保健食品毒理

1、.1 保健食品安全性毒理學評價保健食品安全性毒理學評價 .2 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 一、審評基本要求一、審評基本要求 二、毒理學試驗項目的選擇二、毒理學試驗項目的選擇 三、實驗動物的選擇三、實驗動物的選擇 四、樣品的預(yù)處理原則四、樣品的預(yù)處理原則 五、各試驗項目應(yīng)注意的要點五、各試驗項目應(yīng)注意的要點 六、審評結(jié)論六、審評結(jié)論 七、毒理學安全性評價時應(yīng)考慮的問題七、毒理學安全性評價時應(yīng)考慮的問題 .3 一、審評基本要求一、審評基本要求 1.1.配方配方 原（輔）料、用量、理化性質(zhì)原（輔）料、用量、理化性質(zhì) 2.2.劑量劑量 食用方法及用量食用方法及用量 3.3.工藝工藝 規(guī)格化產(chǎn)品規(guī)格化產(chǎn)品 符合配

2、方、工藝、質(zhì)量標準符合配方、工藝、質(zhì)量標準 4.4.批號批號 注意批號是否一致注意批號是否一致, ,益生菌、奶制品等保質(zhì)期短的除外益生菌、奶制品等保質(zhì)期短的除外 .4 二、毒理學試驗項目的選擇二、毒理學試驗項目的選擇 1.1.毒理學評價的四個階段毒理學評價的四個階段 2.2.普通食品及藥食同源的原料普通食品及藥食同源的原料 3.3.可用于保健食品的原料可用于保健食品的原料 4.4.新原料新原料 .5 1.1.毒理學評價的四個階段毒理學評價的四個階段 第一階段：第一階段： LDLD50 50, ,聯(lián)合急性毒性，一次最大耐受量試驗 聯(lián)合急性毒性，一次最大耐受量試驗 第二階段：第二階段： 遺傳毒性試

3、驗、遺傳毒性試驗、3030天喂養(yǎng)試驗、傳統(tǒng)致畸試驗天喂養(yǎng)試驗、傳統(tǒng)致畸試驗 其中，遺傳毒性試驗的組合應(yīng)該考慮原核細胞與真核細胞、體其中，遺傳毒性試驗的組合應(yīng)該考慮原核細胞與真核細胞、體 內(nèi)試驗與體外試驗相結(jié)合的原則。內(nèi)試驗與體外試驗相結(jié)合的原則。 第三階段：第三階段： 亞慢性毒性試驗亞慢性毒性試驗9090天喂養(yǎng)試驗、繁殖試驗、代謝試驗。天喂養(yǎng)試驗、繁殖試驗、代謝試驗。 第四階段：第四階段： 慢性毒性試驗（包括致癌試驗）慢性毒性試驗（包括致癌試驗） .6 2.2.以普通食品及藥食同源的原料生產(chǎn)的保健食品分以下情況：以普通食品及藥食同源的原料生產(chǎn)的保健食品分以下情況： v以下情況免做毒理學試驗以下

4、情況免做毒理學試驗 （1 1）以傳統(tǒng)工藝加工而成，食用方法與傳統(tǒng)方式相同。）以傳統(tǒng)工藝加工而成，食用方法與傳統(tǒng)方式相同。 （2 2）以水提物配制，服用量與常規(guī)用量相同，有關(guān)資料未提示其不）以水提物配制，服用量與常規(guī)用量相同，有關(guān)資料未提示其不 安全。安全。 （3 3）列入營養(yǎng)強化劑或營養(yǎng)補充劑名單的化合物，其原料來源、生）列入營養(yǎng)強化劑或營養(yǎng)補充劑名單的化合物，其原料來源、生 產(chǎn)工藝、質(zhì)量符合國家相關(guān)要求，配方中含量也符合有關(guān)規(guī)定。產(chǎn)工藝、質(zhì)量符合國家相關(guān)要求，配方中含量也符合有關(guān)規(guī)定。 v在生產(chǎn)加工過程中用水提工藝以外的需做毒理學試驗在生產(chǎn)加工過程中用水提工藝以外的需做毒理學試驗 （1 1）

5、服用量與常規(guī)用量相同）服用量與常規(guī)用量相同 急性毒性、三項致突變試驗急性毒性、三項致突變試驗 （2 2）服用量大于常規(guī)用量）服用量大于常規(guī)用量 還需加做還需加做3030天喂養(yǎng)試驗，必要時進行傳統(tǒng)致畸試驗和第三階天喂養(yǎng)試驗，必要時進行傳統(tǒng)致畸試驗和第三階 段毒性試驗段毒性試驗 .7 3 3. .可用于保健食品的原料可用于保健食品的原料 一般只要求做急性毒性、三項致突變試驗、一般只要求做急性毒性、三項致突變試驗、3030天喂養(yǎng)試驗，天喂養(yǎng)試驗， 特殊情況除外。特殊情況除外。 特殊情況：孕婦、乳母特殊情況：孕婦、乳母 單一成份，人參、西洋參、蜂王漿等單一成份，人參、西洋參、蜂王漿等 4.4.新原料新

6、原料 （1 1）定義：以普通食品和可用于保健食品范圍以外的動植物或提取）定義：以普通食品和可用于保健食品范圍以外的動植物或提取 物、微生物、化學合成物等物品的原料簡稱新原料。物、微生物、化學合成物等物品的原料簡稱新原料。 （2 2）毒理學試驗原則：對新原料及該原料生產(chǎn)的保健食品分別進行）毒理學試驗原則：對新原料及該原料生產(chǎn)的保健食品分別進行 毒理學安全性評價，單一新原料生產(chǎn)的保健食品可替代。毒理學安全性評價，單一新原料生產(chǎn)的保健食品可替代。 .8 （3 3）試驗項目選擇）試驗項目選擇 無食用史無食用史 需做四階段試驗需做四階段試驗 局部地區(qū)有食用史局部地區(qū)有食用史 需做三階段試驗需做三階段試驗

7、 其中其中 ，100100倍倍 攝入量攝入量300300倍倍 需做第四階段試驗需做第四階段試驗 有食用史有食用史 需做二階段試驗需做二階段試驗 經(jīng)評價后經(jīng)評價后 下一階段試驗下一階段試驗 廣泛食用的原料廣泛食用的原料 二階段試驗二階段試驗 v食用史包括地區(qū)、年代、人群、食用量、頻率等情況食用史包括地區(qū)、年代、人群、食用量、頻率等情況 確定 .9 已知化學物已知化學物 已有權(quán)威機構(gòu)進行系統(tǒng)的毒理學安全性評價已有權(quán)威機構(gòu)進行系統(tǒng)的毒理學安全性評價 有資料證明所用原料與其一致有資料證明所用原料與其一致 如試驗結(jié)果與權(quán)威機構(gòu)進行的評價不一致，需進入下階段的試驗如試驗結(jié)果與權(quán)威機構(gòu)進行的評價不一致，需進

8、入下階段的試驗 有新原料的保健食品有新原料的保健食品 根據(jù)試驗結(jié)果綜合分析。根據(jù)試驗結(jié)果綜合分析。 二階段試驗二階段試驗 .10 三、實驗動物的選擇及給樣量三、實驗動物的選擇及給樣量 1.1.根據(jù)各項實驗的具體要求，合理選擇實驗動物根據(jù)各項實驗的具體要求，合理選擇實驗動物 常用大鼠和小鼠，品系不限，推薦使用近交系。常用大鼠和小鼠，品系不限，推薦使用近交系。 2.2.動物應(yīng)符合動物應(yīng)符合實驗動物管理條例實驗動物管理條例 清潔級或清潔級以上清潔級或清潔級以上 動物合格證號及動物實驗室合格證號動物合格證號及動物實驗室合格證號 3.3.灌胃量灌胃量 大鼠：大鼠：10 ml/kg10 ml/kgBWBW

9、（若以水為溶劑，推薦（若以水為溶劑，推薦20ml/kg20ml/kgBWBW） 小鼠：小鼠：20ml/kg20ml/kgBWBW .11 四、樣品的預(yù)處理原則四、樣品的預(yù)處理原則 1.1.介質(zhì)的選擇介質(zhì)的選擇 應(yīng)選擇適合于受試動物的溶劑、乳化劑、助懸劑，要求無毒、與受應(yīng)選擇適合于受試動物的溶劑、乳化劑、助懸劑，要求無毒、與受 試物不發(fā)生反應(yīng)、穩(wěn)定性好。試物不發(fā)生反應(yīng)、穩(wěn)定性好。 常用的介質(zhì)有：蒸餾水、食用植物油、淀粉、明膠及羧甲基纖維素常用的介質(zhì)有：蒸餾水、食用植物油、淀粉、明膠及羧甲基纖維素 等。等。 2.2.液體類液體類 受試物濃縮倍數(shù)應(yīng)符合試驗要求。受試物濃縮倍數(shù)應(yīng)符合試驗要求。 濃縮方

10、法不應(yīng)破壞其有效成份，常用的有濃縮方法不應(yīng)破壞其有效成份，常用的有60607070減壓或常壓蒸發(fā)、減壓或常壓蒸發(fā)、 冷凍干燥。冷凍干燥。 按工藝要求。按工藝要求。 3.3.袋泡茶類袋泡茶類 處理方法與產(chǎn)品推薦飲用方法相同處理方法與產(chǎn)品推薦飲用方法相同 推薦用：推薦用：808090 90 浸泡浸泡30min30min 水量為受試物的水量為受試物的1010倍，提取倍，提取2 2次，次，2 2次提取液合并濃縮至所需濃度次提取液合并濃縮至所需濃度 標明該濃縮液與受試物的比例標明該濃縮液與受試物的比例 常壓，用水 .12 4.4.含乙醇類含乙醇類 （1 1）不需濃縮的受試物）不需濃縮的受試物 乙醇濃度乙

11、醇濃度151515 乙醇濃度應(yīng)調(diào)至乙醇濃度應(yīng)調(diào)至1515 （2 2）需濃縮的受試物）需濃縮的受試物 乙醇濃度乙醇濃度151515 濃縮后調(diào)至濃縮后調(diào)至1515乙醇濃度乙醇濃度 在進行乙醇濃度調(diào)整時必須用原酒基在進行乙醇濃度調(diào)整時必須用原酒基 5.5.膨脹系數(shù)較高的受試物膨脹系數(shù)較高的受試物 選擇可溶性介質(zhì)選擇可溶性介質(zhì) 給受試物的方法：灌胃給受試物的方法：灌胃 其最高濃度最大灌胃量時達不到人體推薦量的其最高濃度最大灌胃量時達不到人體推薦量的100100倍，按實際達到的倍，按實際達到的 倍數(shù)倍數(shù) 標明受試物的膨脹系數(shù)標明受試物的膨脹系數(shù) .13 6.6.益生菌等微生物類保健食品益生菌等微生物類保

12、健食品 在進行在進行 AmesAmes試驗或體外細胞試驗時需將受試物滅活。試驗或體外細胞試驗時需將受試物滅活。 需濃縮的應(yīng)采用低溫干燥法或由企業(yè)提供所需濃度的受試物（附方法、需濃縮的應(yīng)采用低溫干燥法或由企業(yè)提供所需濃度的受試物（附方法、 技術(shù)參數(shù)）。技術(shù)參數(shù)）。 7.7.以食品為載體的受試物以食品為載體的受試物 （1 1）有營養(yǎng)價值）有營養(yǎng)價值 按設(shè)計量進行飼料的營養(yǎng)成份調(diào)整，提供詳細的說明。按設(shè)計量進行飼料的營養(yǎng)成份調(diào)整，提供詳細的說明。 （2 2）大豆蛋白、乳清蛋白）大豆蛋白、乳清蛋白 如質(zhì)量、工藝等符合食品標準和安全要求，允許去除。如質(zhì)量、工藝等符合食品標準和安全要求，允許去除。 如僅以

13、該原料生產(chǎn)的，可申請免做毒理學試驗。如僅以該原料生產(chǎn)的，可申請免做毒理學試驗。 8.8.詳細說明受試物處理方法，濃度配制情況，核對受試物的給予劑量詳細說明受試物處理方法，濃度配制情況，核對受試物的給予劑量 .14 五、各試驗項目應(yīng)注意的要點五、各試驗項目應(yīng)注意的要點 1.1.急性毒性試驗急性毒性試驗 動物：大鼠或小鼠動物：大鼠或小鼠 體重：大鼠體重：大鼠180180200g200g，小鼠，小鼠181822g22g 適應(yīng)環(huán)境適應(yīng)環(huán)境3 35 5天天 試驗前應(yīng)空腹（一般禁食試驗前應(yīng)空腹（一般禁食16h16h左右，不限制飲水）左右，不限制飲水） 劑量：一次性給予受試物或一日多次給予（間隔劑量：一次性

14、給予受試物或一日多次給予（間隔4 46h6h，24h24h不不 超過超過3 3次，合并次，合并1 1次劑量計算），設(shè)計劑量應(yīng)達到人體可能攝入量次劑量計算），設(shè)計劑量應(yīng)達到人體可能攝入量 100100倍以上。倍以上。 .15 2.2.骨髓細胞微核試驗骨髓細胞微核試驗 （1 1）動）動 物：一般選用小鼠物：一般選用小鼠7 71212周齡，體重周齡，體重25253030克，兩種性別，克，兩種性別， 至至 少各少各5 5只，環(huán)境適應(yīng)只，環(huán)境適應(yīng)3 35 5天。天。 （2 2）劑量設(shè)計：）劑量設(shè)計： 能求出能求出LDLD50 50 ，高、中、低劑量分別為 ，高、中、低劑量分別為1/2,1/4,1/8 L

15、D1/2,1/4,1/8 LD50 50 ，低劑量 低劑量 組不應(yīng)該出現(xiàn)任何毒性表現(xiàn)。組不應(yīng)該出現(xiàn)任何毒性表現(xiàn)。 求不出求不出LDLD50 50 ，高劑量 ，高劑量 10g/kg10g/kgBWBW 人可能攝入量的人可能攝入量的100100倍倍 一次最大灌胃劑量一次最大灌胃劑量 再下設(shè)中、低劑量組，另設(shè)溶劑對照、陽性對照組再下設(shè)中、低劑量組，另設(shè)溶劑對照、陽性對照組 （3 3）閱片：盲法閱片，計算微核率應(yīng)計數(shù)）閱片：盲法閱片，計算微核率應(yīng)計數(shù)10001000個以上個以上PCEPCE，同時計，同時計 算算PCE/RBCPCE/RBC的比值。的比值。 PCE/RBCPCE/RBC：是評價細胞毒性的

16、指標，它的比值不低于陰性對照組：是評價細胞毒性的指標，它的比值不低于陰性對照組 的的2020。 .16 3.3.小鼠精子畸形試驗小鼠精子畸形試驗 （1 1）實驗動物：成年雄性小鼠）實驗動物：成年雄性小鼠 6 68 8周齡，體重周齡，體重25253535克，適應(yīng)環(huán)克，適應(yīng)環(huán) 境境3 35 5天，每組至少天，每組至少5 5只存活動物。只存活動物。 （2 2）劑量：劑量設(shè)計原則同微核試驗）劑量：劑量設(shè)計原則同微核試驗 （3 3）時間：動物的處死一般在首次給樣量后第）時間：動物的處死一般在首次給樣量后第3535天天 （3 3）試驗結(jié)果：應(yīng)詳細列出畸形類型）試驗結(jié)果：應(yīng)詳細列出畸形類型 畸形類型：無鉤、

17、香蕉形、胖頭、無定形、尾折疊、雙頭、雙畸形類型：無鉤、香蕉形、胖頭、無定形、尾折疊、雙頭、雙 尾等陰性對照組的精子異常率為尾等陰性對照組的精子異常率為0.80.83.43.4 .17 4.4.哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗哺乳動物骨髓細胞染色體畸變試驗 （1 1）實驗動物、劑量設(shè)計同微核試驗）實驗動物、劑量設(shè)計同微核試驗 （2 2）每只動物分析）每只動物分析100100個中期相細胞，每個劑量組不少于個中期相細胞，每個劑量組不少于10001000個中個中 期相細胞。期相細胞。 （3 3）觀察項目：）觀察項目： 染色體數(shù)目的改變?nèi)旧w數(shù)目的改變 非整倍體、多倍體、內(nèi)復(fù)制非整倍體、多倍體、內(nèi)復(fù)制 染

18、色體結(jié)構(gòu)的改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)的改變 斷裂、微小體、有著絲點環(huán)、無著絲點環(huán)、單體互換、雙斷裂、微小體、有著絲點環(huán)、無著絲點環(huán)、單體互換、雙 微小體、裂隙等。微小體、裂隙等。 .18 5.5.小鼠睪丸染色體畸變試驗小鼠睪丸染色體畸變試驗 （1 1）實驗動物、劑量設(shè)計同精子畸形試驗。）實驗動物、劑量設(shè)計同精子畸形試驗。 （2 2） 各組均于第一次給予受試物后的第各組均于第一次給予受試物后的第12121414天將受試動物處死、制片。天將受試動物處死、制片。 v注意：性染色體早熟分離、常染色體早熟分離、細胞染色體結(jié)構(gòu)畸變必注意：性染色體早熟分離、常染色體早熟分離、細胞染色體結(jié)構(gòu)畸變必 須分別列表計算，其中細

19、胞染色體結(jié)構(gòu)畸變是最重要的觀察指標。須分別列表計算，其中細胞染色體結(jié)構(gòu)畸變是最重要的觀察指標。 6.Ames6.Ames試驗試驗 (1) (1) 試驗菌株試驗菌株 TA97 TA98 TA100 TA102TA97 TA98 TA100 TA102 自發(fā)回變菌落數(shù)自發(fā)回變菌落數(shù)(+S9) 90(+S9) 90180 30180 3050 12050 120200 240200 240320320 (2)(2)劑量設(shè)計：要求有劑量設(shè)計：要求有5 5個劑量組，外加陽性對照、陰性對照、溶劑對照。個劑量組，外加陽性對照、陰性對照、溶劑對照。 最高劑量組最高劑量組 5mg/5mg/皿、飽和濃度、對細菌產(chǎn)

20、生最小毒性濃度。皿、飽和濃度、對細菌產(chǎn)生最小毒性濃度。 對最高劑量組對最高劑量組5mg/5mg/皿的正確理解皿的正確理解 最低劑量組最低劑量組 0.2g/0.2g/皿皿 每劑量組間隔每劑量組間隔555）或摻入糖類及其它）或摻入糖類及其它 營養(yǎng)素應(yīng)考慮調(diào)整各劑量組飼料與對照在熱量、營養(yǎng)素等方面一營養(yǎng)素應(yīng)考慮調(diào)整各劑量組飼料與對照在熱量、營養(yǎng)素等方面一 致，且各種營養(yǎng)素的含量應(yīng)符合動物飼料的有關(guān)要求。致，且各種營養(yǎng)素的含量應(yīng)符合動物飼料的有關(guān)要求。 對生理需要量與毒作用劑量相近的人體必需營養(yǎng)素（如對生理需要量與毒作用劑量相近的人體必需營養(yǎng)素（如VAVA、硒、硒 等），在按其推薦量設(shè)計劑量時，如該物

21、質(zhì)的劑量達到已知的毒等），在按其推薦量設(shè)計劑量時，如該物質(zhì)的劑量達到已知的毒 作用劑量，在原有劑量設(shè)計的基礎(chǔ)上，增設(shè)去除該物質(zhì)或降低該作用劑量，在原有劑量設(shè)計的基礎(chǔ)上，增設(shè)去除該物質(zhì)或降低該 物質(zhì)劑量（如降至物質(zhì)劑量（如降至NOAELNOAEL），聯(lián)合毒性作出評價。），聯(lián)合毒性作出評價。 推薦量大的受試物可根據(jù)配方去除輔料或有資料證明安全的原料，推薦量大的受試物可根據(jù)配方去除輔料或有資料證明安全的原料， 說明處理方法、理由，且與生產(chǎn)工藝一致。說明處理方法、理由，且與生產(chǎn)工藝一致。 （4 4）實驗操作：嚴格按照）實驗操作：嚴格按照保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范（保健食品檢驗與評價技術(shù)規(guī)范（20032

22、003年年 版）版）執(zhí)行，首選飼料摻入法，單籠飼養(yǎng)。執(zhí)行，首選飼料摻入法，單籠飼養(yǎng)。 .22 （5 5）觀察指標：）觀察指標： 動物生長、活動的一般狀況觀察。動物生長、活動的一般狀況觀察。 動物的體重、增重、每周進食量、總進食量、每周食物利用率。動物的體重、增重、每周進食量、總進食量、每周食物利用率。 體重、進食量、食物利用率三項指標密切相關(guān)，需綜合分析與判斷體重、進食量、食物利用率三項指標密切相關(guān)，需綜合分析與判斷 指標的改變是否為受試物的毒性表現(xiàn)。指標的改變是否為受試物的毒性表現(xiàn)。 血液學和血生化指標血液學和血生化指標 血液學必測指標包括血紅蛋白、紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)及分類，血液學必測指

23、標包括血紅蛋白、紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)及分類， 必要時測定血小板數(shù)和網(wǎng)織紅細胞數(shù)等。必要時測定血小板數(shù)和網(wǎng)織紅細胞數(shù)等。 血生化各項必測指標包括：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、血生化各項必測指標包括：谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮、 肌酐、血糖、血清白蛋白、總蛋白、總膽固醇和甘油三酯。其中血糖受肌酐、血糖、血清白蛋白、總蛋白、總膽固醇和甘油三酯。其中血糖受 禁食時間的影響較大，動物應(yīng)隔夜禁食；與人相比大鼠的白蛋白禁食時間的影響較大，動物應(yīng)隔夜禁食；與人相比大鼠的白蛋白/ /球蛋球蛋 白比值變異較大，以該指標判斷產(chǎn)品的安全性需謹慎。白比值變異較大，以該指標判斷產(chǎn)品的安全性需謹慎。 .23 （6

24、 6）大體解剖及組織病理學檢查）大體解剖及組織病理學檢查 大體解剖觀察：應(yīng)對所有動物進行大體解剖觀察，觀察異常表現(xiàn)。大體解剖觀察：應(yīng)對所有動物進行大體解剖觀察，觀察異常表現(xiàn)。 臟器重量及臟器相對重量臟器重量及臟器相對重量: : 肝、腎、脾、睪丸的絕對和相對重量肝、腎、脾、睪丸的絕對和相對重量 為必測指標；主要審查臟器的相對重量。絕對重量和相對重量均為必測指標；主要審查臟器的相對重量。絕對重量和相對重量均 改變，則有重要的生物學意義。改變，則有重要的生物學意義。 應(yīng)使用動物處死時的體重作為計算臟器體重比。應(yīng)使用動物處死時的體重作為計算臟器體重比。 組織病理學檢查組織病理學檢查: :報告中應(yīng)該是描

25、述性的，應(yīng)包括正常組織和異報告中應(yīng)該是描述性的，應(yīng)包括正常組織和異 常組織的詳細病理學描述。常組織的詳細病理學描述。 其它指標觀察：根據(jù)受試物的性質(zhì)及所觀察到的毒性反應(yīng)，判定其它指標觀察：根據(jù)受試物的性質(zhì)及所觀察到的毒性反應(yīng)，判定 是否增加其它敏感指標，如增加神經(jīng)毒性指標的觀察。是否增加其它敏感指標，如增加神經(jīng)毒性指標的觀察。 .24 六、審評結(jié)論的判定六、審評結(jié)論的判定 1.1.認可毒理學試驗：試驗設(shè)計合理，操作規(guī)范，試驗結(jié)果能夠證明認可毒理學試驗：試驗設(shè)計合理，操作規(guī)范，試驗結(jié)果能夠證明 受試物的安全性。受試物的安全性。 2.2.屬以下幾種情況之一，補充資料后建議批準：屬以下幾種情況之一，

26、補充資料后建議批準： （1 1）檢驗報告格式不規(guī)范，需要重新出具檢驗報告毒理學試驗報告。）檢驗報告格式不規(guī)范，需要重新出具檢驗報告毒理學試驗報告。 （2 2）數(shù)據(jù)偏離歷史對照較大，需檢驗機構(gòu)做出解釋。）數(shù)據(jù)偏離歷史對照較大，需檢驗機構(gòu)做出解釋。 （3 3）未提供某些試驗數(shù)據(jù)，需要補充提供。）未提供某些試驗數(shù)據(jù)，需要補充提供。 3.3.重做試驗，大會再審，屬以下幾種情況之一：重做試驗，大會再審，屬以下幾種情況之一： （1 1）由于實驗操作不規(guī)范，根據(jù)提供的檢驗報告無法評價產(chǎn)品的安）由于實驗操作不規(guī)范，根據(jù)提供的檢驗報告無法評價產(chǎn)品的安 全性，需要做除全性，需要做除3030天天/90/90天喂養(yǎng)試

27、驗以外的毒理學試驗；天喂養(yǎng)試驗以外的毒理學試驗； （2 2）已有數(shù)據(jù)提示可能存在安全性問題，但難以下結(jié)論，需要重復(fù)）已有數(shù)據(jù)提示可能存在安全性問題，但難以下結(jié)論，需要重復(fù) 試驗。試驗。 .25 4.4.對產(chǎn)品的安全性不予認可的情況如下：對產(chǎn)品的安全性不予認可的情況如下： （1 1）毒理學評價的結(jié)果表明產(chǎn)品在推薦劑量下對人體具有一定的毒）毒理學評價的結(jié)果表明產(chǎn)品在推薦劑量下對人體具有一定的毒 性，存在安全性問題。性，存在安全性問題。 （2 2）產(chǎn)品的原料、配方存在明顯的安全性問題，如配方含有）產(chǎn)品的原料、配方存在明顯的安全性問題，如配方含有“可用可用 于保健食品的原料于保健食品的原料”名單以外的

28、原料，且未進行新資源食品安全名單以外的原料，且未進行新資源食品安全 性毒理學評價。性毒理學評價。 （3 3）選擇安全性毒理學試驗不符合程序規(guī)定，未完成相應(yīng)階段的毒）選擇安全性毒理學試驗不符合程序規(guī)定，未完成相應(yīng)階段的毒 理學試驗。理學試驗。 （4 4）毒理、功能、興奮劑與衛(wèi)生學、穩(wěn)定性試驗樣品的批號不一致。）毒理、功能、興奮劑與衛(wèi)生學、穩(wěn)定性試驗樣品的批號不一致。 （5 5）未按規(guī)定提供安全性毒理學評價資料的。）未按規(guī)定提供安全性毒理學評價資料的。 （6 6）3030天天/90/90天喂養(yǎng)試驗劑量設(shè)計不合理或某些指標異常，結(jié)果不天喂養(yǎng)試驗劑量設(shè)計不合理或某些指標異常，結(jié)果不 可信?？尚拧?.2

29、6 七、毒理學安全性評價時應(yīng)考慮的問題七、毒理學安全性評價時應(yīng)考慮的問題 1.1.試驗指標的統(tǒng)計學意義和生物學意義試驗指標的統(tǒng)計學意義和生物學意義 在分析試驗組與對照組指標統(tǒng)計學上的顯著性時，應(yīng)根據(jù)其在分析試驗組與對照組指標統(tǒng)計學上的顯著性時，應(yīng)根據(jù)其 有無劑量反應(yīng)關(guān)系及與本實驗室的歷史性對照值范圍比較的原則有無劑量反應(yīng)關(guān)系及與本實驗室的歷史性對照值范圍比較的原則 來綜合考慮指標差異有無生物學意義。來綜合考慮指標差異有無生物學意義。 2.2.生理作用與毒性作用生理作用與毒性作用 對實驗中某些指標的異常改變，在結(jié)果分析評價時要注意區(qū)對實驗中某些指標的異常改變，在結(jié)果分析評價時要注意區(qū) 分是生理學表現(xiàn)還是受試物的毒性作用。分是生理學表現(xiàn)還是受試物的毒性作用。 3.3.時間時間- -毒性效應(yīng)關(guān)系毒性效應(yīng)關(guān)系 對由受試物引起的毒性效應(yīng)進行分析評價時，要考慮在同一對由受試物引起的毒性效應(yīng)進行分析評價時，要考慮在同一 劑量水平下毒性效應(yīng)隨時間的變化情況。劑量水平下毒性效應(yīng)隨時間的變化情況。 4.4.特殊人