C3腎小球腎病

1、 概概 述述 腎小球腎病（腎小球腎?。–3 glomerulopathyC3 glomerulopathy，C3GC3G）是新近發(fā)現(xiàn)是新近發(fā)現(xiàn) 的一類因補(bǔ)體旁路途徑異常激活或異常調(diào)控導(dǎo)致的腎小球的一類因補(bǔ)體旁路途徑異常激活或異常調(diào)控導(dǎo)致的腎小球 腎炎。腎炎。 VerroustVerroust等在等在19741974年最先描述此類疾病特征，即免疫熒光年最先描述此類疾病特征，即免疫熒光 下僅見下僅見C3C3沉積，未見免疫球蛋白和沉積，未見免疫球蛋白和C1qC1q沉積。沉積。 FakhouriFakhouri等在等在20102010年正式提出年正式提出C3C3腎小球腎炎的概念，免疫腎小球腎炎的概念，

2、免疫 熒光下見明顯的熒光下見明顯的C3C3沉積，很少或無免疫球蛋白沉積，而不沉積，很少或無免疫球蛋白沉積，而不 論沉積部位。論沉積部位。 20122012年在英國(guó)劍橋首次召開了年在英國(guó)劍橋首次召開了C3C3腎病專家共識(shí)會(huì)，明確了腎病專家共識(shí)會(huì)，明確了 C3C3腎小球腎病的概念。腎小球腎病的概念。 DDDC3GNC3GN 僅僅41%DDD41%DDD只有補(bǔ)體只有補(bǔ)體C3C3沉積，不伴免疫復(fù)合物沉積，沉積，不伴免疫復(fù)合物沉積，59%59%可伴可伴IgMIgM沉積（最高沉積（最高1+1+） 80%80%以上以上C3C3免疫熒光在免疫熒光在2+2+以上以上 C3C3免疫熒光強(qiáng)度較其他免疫分子強(qiáng)度級(jí)別免

3、疫熒光強(qiáng)度較其他免疫分子強(qiáng)度級(jí)別2+2+ C3GN C3沉積C3GN IgG沉積 免疫熒光免疫熒光 a.DDD強(qiáng)嗜鋨性高電子致 密物基底膜廣泛沉積 b.DDD強(qiáng)嗜鋨性高電子致 密物基底膜節(jié)段性沉積 c.C3GN電子致密物沉 積，基底膜增寬 d.C3GN上皮下駝峰樣 電子致密物沉積 電鏡電鏡 MPGN IMPGN IIMPGN III 膜增性腎小球腎炎膜增性腎小球腎炎 I I 型型MPGNMPGN II II 型型MPGN MPGN 致密物沉積病致密物沉積病( (DDDDDD) ) IIIIII型型 MPGNMPGN 光鏡改變光鏡改變 系膜增殖伴插系膜增殖伴插 入及入及GBMGBM雙軌雙軌 征（

4、征（MPGNMPGN樣改樣改 變）變） 各類腎小球組各類腎小球組 織學(xué)改變伴或織學(xué)改變伴或 不伴不伴MPGNMPGN樣改樣改 變變 MPGNMPGN樣改變，樣改變， 通常伴膜性特通常伴膜性特 征征 電鏡改變電鏡改變系膜及內(nèi)皮下沉積系膜及內(nèi)皮下沉積 系膜及膜內(nèi)電系膜及膜內(nèi)電 子致密物沉積子致密物沉積 系膜、內(nèi)皮下、上系膜、內(nèi)皮下、上 皮下和皮下和/ /或膜內(nèi)沉積或膜內(nèi)沉積 免疫熒光免疫熒光 C3C3及及IgGIgG和和/ / 或或IgMIgM，C1qC1q 僅有僅有C3C3僅有僅有C3C3 僅有僅有C3C3 C3C3及及IgGIgG和和/ / 或或IgMIgM，C1qC1q 現(xiàn)代分類現(xiàn)代分類 I

5、 I 型型MPGNMPGNC3 C3 腎病腎病IIIIII型型MPGNMPGN C3GNDDDC3GN DAgati VD, et al. KI. 2012; 81： 434 補(bǔ)體系統(tǒng)補(bǔ)體系統(tǒng) 補(bǔ)體相關(guān)檢測(cè)補(bǔ)體相關(guān)檢測(cè) Mayo Clin Proc. 2013;88(11):1284-1293 部分單克隆免疫球蛋白可能模擬補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白或部分單克隆免疫球蛋白可能模擬補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白或C3C3轉(zhuǎn)化酶抗體，進(jìn)轉(zhuǎn)化酶抗體，進(jìn) 而激活補(bǔ)體旁路途徑，導(dǎo)致旁路途徑的補(bǔ)體成分沉積于腎小球，誘而激活補(bǔ)體旁路途徑，導(dǎo)致旁路途徑的補(bǔ)體成分沉積于腎小球，誘 發(fā)發(fā)C3C3腎病。腎病。 漿細(xì)胞病相關(guān)漿細(xì)胞病相關(guān)C3C3腎病腎

6、病 C3C3腎小球腎病腎小球腎病: :臨床病理特征和結(jié)果預(yù)測(cè)因子臨床病理特征和結(jié)果預(yù)測(cè)因子 回顧分析英國(guó)和愛爾蘭回顧分析英國(guó)和愛爾蘭19921992年年-2012-2012年年NHSNHS資料庫(kù)資料庫(kù) 8080例符合例符合C3C3腎小球腎病診斷，其中腎小球腎病診斷，其中2121例致密物沉積病，例致密物沉積病，5959 例例C3C3腎小球腎炎，占腎活檢病例數(shù)腎小球腎炎，占腎活檢病例數(shù)1.34%1.34% 推算經(jīng)腎穿刺證實(shí)推算經(jīng)腎穿刺證實(shí)C3C3腎小球腎病人群發(fā)病率為腎小球腎病人群發(fā)病率為1/1001/100萬人年萬人年 DDDDDD與與C3GNC3GN相比，患者更年輕化，相比，患者更年輕化，C3

7、C3水平更低；水平更低； 血肌酐、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血壓、血肌酐、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血壓、C4C4、肝功能無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。、肝功能無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 光光 鏡鏡 電電 鏡鏡 預(yù)預(yù) 后后 7070例隨訪患者，例隨訪患者，2020例（例（29%29%）進(jìn)展至終末期腎病，中位時(shí)間為）進(jìn)展至終末期腎病，中位時(shí)間為2828個(gè)月個(gè)月 根據(jù)根據(jù)CoxCox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，年齡大于年齡大于1616歲歲、DDDDDD亞型亞型、新月體新月體是是C3GNC3GN 終末期腎病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。終末期腎病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。 免疫抑制治療免疫抑制治療 血漿置換血漿置換 腎移植腎移植 抗補(bǔ)體抗補(bǔ)體

8、C5C5治療：依庫(kù)珠單抗治療：依庫(kù)珠單抗 免疫抑制治療免疫抑制治療 目前證據(jù)目前證據(jù)不支持不支持免疫抑制治療。免疫抑制治療。 KDIGOKDIGO指南建議：指南建議：成人和兒童特發(fā)性膜增生性腎炎伴腎炎成人和兒童特發(fā)性膜增生性腎炎伴腎炎 綜合征和進(jìn)行性腎功能下降初始治療可口服環(huán)磷酰胺或綜合征和進(jìn)行性腎功能下降初始治療可口服環(huán)磷酰胺或 驍悉加小劑量激素，療程驍悉加小劑量激素，療程6 6個(gè)月。個(gè)月。 激素：激素：治療致密物沉積病無效；治療致密物沉積病無效； 驍悉和利妥昔單抗：驍悉和利妥昔單抗：不能改變不能改變C3C3腎小球腎病腎臟預(yù)后；腎小球腎病腎臟預(yù)后； 激素激素+ +驍悉驍悉+ +利妥昔單抗：利

9、妥昔單抗：腎移植復(fù)發(fā)療效不佳；腎移植復(fù)發(fā)療效不佳； 雷公藤多苷雷公藤多苷 1.Am J Transplant , 2012,12(4): 1046-1051. 2.Kidney Int,2012,82(4):465-473. 3.Clin J Am Soc Nephrol, 2012, 7(5): 748-756. 1717例例C3C3腎小球腎炎患者，腎小球腎炎患者，1313例應(yīng)用雷公藤例應(yīng)用雷公藤+ +免疫制劑治療免疫制劑治療 1 1例尿蛋白定量正常，尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞例尿蛋白定量正常，尿沉渣鏡檢紅細(xì)胞2020萬萬/ml/ml 6 6例尿蛋白和尿例尿蛋白和尿RBCRBC下降均超過下降均超過50

10、%50% 7 7例病情無變化例病情無變化 1 1例血清肌酐倍增例血清肌酐倍增 1 1例進(jìn)入終末期腎病例進(jìn)入終末期腎病 目前證據(jù)目前證據(jù)不支持不支持血漿置換，僅有個(gè)案報(bào)道。血漿置換，僅有個(gè)案報(bào)道。 有報(bào)道致密物沉積病、補(bǔ)體有報(bào)道致密物沉積病、補(bǔ)體H H因子遺傳缺陷在免疫抑制治療因子遺傳缺陷在免疫抑制治療 的同時(shí)進(jìn)行血漿置換治療無明顯獲益；的同時(shí)進(jìn)行血漿置換治療無明顯獲益； 有報(bào)道致密物沉積病經(jīng)血漿置換后急性腎損傷得到恢復(fù)；有報(bào)道致密物沉積病經(jīng)血漿置換后急性腎損傷得到恢復(fù)； 有報(bào)道致密物沉積病經(jīng)血漿置換后有報(bào)道致密物沉積病經(jīng)血漿置換后C3NeFC3NeF得到清除，但臨床得到清除，但臨床 未能獲得持

11、續(xù)緩解。未能獲得持續(xù)緩解。 McCaughan JA. Am J Transplant , 2012,12(4): 1046-1051. 腎移植腎移植 小樣本臨床數(shù)據(jù)顯示小樣本臨床數(shù)據(jù)顯示C3C3腎小球腎病腎移植后腎小球腎病腎移植后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高 DDDDDD移植后復(fù)發(fā)率移植后復(fù)發(fā)率50-60%50-60%，移植后失功率，移植后失功率10-20%10-20% 22 22例例DDDDDD腎移植后腎移植后1010例復(fù)發(fā)（例復(fù)發(fā)（45.545.5% %） 1010例例C3C3腎小球腎炎腎小球腎炎6 6例復(fù)發(fā)（例復(fù)發(fā)（6 60 0% %） 1.Pediatr Nephrol,2012,27(5)

12、:773-781 2.Clin J Am Soc Nephrol, 2012, 7(5): 748-756. 依庫(kù)珠單抗依庫(kù)珠單抗 依庫(kù)珠單抗（依庫(kù)珠單抗（eculizumabeculizumab），抗補(bǔ)體），抗補(bǔ)體C5C5單克隆抗體，單克隆抗體， 20082008年被美國(guó)年被美國(guó)FDAFDA及歐洲及歐洲ECMPECMP批準(zhǔn)用于陣發(fā)性睡眠性血紅批準(zhǔn)用于陣發(fā)性睡眠性血紅 蛋白尿蛋白尿(PNH) (PNH) 的治療，的治療，20112011年被批準(zhǔn)用于治療非典型溶血年被批準(zhǔn)用于治療非典型溶血 尿毒癥綜合征（尿毒癥綜合征（aHUSaHUS）。）。 個(gè)案報(bào)道和小樣本臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)個(gè)案報(bào)道和小樣本臨床試

13、驗(yàn)結(jié)果對(duì)C3C3腎小球腎病腎小球腎病有效。有效。 近端補(bǔ)體末端補(bǔ)體 1. Soliris (eculizumab) Summary of Product Characteristics. Alexion Europe SAS; 2012. 2. Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11):1256-1264. 3. Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-1066. 4. Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395. 補(bǔ)體級(jí)

14、聯(lián)反應(yīng) 依庫(kù)珠單抗特異性地與末端依庫(kù)珠單抗特異性地與末端 補(bǔ)體補(bǔ)體C5C5結(jié)合，防止結(jié)合，防止C5C5轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶 將其裂解成為將其裂解成為C5aC5a和和C5bC5b。 依庫(kù)珠單抗治療病例報(bào)道依庫(kù)珠單抗治療病例報(bào)道 1717歲歲DDDDDD患者，病史患者，病史7 7年，表現(xiàn)為大量蛋白尿，腎功能正常，年，表現(xiàn)為大量蛋白尿，腎功能正常， 腎活檢示腎活檢示40%40%腎小球硬化。腎小球硬化。 Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11631165. IFIF：C3C3和和C5b-9C5b-9減少減少 LMLM：系膜增生進(jìn)行性減少，腎小球毛細(xì)血管袢厚度明顯改

15、善：系膜增生進(jìn)行性減少，腎小球毛細(xì)血管袢厚度明顯改善 EMEM：致密物沉積減少：致密物沉積減少 Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11631165. 1515歲歲DDDDDD患者，激素治療患者，激素治療5 5年無效；年無效； 補(bǔ)體補(bǔ)體C3C3低，低，C3C3腎炎因子陽(yáng)性，可溶性腎炎因子陽(yáng)性，可溶性C5b-9C5b-9水平升高，水平升高， 腎功能正常。腎功能正常。 依庫(kù)珠單抗治療病例報(bào)道依庫(kù)珠單抗治療病例報(bào)道 Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11611163. Vivarelli M, e. N Engl J Med 2012; 366: 11611163. 依庫(kù)珠單抗應(yīng)用指征依庫(kù)珠單抗應(yīng)用指征 新近診斷的新近診斷的C3C3腎小球病患者，有活動(dòng)性炎癥病變腎小球病患者，有活動(dòng)性炎癥病變( (新月新月 體形成和毛細(xì)血