變態(tài)反應(yīng)原變應(yīng)原制品質(zhì)量控制技術(shù)指導(dǎo)原則

1、變態(tài)反應(yīng)原（變 應(yīng)原）制品質(zhì)量控制技術(shù) 指導(dǎo)原則一、定義 變態(tài)反應(yīng)原（變應(yīng)原）：是指能夠引起人類變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)）性疾病 的物質(zhì)。包括：粉塵、昆蟲類、動(dòng)物皮毛、植物及植物花草、食物等。變態(tài)反應(yīng)原制品：是指用于診斷或治療人類變態(tài)反應(yīng)性疾病的產(chǎn)品。二、質(zhì)量控制原則（一）初始原材料的控制1原材料 應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明變應(yīng)原的原材料，包括其特殊的收集方式、預(yù)處理及保存方法， 提供其質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（如外購(gòu)，可由供應(yīng)商提供）。原材料的質(zhì)量和組成應(yīng)盡可 能 一致。質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括對(duì)原材料的鑒別和純度分析等。確定一種適宜的保存 條 件，以保證原材料在運(yùn)輸和保存過(guò)程中質(zhì)量不變。常見(jiàn)變應(yīng)原的原材料的技 術(shù) 要求如下，其他原材料參

2、照?qǐng)?zhí)行。（1）花粉類 花粉類變應(yīng)原應(yīng)在最佳的生態(tài)環(huán)境下收集。說(shuō)明花粉的收集方式，并檢測(cè) 其異種花粉、孢子、同種植物的其它無(wú)關(guān)成分。以上檢測(cè)結(jié)果應(yīng)滿足質(zhì)控標(biāo) 準(zhǔn) 的要求。花粉收集應(yīng)在植物學(xué)專業(yè)人員指導(dǎo)下進(jìn)行。采用顯微顆粒記數(shù)的方法，其它無(wú)關(guān)花粉的含量應(yīng)限制在2%以下，能檢測(cè)到的孢子不能超過(guò) 1%。花粉外的其它雜質(zhì)的顯微顆粒不得超過(guò) 10%。特殊情況， 應(yīng)予于說(shuō)明。（2）真菌類 說(shuō)明真菌的株或系，詳細(xì)說(shuō)明培養(yǎng)基的組成及培養(yǎng)方法，優(yōu)先選擇人工合 成且不含致敏原的培養(yǎng)基。說(shuō)明分離得到的原材料中真菌的形態(tài)特征（菌絲 體 和孢子體/只有孢子體 /只有菌絲體）及培養(yǎng)基質(zhì)。提供相關(guān)資料證明其培養(yǎng)方法不會(huì)促進(jìn)真

3、菌毒素（如 aflatoxins 和/ 或 ochratoxins ）的產(chǎn)生。真菌的培 養(yǎng)應(yīng)在真菌學(xué)專業(yè)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行。 應(yīng)選擇高抗原性、低毒性和無(wú)致突變作用的原材料。（3）螨類 應(yīng)說(shuō)明選用螨蟲的種、屬和飼養(yǎng)物的組成及培養(yǎng)方法。飼養(yǎng)物的抗原性應(yīng) 盡可能低。對(duì)來(lái)源于人或動(dòng)物的飼養(yǎng)物應(yīng)當(dāng)進(jìn)行處理，以確保對(duì)可能存在的 傳 染性病原體進(jìn)行滅活。螨蟲的培養(yǎng)應(yīng)在專業(yè)人員指導(dǎo)下進(jìn)行。（4）動(dòng)物來(lái)源的變應(yīng)原 應(yīng)明確動(dòng)物的品系，選擇健康的動(dòng)物。說(shuō)明被處死動(dòng)物的保存條件和動(dòng)物 變應(yīng)原的收集方法，并應(yīng)在專業(yè)人員的指導(dǎo)下進(jìn)行收集。動(dòng)物毛發(fā)或皮屑的收集，必須采用既不損傷動(dòng)物皮膚，又能獲得大量上皮 材料的方法。不能采用

4、磨碎整張皮膚 / 毛皮的辦法。如處死動(dòng)物取皮，必須在幾 個(gè)小時(shí)內(nèi)取好皮或者將動(dòng)物于適當(dāng)條件下保存，以確保不致因尸體腐敗而影 響 上皮。（5）食品類 應(yīng)選擇在良好生態(tài)環(huán)境下生長(zhǎng)的新鮮食品，其農(nóng)藥殘留應(yīng)符合相關(guān)的食品 標(biāo)準(zhǔn)。食品原料的加工應(yīng)采用適宜工藝，以確?？乖圆槐黄茐摹?輔料和相關(guān)材料輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合對(duì)藥品的一般性規(guī)定。變應(yīng)原制品中所含成分如緩沖液、穩(wěn)定劑、防腐劑，制備過(guò)程所用試劑如 脫脂劑、提取液，以及稀釋液等，應(yīng)符合對(duì)一般藥品生產(chǎn)所用原輔材料的要 求。 不能使用對(duì)人有免疫原性或過(guò)敏性的物質(zhì)。（二）包裝材料所用包裝材料應(yīng)符合對(duì)藥品包裝材料的相關(guān)要求。（三）生產(chǎn)工藝 應(yīng)說(shuō)明生產(chǎn)過(guò)程，用一

5、個(gè)圖表（流程圖）逐步地簡(jiǎn)要說(shuō)明過(guò)程的原理，并 配有解釋文字。應(yīng)清楚說(shuō)明生產(chǎn)過(guò)程的不同階段，例如粉碎、提取、過(guò)濾、 凈 化、透析、濃縮、分離、滅菌和凍干等。應(yīng)說(shuō)明純化和分離的原理，而且應(yīng) 清 楚并明顯的看出過(guò)程的哪一步使用了特殊生化技術(shù)。詳細(xì)說(shuō)明在生產(chǎn)過(guò)程中 對(duì) 中間體和半成品的鑒定，以及如何進(jìn)行生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)控。（四）變應(yīng)原組分分析 采用適宜的化學(xué)和免疫化學(xué)方法分析所有變應(yīng)原成分，詳細(xì)說(shuō)明所采用的 方法及其可靠性，并附上相關(guān)參考文獻(xiàn)。（五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究應(yīng)建立有關(guān)產(chǎn)品的鑒別、純度、生物活性和制劑等方面，用于質(zhì)控的所有檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)。廠家應(yīng)規(guī)定抽檢率和對(duì)中間產(chǎn)物及成品分別采用的檢測(cè)方 法 等。一般

6、情況下，下列試驗(yàn)對(duì)控制產(chǎn)品質(zhì)量是可以采用的。1總蛋白含量測(cè)定 用適宜的蛋白含量分析方法對(duì)總蛋白含量進(jìn)行測(cè)定。如：蛋白氮測(cè)定（PNU 等。2蛋白組分的測(cè)定 采用聚丙稀酰胺凝膠電泳，等電聚焦等適宜的方法檢測(cè)其蛋白組分。3主要致敏蛋白含量測(cè)定 應(yīng)采用適宜的分析方法，對(duì)制品中穩(wěn)定的抗原成分進(jìn)行檢測(cè)，并與內(nèi)部參 考品（IHR）進(jìn)行比較?？刹捎玫姆椒?有：交叉免疫電泳、交叉放射免疫電泳或 免疫印跡試驗(yàn)，或其它適宜方法。4變應(yīng)原總生物活性測(cè)定 應(yīng)制定對(duì)每批變應(yīng)原制品的總生物活性要求。總生物活性測(cè)定方法應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) 化。可選用體外的放射變應(yīng)原吸附抑制實(shí)驗(yàn)（RAST抑制試驗(yàn)）、直接 RAST式驗(yàn)，或體內(nèi)皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)（

7、按藥品注冊(cè)的相關(guān)規(guī)定申請(qǐng)臨床研究）。需詳細(xì)說(shuō)明操作方法、試劑和抗血清標(biāo)準(zhǔn)等。還要對(duì)檢測(cè)樣品和參考品的平行性關(guān)系進(jìn)行檢測(cè)。應(yīng)以IHR為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每批產(chǎn)品進(jìn)行總生物活性測(cè)定，并以生物活性單位表 示效價(jià)。如果已有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品（ I S ），則每批制品的總生物活性應(yīng)以國(guó)際單位（IU）表示。如產(chǎn)品是由一種或幾種明確的變應(yīng)原組成，可選用其它相關(guān)的方法，對(duì)變應(yīng)原活性進(jìn)行測(cè)定，如放射免疫擴(kuò)散法、定量免疫電泳法或其它定量檢測(cè)技術(shù)等。以上檢測(cè)，也應(yīng)采用生物活性單位系統(tǒng)進(jìn)行校正。要求所測(cè)得的抗原效價(jià)應(yīng)在標(biāo)示效價(jià)的 50%-200%之間，方法學(xué)研究應(yīng)證實(shí)效價(jià)測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)差 小于等于 20%。（六）標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) 變應(yīng)原制劑的標(biāo)準(zhǔn)

8、化要求建立一個(gè)有準(zhǔn)確定義的、經(jīng)全面鑒定且性質(zhì)穩(wěn)定 的參照品。1內(nèi)部參考品（ IHR）應(yīng)制備具有代表性的變應(yīng)原制劑作為IHR，并以之作為對(duì)其它各批變應(yīng)原 制劑（包括中間體和半成品）進(jìn)行質(zhì)控的參考品。其它常規(guī)生產(chǎn)的變應(yīng)原制 劑 應(yīng)以 IHR 為標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行變應(yīng)原成分鑒別及效價(jià)測(cè)定。需采用適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì) IHR 進(jìn)行鑒定，并確定其特異的生物活性（體內(nèi)、體 外生物活性）?？赏ㄟ^(guò)與數(shù)批初提取物進(jìn)行比較，說(shuō)明 IHR 中存在所有相關(guān)變 應(yīng)原。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)谋４娣椒ǎ源_保IHR的穩(wěn)定。建議將IHR分裝凍干并于低溫（-20C）條件下存放。IHR的熱穩(wěn)定性研究可通過(guò)加速降解試驗(yàn)進(jìn)行，即通 過(guò)比較保存于高溫條件下變應(yīng)

9、原與持續(xù)保存于-20C下變應(yīng)原的相對(duì)降解率進(jìn)行分析。穩(wěn)定性考察項(xiàng)目包括對(duì)變應(yīng)原制劑總活性的分析及相關(guān)變應(yīng)原含量的 檢 測(cè)。2國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品（ IS）如果已有IS，需進(jìn)行IHR與IS的比較研究（包括定性和定量分析）。應(yīng) 進(jìn)行IS和IHR總活性測(cè)定的平行線分 析，如結(jié)果成立（呈平行關(guān)系），則可以 用IS按國(guó)際單位校正IHR的效價(jià)。IS的使用需參照國(guó)際免疫學(xué)會(huì)（IUIS ）變應(yīng)原標(biāo)準(zhǔn)化分會(huì)的建議。（七）經(jīng)修飾或其它處理的變應(yīng)原制劑如果變應(yīng)原經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾、沉淀或吸附等處理后，制劑中的變應(yīng)原成分已 經(jīng)不再可溶，不能按常規(guī)方法進(jìn)行檢測(cè)。在這種情況下，就應(yīng)該對(duì)處理前的 中 間產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行檢測(cè)并制定相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)。（八

10、）制檢記錄及復(fù)檢報(bào)告 應(yīng)提供連續(xù)三批變應(yīng)原制品的制檢記錄，以及中國(guó)藥品生物制品檢定所的檢定報(bào)告。（九）穩(wěn)定性 變應(yīng)原制劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)重點(diǎn)考察樣品存放期間的活性變化（應(yīng)明確可 接受的活性下降幅度），如需再配制（ reconstitutedproducts ） ，需提供稀釋 后的穩(wěn)定性，以及稀釋液本身的相關(guān)技術(shù)資料。三、臨床前藥理學(xué)和毒理學(xué)研究（一）藥效學(xué)研究 應(yīng)在可能的前提下，盡量提供藥效學(xué)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。（二）毒理學(xué)研究從毒理學(xué)角度評(píng)價(jià)變應(yīng)原制劑的安全性，原則上與其它注射用藥物的要求 一致。毒理學(xué)資料應(yīng)包括急性毒性試驗(yàn)（診斷和治療用制劑）和亞急性毒性 驗(yàn)（治療用制劑）研究。由于變應(yīng)原制劑可能引起的免疫性副作用難以與一般的毒理相區(qū)別，所以傳 的毒理試驗(yàn)方法不一定是恰當(dāng)和可行的。四、臨床研究（一）變應(yīng)原免疫治療（脫敏治療）的適應(yīng)證只限于呼吸道過(guò)敏性疾病， 如過(guò)敏性哮喘和過(guò)敏性鼻炎。（二）確定療效所需的臨床試驗(yàn)應(yīng)采用多中心、隨機(jī)、對(duì)照的方法，病例 數(shù)應(yīng)不少于 50 對(duì)。（三）臨床研究時(shí)間可隨試驗(yàn)?zāi)康暮妥儜?yīng)原制品性質(zhì)的不同而不同，考慮 到變應(yīng)原免疫治療（脫敏治療）特點(diǎn)，治療用制劑的臨床試驗(yàn)療程應(yīng)足夠長(zhǎng) 以制劑說(shuō)明書的推薦時(shí)間為準(zhǔn)，一般應(yīng)不少于 3 年。（四）對(duì)于已制備供應(yīng)多年（十年以上），有的臨床資料證明其制劑安全 有效者，可免做臨床研究，但應(yīng)按規(guī)范要求，整