEGF抑制劑（Bevacizumab） Cox抑制

22、劑（Celecoxib）,Clinical Trials. gov,靶向治療（三） 臨床研究,Philip PA. J Clin Oncol 2006,Erlotinib ( EGFR阻斷劑） II期臨床實(shí)驗(yàn) 42例膽道惡性腫瘤患者 150mg p.o. Qd； 7例患者6個(gè)月后腫瘤無進(jìn)展（17%）；3例出現(xiàn)PR， 分別持續(xù)4、4、14個(gè)月； 中位生存期7.5個(gè)月，18個(gè)月生存率為15%；,膽管癌綜合治療的建議,手術(shù)治療是提高遠(yuǎn)期生存率的關(guān)鍵、條件允許可選擇肝移植； 無法手術(shù)治療患者，首選膽道引流改善臨床癥狀和生存質(zhì)量，可適當(dāng)考慮輔助PDT、化療、放療 靶向治療是研究的方向,謝謝,膽管癌病理分型,95%為腺癌，罕見鱗狀上皮癌、腺鱗癌 硬化型：好發(fā)于肝門，最常見，預(yù)后較差 結(jié)節(jié)型：好發(fā)于中段膽管，切除率高，預(yù)后好 乳頭狀型：下段膽管，腔內(nèi)生長(zhǎng)；預(yù)后較好 彌漫型：少見，約7%；預(yù)后差,（三）遠(yuǎn)端膽管癌,膽管中