拉莫三嗪片說明書

1、核準(zhǔn)日期：2007年1月29日修訂日期：2011年1月24日藥品名稱:【通用名稱】拉莫三嗪片【商品名稱】利必通？ Lamictal?【英文名稱】Lamotrigi ne Tablets【漢語拼音】La Mo San Qin P ia n成份：本品主要成分及其化學(xué)名稱為 3，5-二氨基-6-（2，3-二氯苯基）-as-三吖嗪其結(jié)構(gòu)式為NHz分子式C9H7NbCl 2分子量所屬類別:化藥及生物制品神經(jīng)系統(tǒng)藥物 抗癲癇藥 鈉通道調(diào)節(jié)藥性狀:本品為淡黃色、100” （100mg方圓形片。一面為多面形，另一面壓印 片劑）?！癓amictal 50 ” （50mg 片劑）或“ Lamictal適應(yīng)癥:癲癇

2、： 對12歲以上兒童及成人的單藥治療:簡單部分性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作續(xù)發(fā)性全身強(qiáng)直原發(fā)性全身強(qiáng)直1.2.3.陣攣性發(fā)作陣攣性發(fā)作4.目前暫不推薦對十二歲以下兒童采用單藥治療， 的相應(yīng)數(shù)據(jù)。兩歲以上兒童及成人的添加療法（add-on thera py ）簡單部分性發(fā)作復(fù)雜部分性發(fā)作續(xù)發(fā)性全身強(qiáng)直原發(fā)性全身強(qiáng)直1.2.3.4.陣攣性發(fā)作陣攣性發(fā)作因為尚未得到對這類特殊目標(biāo)人群所進(jìn)行的對照試驗本品也可用于治療合并有Lenno x-Gastaut綜合征的癲癇發(fā)作。規(guī)格:利必通片有兩種規(guī)格，分別含拉莫三嗪50mg和lOOmg。用法用量:服用方法：本品應(yīng)用少量水整片吞服。為保證治療劑量的維持，需監(jiān)測病人體重

3、，在體重發(fā)生變化時要核查劑量。如果計算出的拉莫三嗪的劑量 （用于兒童和肝功能受損患者 ）不是整片數(shù)，則所用的劑量應(yīng)取低限的整 片數(shù)。當(dāng)采用本品單藥治療而停用其它聯(lián)用的抗癲癇藥物或其它抗癲癇藥物增加到本品的添加治療方案中， 應(yīng)考慮上述變化對拉莫三嗪藥代動力學(xué)的影響（參見【藥物相互作用】）。單藥治療劑量：成人及12歲以上兒童：本品單藥治療的初始劑量是 25mg,每日一次，連服兩周；隨后用 50mg,每日一次，連服兩周。此后， 每隔12周增加劑量，最大增加量為 50100mg,直至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持劑量 為100200mg/日，每日一次或分兩次給藥。但有些病人每日需服用500mg拉

4、莫三嗪才能達(dá)到所期望的療效。成人及12歲以上兒童單藥治療時所推薦的劑量遞增方法見下表：1+2周3+4周通當(dāng)維持童2馳侮日1詼）BOmg：侮日1次）1 D020Diri （函a -次或分兩次口服）為了達(dá)到堆捋量，可每隔15周 增應(yīng)劑童（參見【注意事項】）。為降低皮疹發(fā)生的危險，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表添加療法（add-on therapy） 的劑量：成人及12歲以上兒童：對合用丙戊酸鈉的病人，不論其是否服用其他抗癲癇藥，本品的初始劑量為25mg,隔日服用，連服兩周；隨后兩周每日一次，每次 25mg此后，應(yīng)每隔12周增加劑量，最大增加量為 2550mg直至達(dá) 到最佳的療效。通常達(dá)到最

5、佳療效的維持量為每日100200mg, 次或分兩次服用。對那些合用具酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥的病人，不論是否服用其他抗癲癇藥（丙戊酸鈉除外），本品的初始劑量為50mg,每日一次，連服兩周；隨后兩周每日 100mg,分兩次服用。此后，每隔 12周增加一 次劑量，最大增加量為 100mg，直至達(dá)到最佳療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為每日200400mg,分兩次服用。有些病人需每日服用本品 700mg 才能達(dá)到所期望的療效。所增加的劑量應(yīng)該采用如病人所服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪藥代動力學(xué)的相互作用目前尚不清楚時， 拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時的推薦劑量，隨后，劑量應(yīng)增加至達(dá)到最佳療效。合用藥勒IS周gQ周通常

6、維擰置丙戊酸鈉如不加耳他晰 癇藥IS.SmgCS&ig,隔日2擁（每日一次）100-200jng C每日一次弟分兩閔肘対了達(dá)堆持量可每隔 E2 罔癥1 aas橫導(dǎo)的槪癇藥水如/不 力俱他抗潮藥倆戍鮒 除外）5她侮日ft）10CW圈兩次20Cr-400mC-兩;知艮）為了滋到維撐量mW為1-2闔増 加 lOOntg*如鬲妥興、卡馬西圧本巴比妥和撲癱3注意厠病期氏用的抗期H藥與拉莫三嗪萸代動力學(xué)的相互件用目前尚不清楚坯應(yīng)采用扌據(jù)三嗪與丙戊酸鈉舍用時的推帶11 覺隨后逐漸増i劑量瑩達(dá)到最佳療加（參見【注意事項】）。為降低皮疹發(fā)生的危險，初始劑量和隨后的劑量遞增都不要超過上表 肝功能受損患者的劑量：拉

7、莫三嗪的初始、遞增和維持劑量在中度（Child-Pugh B 級）和重度（Child-Pugh C級）肝功能受損患者通常應(yīng)分別減少約50%口75%遞增和維持劑量應(yīng)按臨床療效進(jìn)行調(diào)整。不良反應(yīng):在雙盲、附加臨床試驗中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的發(fā)生率高達(dá)10%服用安慰劑的病人為 5%2%勺病人因皮疹而導(dǎo)致停止拉莫三嗪的治療。這種皮疹在外觀上一般是斑丘疹， 通常在治療開始的前8周出現(xiàn)，停用拉莫三嗪后消失 （參見注意事項）。Steve ns-Joh nson綜合征和中毒性表皮壞但一些患者經(jīng)歷了不可逆性斑痕，曾出現(xiàn)曾有報告出現(xiàn)罕見的、嚴(yán)重的、潛在威脅生命的皮疹，包括 死溶解（Lyell綜合征）。盡管停

8、藥后大部分病人可以恢復(fù)， 與死亡相關(guān)的罕見病例（參見注意事項）。1000。12歲以下兒童出現(xiàn)的危險高于成人。1 : 300至1： 100（參見注意事項）。8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀醫(yī)1:嚴(yán)重皮疹的報告，如成人及 12歲以上兒童的發(fā)生率約為 有研究表明，12歲以下兒童發(fā)生皮疹且需住院治療的比率為 兒童最初發(fā)生的皮疹可能會被誤認(rèn)為是感染；在本品治療的前 生應(yīng)該考慮有藥物反應(yīng)的可能性。此外，發(fā)生皮疹總的危險性與下列因素很有關(guān)系：（參見用法用量）。-拉莫三嗪的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量同時應(yīng)用丙戊酸鈉（參見用法用量）。出現(xiàn)皮疹的所有病人（成人和兒童）都應(yīng)迅速被評估，并立即停用拉莫三

9、嗪，除非可確診皮疹與此藥無 關(guān)。也有報告認(rèn)為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝的異常。這種綜合征引起臨床反應(yīng)的嚴(yán)重程度有很大區(qū)別；罕見彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)（如發(fā)熱、淋巴腺?。┦鞘种匾?。如果出現(xiàn)癥狀和體征，應(yīng)告知病人立即尋醫(yī)。如早期反應(yīng)的體征和癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即評估病人；如不能確 定另有病因，應(yīng)停用本品。在利必通單藥治療的試驗中，不良反應(yīng)的報告包括頭痛、疲倦、皮疹、惡心、頭暈、嗜睡和失眠。其他的不良體驗包括復(fù)視、視力模糊、結(jié)膜炎、頭昏、嗜睡、頭痛、疲倦、胃腸道紊亂（包括嘔吐和腹瀉）、

10、激惹/攻擊行為、共濟(jì)失調(diào)、焦慮、精神混亂和幻覺。曾有與過敏綜合征有關(guān)或無關(guān)的血液學(xué) 異常的報告，包括中性白細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少癥、全血細(xì)胞減少癥和非常罕 見的再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥。曾有運動紊亂如抽搐、不安、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫和震顫的報告。曾有先前患有帕金森氏病的患者， 服用本品加重其帕金森氏癥狀的報告，個別有錐體外系作用和舞蹈病手足徐動癥的報告。曾有肝功能檢查升高的報告，罕有肝功能異常包括肝功能衰竭的報告。肝功能異常的出現(xiàn)通常與過敏反應(yīng)有關(guān)，但也有無明顯過敏征象的個別病例的報告。禁忌:禁用于已知對拉莫三嗪和本品中任何成分過敏的患者。注意事項:曾有皮膚不良反應(yīng)的報告，

11、一般發(fā)生在拉莫三嗪（利必通）開始治療的前8周。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴(yán)重的、危及生命的皮疹，包括Stevens-Johnson綜合征（SJS）和毒性上皮壞死溶解（TEN）的報道（參見不良反應(yīng)）。1： 1000。12歲以下兒童發(fā)生的危險高1:3001 : 100 （參見不良反應(yīng)）。8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀醫(yī)嚴(yán)重皮疹如SJS綜合征，在成人及12歲以上兒童的發(fā)生率約為 于成人。有研究表明12歲以下兒童發(fā)生皮疹且需住院治療的比率為 兒童最初發(fā)生的皮疹可能會被誤認(rèn)為是感染；在本品治療的前生應(yīng)該考慮有藥物反應(yīng)的可能性。此外，發(fā)生皮疹總的危險性與下列因素很有關(guān)系：（參見用法用量）

12、。拉莫三嗪的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量同時應(yīng)用丙戊酸鈉（參見用法用量）。嗪，除非可確診皮疹與此藥出現(xiàn)皮疹的所有病人（成人和兒童）都應(yīng)迅速被評估，并立即停用拉莫三 無關(guān)。包括發(fā)熱、淋巴腺病、顏面也有報告認(rèn)為皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀，水腫和血液及肝的異常。這種綜合征引起臨床反應(yīng)的嚴(yán)重程度有很大區(qū)別；罕見彌漫性血管內(nèi)凝血 （DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)（如發(fā)熱、淋巴腺?。┦鞘种匾摹Ｈ绻霈F(xiàn)癥狀和體征，應(yīng)告知病人立即尋醫(yī)。如早期反應(yīng)的體征和癥狀出現(xiàn)，應(yīng)立即評估病人；如不 能確定另有病因，應(yīng)停用本品。（例如皮疹）當(dāng)與其他抗癲癇藥合

13、用時，突然停用本品可引起癲癇反彈發(fā)作。除非出于安全性的考慮 要求突然停藥，否則本品的劑量應(yīng)該在兩周內(nèi)逐漸減少至停藥。在拉莫三嗪添加療法的臨床試驗期間，曾罕見伴癲癇持續(xù)狀態(tài)的快速、進(jìn)行性疾病，如橫紋肌溶解、 多器官失調(diào)和彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），隨后出現(xiàn)死亡。拉莫三嗪與上述反應(yīng)的關(guān)系尚未建立。本品是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，因而長期治療時就有可能干擾葉酸的代謝。然而，人類長期給 藥達(dá)一年，拉莫三嗪對血紅蛋白的濃度、細(xì)胞平均容量和血清或紅細(xì)胞的葉酸濃度沒有引起明顯的變化；用藥長達(dá)五年對紅細(xì)胞的葉酸濃度也無明顯的影響。在晚期腎衰病人的單劑量研究中，血漿中拉莫三嗪的濃度沒有明顯改變。但是，可以預(yù)計

14、葡萄糖醛酸 代謝物會蓄積；因此，腎衰病人應(yīng)慎用。嚴(yán)重肝功能受損病人（Child-Pugh C級），初始和維持劑量應(yīng)減少 75%嚴(yán)重肝功能受損病人應(yīng)謹(jǐn)慎用 藥。對駕駛和操作機(jī)器能力的影響眼球活動、身體擺動和主觀鎮(zhèn)靜作用的兩項志愿者參加的研究證明拉莫三嗪對細(xì)微視覺運動的協(xié)調(diào)、影響與安慰劑沒有不同。因為所有抗癲癇藥物的治在拉莫三嗪的臨床試驗中，神經(jīng)病學(xué)上的不良反應(yīng)如頭暈和復(fù)視曾有報道。療都存在個體差異，病人應(yīng)就駕駛和癲癇的特殊問題咨詢醫(yī)生。孕婦及哺乳期婦女用藥:生育力： 在動物的生殖實驗中，本品不損害生育力。本品對人類生育力的影響尚無經(jīng)驗。致畸性：本品是一種弱的二氫葉酸還原酶抑制劑。險。但是，在動物

15、的生殖毒性研究中， 妊娠期：人類妊娠期使用拉莫三嗪的資料不足，哺乳期：哺乳期使用拉莫三嗪的資料有限。妊娠期母親使用葉酸抑制劑治療時，理論上有胎兒致畸的危拉莫三嗪的劑量超過人類治療劑量時并未有致畸作用。還不能評價其安全性。妊娠期不應(yīng)使用拉莫三嗪，或權(quán)衡利弊。初步資料顯示拉莫三嗪能進(jìn)入乳汁，其濃度通?？蛇_(dá)到血漿濃度的4060%在少數(shù)已知是用母乳喂養(yǎng)的嬰兒中，拉莫三嗪的血漿濃度達(dá)到可以出現(xiàn)藥理作用的水平。 哺乳喂養(yǎng)的潛在益處應(yīng)超過嬰兒出現(xiàn)潛在不良反應(yīng)的危險。兒童用藥:故無法推薦對于十二歲以下兒童進(jìn)行單藥治療單藥治療劑量： 兩歲至十二歲兒童： 因為對兒童進(jìn)行的相應(yīng)的研究所獲得的數(shù)據(jù)尚不充分， 的劑量。

16、添加療法（add-on therapy）的劑量：兒童（212歲）：kg/日，每日服用一次，連服兩服用丙戊酸鈉加/不加任何其他抗癲癇藥的病人，本品的初始劑量是周；隨后兩周每日一次，每次kg。此后，應(yīng)每隔12周增加劑量，最大增加量為kg ,直至達(dá)到最佳的療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量為15mg/kg/日，單次或分兩次服用。服用具酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥的病人，不論加或不加其他抗癲癇藥 （丙戊酸鈉除外），本品的初始劑量為kg/日，分兩次服，連服兩周；隨后兩周劑量為kg/日。此后，應(yīng)每隔1 2周增加一次劑量，最大增加量為kg,直至達(dá)到最佳的療效。通常達(dá)到最佳療效的維持量是515mg/kg/日，分兩次服用。

17、如病人所服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪的藥代動力學(xué)的相互作用目前尚不清楚，所增加的劑量應(yīng)采用拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時的推薦劑量，直至達(dá)到最佳療效。兒童（212歲）藥物聯(lián)合治療時推薦的劑量遞增方法（每日總量mg/kg/日）見下 表。舍用藥物戈+4周通鶯維持量丙戊嘶加r不加其他抗坯酶話導(dǎo)的赫癰卻:to/不加其他暢癇藥倆戊靈衲除外）0,15ng/ke* （每日一次）CLSmgZ蠢（每日一次）可每隔周增加0, 3jiiskg,以達(dá)到維捋童切ig（鴦日一次或分兩次月版）0. fin郵唏盼兩次1.2jtig/kg （分兩次J 艮）可隔12闔増加1. 2噸/kg以達(dá)到樂捋蚩Srl&ILg盼両次服）袂D苯妥英.卡馬

18、西平.苯巴比妥和ftS酮注意！如病人月卿的際菊葯與拉真三嗪的藥代動力學(xué)的相互作用目前尚不淸楚時，應(yīng)采用拉蔓三嘖與丙戍釀訥合用時的推薦劑 量，隨后齣増加才懂至達(dá)ax封t如糊、頭暈、復(fù)視和共濟(jì)失調(diào)。這些反應(yīng)在減少卡馬西平的劑量后通常都會消失。在一項12名女性志愿者參加的研究中，給予口服避孕藥后， 拉莫三嗪不影響血漿中乙炔雌二醇和左炔諾孕酮的濃度。然而，服用口服避孕藥的病人采用其他慢性治療時，月經(jīng)出血的任何變化應(yīng)向醫(yī)生報 告。藥物過量:癥狀和體征：曾有急性攝入超過最大治療劑量 1020倍的報告。藥物過量會引起眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)、意識受損和 昏迷等癥狀。處置：應(yīng)進(jìn)行洗胃。一旦發(fā)生藥物過量，病人應(yīng)住院治

19、療，并給予適當(dāng)?shù)闹С织煼ǎ蝗缧枰?，藥理毒?在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞（這種氨基酸對1.藥理作用 作用機(jī)制： 藥理學(xué)研究結(jié)果提示拉莫三嗪是一種封閉電壓應(yīng)用依從性的鈉離子高通道阻滯劑。中，它產(chǎn)生一種應(yīng)用和電壓依從性阻滯持續(xù)的反復(fù)放電，同時抑制病理性谷氨酸釋放 癲癇發(fā)作的形成起著關(guān)鍵性的作用），也抑制谷氨酸誘發(fā)的動作電位的爆發(fā)。藥效學(xué)：在評價藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的試驗中，健康志愿者服用拉莫三嗪 240mg所得結(jié)果與安慰劑無異;然而1000mg苯妥英和10mg安定均明顯損害細(xì)微視覺運動的協(xié)調(diào)和眼球運動，增加身體的擺動和產(chǎn)生 主觀的鎮(zhèn)靜作用。在另一項研究中，單劑口服 600mg的卡馬西平明顯損害了細(xì)微視覺運動

20、的協(xié)調(diào)和眼球運動，此時身體 的擺動和心率均增加；然而，服用150mg和300mg劑量的拉莫三嗪，結(jié)果與安慰劑無差異。3.毒理研究 突變性： 大范圍的致突變試驗結(jié)果表明，本品對人類無遺傳學(xué)危險。致癌性： 在大、小鼠的長期研究中，本品無致癌性。藥代動力學(xué):拉莫三嗪在腸道內(nèi)吸收迅速、完全，沒有明顯的首過代謝?？诜o藥后約小時達(dá)到血漿峰濃度。進(jìn)食450mg時，藥代動濃度的差異很小。kg。后的達(dá)峰時間稍延遲，但吸收的程度不受影響。實驗表明，當(dāng)單次最高給藥劑量達(dá)力學(xué)曲線仍呈線性。穩(wěn)態(tài)時最高血藥濃度在不同個體之間差異較大，但在同一個體，血漿蛋白結(jié)合率約為55%從血漿蛋白置換出來引起毒性的可能性極低，分布容積

21、為健康成人，平均穩(wěn)態(tài)清除率為39 14mL/min。拉莫三嗪的清除主要是代謝為葡萄糖醛酸結(jié)合物，然 后經(jīng)尿排泄。尿中排出的原形藥不足10%糞便中所排除的與藥物有關(guān)的物質(zhì)僅約為2%。清除率和半衰期與劑量無關(guān)。健康成人的平均消除半衰期是2435小時。UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶已被證實是拉32%莫三嗪的代謝酶。在一項Gilbert 綜合征的受試者研究中，平均表觀清除率比正常對照者下降但比值仍在一般人群的范圍內(nèi)。拉莫拉莫三嗪輕度誘導(dǎo)自身代謝取決于劑量。但無拉莫三嗪影響其它抗癲癇藥物藥代動力學(xué)的證據(jù)。三嗪與由細(xì)胞色素 P450酶代謝的藥物之間的相互作用也不大可能發(fā)生。拉莫三嗪的半衰期明顯受到合用藥物的影響

22、，當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平和苯妥英合用時，平均半衰期縮短到14個小時左右；當(dāng)單獨與丙戊酸鈉合用時，平均半衰期增加到近70小時（參見用法用量）。清除率隨體重的調(diào)整，年齡小于或等于12歲的兒童高于成人，5歲以下的兒童其值最高。拉莫三嗪的半衰期一般來說兒童短于成人，當(dāng)與酶誘導(dǎo)劑如卡馬西平和苯妥英合用時，平均值接近7個小時；當(dāng)單獨與丙戊酸鈉合用時，平均值增加到4550小時（參見用法用量）。12名65歲76歲的健康老年志愿者及 12名26歲-38歲的年輕志愿者進(jìn)行的拉莫三嗪的藥代動力學(xué)研究 表明，單劑服用150mg后，年老者其平均血漿清除較年輕者約低37%但是老年人的平均清除率 mi n/kg）在年輕人單

23、劑服用30-450mg藥物的9個研究中所得到的平均清除率min/kg）的范圍內(nèi)。對年輕人和老年人（包括12名進(jìn)行藥代動力學(xué)研究的老年志愿者和13名入組單藥治療臨床試驗的老年癲癇患者）的人群藥代動力學(xué)分析表明拉莫三嗪清除的不同沒有臨床意義。單劑服用后，表觀清除率從20歲的35mL/min降到70歲的31mL/min，降低了 12%接受治療48周后，表觀清除率從年輕人的41mL/min降到老年人的37mL/min，降低了 10%到目前為止，尚沒有專門針對老年癲癇患者進(jìn)行的拉莫三嗪的藥代 動力學(xué)研究。腎衰病人服用拉莫三嗪尚沒有經(jīng)驗。腎衰受試者，單劑量的藥代動力學(xué)研究表明拉莫三嗪的藥代動力學(xué)未受到很大影響；但是，由于腎清除率的下降血漿中