固體制劑與中藥廠房設(shè)施設(shè)備改造與新建及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施

1、 1. 目錄 1. ISPE針對(duì)新建固體制劑車間廠房及設(shè)施設(shè)備的要求 2. 符合新版GMP要求的固體制劑與中藥工藝要求及驗(yàn)證 3. 解讀新版GMP對(duì)固體制劑與中藥的驗(yàn)證要求 4. 固體制劑與中藥生產(chǎn)過程風(fēng)險(xiǎn)源識(shí)別及風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù) 5. 滿足新版GMP要求的固體制劑與中藥質(zhì)量管理體系建 設(shè)或完善 2. 第一部分 ISPE針對(duì)新建固體制劑車間針對(duì)新建固體制劑車間 廠房及設(shè)施設(shè)備的廠房及設(shè)施設(shè)備的要求要求 3. 基于產(chǎn)品保護(hù)的設(shè)計(jì)理念 設(shè)計(jì)中為設(shè)計(jì)中為滿足滿足cGMP的要求，廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)充分的要求，廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)應(yīng)充分 考慮到考慮到工藝技術(shù)的選擇和可操作性的選擇工藝技術(shù)的選擇和可操作性的選擇。 廠

2、房設(shè)施的設(shè)計(jì)一般分為三類廠房設(shè)施的設(shè)計(jì)一般分為三類 專門的廠房設(shè)施專門的廠房設(shè)施：只生產(chǎn)具有某一活性成分的不同規(guī)格的制劑。這種：只生產(chǎn)具有某一活性成分的不同規(guī)格的制劑。這種 設(shè)計(jì)所產(chǎn)生的污染是有限的。設(shè)計(jì)所產(chǎn)生的污染是有限的。 多功能的廠房設(shè)施多功能的廠房設(shè)施：可以生產(chǎn)多類型的產(chǎn)品，但在同一時(shí)間只生產(chǎn)某：可以生產(chǎn)多類型的產(chǎn)品，但在同一時(shí)間只生產(chǎn)某 一品種，多采用階段性生產(chǎn)方式。一品種，多采用階段性生產(chǎn)方式。 多種用途多個(gè)多種用途多個(gè)目的廠房目的廠房設(shè)施設(shè)施：在同一時(shí)間生產(chǎn)不同品種，采用各類必：在同一時(shí)間生產(chǎn)不同品種，采用各類必 要的措施保證不產(chǎn)生交叉污染。要的措施保證不產(chǎn)生交叉污染。 4. 設(shè)

3、計(jì)中應(yīng)考慮在口服固體制劑車間的設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面：在口服固體制劑車間的設(shè)計(jì)中應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面： 工藝設(shè)計(jì)工藝設(shè)計(jì) 廠房建筑設(shè)計(jì)廠房建筑設(shè)計(jì) 公用工程設(shè)計(jì)公用工程設(shè)計(jì) 電路安裝設(shè)計(jì)電路安裝設(shè)計(jì) 純化水設(shè)計(jì)純化水設(shè)計(jì) 空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)系統(tǒng) 5. 工藝中設(shè)施及設(shè)備的使用策略 專用廠房設(shè)施專用廠房設(shè)施 多品種生產(chǎn)的廠房多品種生產(chǎn)的廠房 設(shè)施設(shè)施(multi-use) 多用途多用途 (multi-purpose) 只只生產(chǎn)單一活性成生產(chǎn)單一活性成 分分； 只只生產(chǎn)具有同一活生產(chǎn)具有同一活 性性成分的制劑；成分的制劑； 設(shè)施設(shè)施設(shè)備需要專用設(shè)備需要專用 的的； 專用專用的操作。的操作。 生產(chǎn)生產(chǎn)不同的

4、不同的活性成活性成 分的分的制劑，但是制劑，但是使使 用專用用專用設(shè)備設(shè)備； 同時(shí)同時(shí)生產(chǎn)多種生產(chǎn)多種活性活性 成分成分的制劑的制劑； 在在多品種生產(chǎn)中多品種生產(chǎn)中采采 用專用用專用的設(shè)備的設(shè)備； 同步同步生產(chǎn)。生產(chǎn)。 生產(chǎn)生產(chǎn)不同的活性成不同的活性成 分分，特定的設(shè)備不，特定的設(shè)備不 專用專用于任何某一產(chǎn)于任何某一產(chǎn) 品品； 同一廠房設(shè)施階段同一廠房設(shè)施階段 性性生產(chǎn)；生產(chǎn)； 設(shè)施設(shè)施與設(shè)備用來多與設(shè)備用來多 用途用途多品種的生產(chǎn)。多品種的生產(chǎn)。 6. 基本的GMP要求 無論是開放性或密閉性的手工操作或自動(dòng)化生產(chǎn)都必須遵循同樣的無論是開放性或密閉性的手工操作或自動(dòng)化生產(chǎn)都必須遵循同樣的 基本

5、的基本的GMP要求：要求： l 有有合適的尺寸、結(jié)構(gòu)和布局合適的尺寸、結(jié)構(gòu)和布局來保證所需要的生產(chǎn)操作，人員、產(chǎn)品和設(shè)備的來保證所需要的生產(chǎn)操作，人員、產(chǎn)品和設(shè)備的 移動(dòng)，及有效的清潔和維護(hù)的進(jìn)行；移動(dòng)，及有效的清潔和維護(hù)的進(jìn)行； l 應(yīng)設(shè)計(jì)應(yīng)設(shè)計(jì)足夠的空間和合理的生產(chǎn)流程足夠的空間和合理的生產(chǎn)流程來防止混淆和產(chǎn)品的交叉污染；來防止混淆和產(chǎn)品的交叉污染； l 應(yīng)提供應(yīng)提供防止防止化學(xué)的、物理的、微生物的環(huán)境等各方面給產(chǎn)品帶來化學(xué)的、物理的、微生物的環(huán)境等各方面給產(chǎn)品帶來污染的措施污染的措施； l 應(yīng)設(shè)計(jì)和配置因工藝需要所設(shè)的應(yīng)設(shè)計(jì)和配置因工藝需要所設(shè)的人員休息室、衛(wèi)生間、洗手間、和更衣室等人員

6、休息室、衛(wèi)生間、洗手間、和更衣室等 區(qū)域區(qū)域，以提供必要的保護(hù)防止對(duì)產(chǎn)品的污染；，以提供必要的保護(hù)防止對(duì)產(chǎn)品的污染； l 應(yīng)設(shè)定應(yīng)設(shè)定特殊的預(yù)防措施特殊的預(yù)防措施，保證有毒有害物質(zhì)減少到不足以對(duì)產(chǎn)品造成交叉污，保證有毒有害物質(zhì)減少到不足以對(duì)產(chǎn)品造成交叉污 染、及操作者和環(huán)境造成危害；染、及操作者和環(huán)境造成危害； l 對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量起關(guān)鍵作用的設(shè)備、設(shè)施部件起關(guān)鍵作用的設(shè)備、設(shè)施部件，應(yīng)該進(jìn)行驗(yàn)證。，應(yīng)該進(jìn)行驗(yàn)證。 7. 高層次需考慮 cGMP 風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn) 產(chǎn)品產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)和工藝特點(diǎn) 物料物料 人員人員和廢物流和廢物流 工藝工藝和產(chǎn)品的環(huán)境健康和安全因素和產(chǎn)品的環(huán)境健康和安全因素 高層

7、次需要考慮的高層次需要考慮的： 8. 安全/規(guī)范的考慮 建筑建筑風(fēng)險(xiǎn)和分類，例如：如果使用風(fēng)險(xiǎn)和分類，例如：如果使用 溶劑溶劑，應(yīng)該對(duì)危險(xiǎn)性進(jìn)行分類，并，應(yīng)該對(duì)危險(xiǎn)性進(jìn)行分類，并 采取采取相應(yīng)的防護(hù)措施。相應(yīng)的防護(hù)措施。 泄泄爆設(shè)計(jì)爆設(shè)計(jì) 被動(dòng)被動(dòng)消防防護(hù)消防防護(hù) 火警火警檢測(cè)和保護(hù)系統(tǒng)檢測(cè)和保護(hù)系統(tǒng) 人員人員逃離的方法逃離的方法 廠房設(shè)計(jì)應(yīng)該遵照當(dāng)?shù)亍液蛷S房設(shè)計(jì)應(yīng)該遵照當(dāng)?shù)?、國家?聯(lián)邦政府的規(guī)范和法規(guī)。聯(lián)邦政府的規(guī)范和法規(guī)。 通常安全方面要考慮的幾點(diǎn)：通常安全方面要考慮的幾點(diǎn)： 9. OSD廠房對(duì)電氣的要求 l 暴露電器設(shè)備的可清潔性暴露電器設(shè)備的可清潔性 l 盡可能使用防水燈具盡可能

8、使用防水燈具 l 生產(chǎn)區(qū)域沒有暴露的電線生產(chǎn)區(qū)域沒有暴露的電線 和管線和管線 OSD廠房在電氣方面有幾個(gè)重點(diǎn)：廠房在電氣方面有幾個(gè)重點(diǎn)： 10. 電力系統(tǒng)可靠性 l 提供可選擇的應(yīng)急動(dòng)力源提供可選擇的應(yīng)急動(dòng)力源 l 電路分配系統(tǒng)的初始和第二選擇電路分配系統(tǒng)的初始和第二選擇 l 合適接地故障裝置和設(shè)定合適接地故障裝置和設(shè)定 l 消除接地系統(tǒng)中可能的電流消除接地系統(tǒng)中可能的電流 電力系統(tǒng)的可靠性主要考慮負(fù)載，電力系統(tǒng)的可靠性主要考慮負(fù)載， 其它需要考慮的：其它需要考慮的： 11. 照明 1. 設(shè)備：設(shè)備： 所有固體部件需要考慮進(jìn)行合所有固體部件需要考慮進(jìn)行合 適的維修。這包括更換燈管和鎮(zhèn)流器。適的

9、維修。這包括更換燈管和鎮(zhèn)流器。 2. 能譜：能譜： 能譜和光源強(qiáng)度會(huì)對(duì)產(chǎn)品有一定能譜和光源強(qiáng)度會(huì)對(duì)產(chǎn)品有一定 的影響。的影響。 每種光源發(fā)出不同的能譜，金屬每種光源發(fā)出不同的能譜，金屬 鹵化物和熒光源發(fā)出大量的紫外能譜，鹵化物和熒光源發(fā)出大量的紫外能譜， 而鈉燈幾乎不發(fā)出紫外。可以在發(fā)光而鈉燈幾乎不發(fā)出紫外。可以在發(fā)光 源上加裝過濾器去除不想要的光譜。源上加裝過濾器去除不想要的光譜。 12. 預(yù)防性維護(hù) 預(yù)防性維護(hù)預(yù)防性維護(hù) 考慮考慮電氣線路和部件需要進(jìn)行周期檢查電氣線路和部件需要進(jìn)行周期檢查，并有一個(gè)年度預(yù)防維護(hù)檢修，并有一個(gè)年度預(yù)防維護(hù)檢修 程序。線路斷路器掉閘應(yīng)該進(jìn)行記錄和原因分析。在歐

10、洲，只有高壓程序。線路斷路器掉閘應(yīng)該進(jìn)行記錄和原因分析。在歐洲，只有高壓 線路斷路器才需要。線路斷路器才需要。 可清潔性可清潔性 ： 所有的部件應(yīng)按照列表的需要進(jìn)行安裝，并對(duì)部件的表面溫度、可清潔性所有的部件應(yīng)按照列表的需要進(jìn)行安裝，并對(duì)部件的表面溫度、可清潔性 和電氣分類進(jìn)行考慮。和電氣分類進(jìn)行考慮。 在二級(jí)產(chǎn)品保護(hù)區(qū)域的部件，需要考慮如果清潔在固定部件上的粉塵時(shí)，在二級(jí)產(chǎn)品保護(hù)區(qū)域的部件，需要考慮如果清潔在固定部件上的粉塵時(shí)， 粉塵不會(huì)掉落到暴露的產(chǎn)品中。粉塵不會(huì)掉落到暴露的產(chǎn)品中。 在二級(jí)產(chǎn)品保護(hù)區(qū)域，需要通過設(shè)計(jì)和安裝的方式，來防止粉塵積累。在二級(jí)產(chǎn)品保護(hù)區(qū)域，需要通過設(shè)計(jì)和安裝的方式

11、，來防止粉塵積累。 13. OSD車間的儀表和控制系統(tǒng) l 廠房和環(huán)境控制廠房和環(huán)境控制 l 主要議題是考慮工藝控主要議題是考慮工藝控 制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和安裝制系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和安裝 OSD生產(chǎn)車間的控制和儀表系統(tǒng)，主要集中在：生產(chǎn)車間的控制和儀表系統(tǒng)，主要集中在： 14. 環(huán)境等影響主要針對(duì)主要針對(duì)HSE（Health, Safety, Environment)和管制物質(zhì)和管制物質(zhì) （毒性、放射性等藥物）的風(fēng)險(xiǎn)的管理（毒性、放射性等藥物）的風(fēng)險(xiǎn)的管理 。 l 暴露在化學(xué)、物理的污染下的工作暴露在化學(xué)、物理的污染下的工作 l 物理傷害或由于火災(zāi)、爆炸、設(shè)備物理傷害或由于火災(zāi)、爆炸、設(shè)備 超壓的被迫中斷的

12、職業(yè)超壓的被迫中斷的職業(yè) l 意外的室外排放意外的室外排放 l 應(yīng)急預(yù)案應(yīng)急預(yù)案 15. 其他的考慮 安全安全/控制：控制：GMP的廠房應(yīng)控制生產(chǎn)區(qū)域人員的進(jìn)入，一般通的廠房應(yīng)控制生產(chǎn)區(qū)域人員的進(jìn)入，一般通 過刷卡控制。敏感區(qū)域和生產(chǎn)物料存儲(chǔ)區(qū)域，應(yīng)該控制進(jìn)入。過刷卡控制。敏感區(qū)域和生產(chǎn)物料存儲(chǔ)區(qū)域，應(yīng)該控制進(jìn)入。 公用系統(tǒng)連接：通常分為工藝用公用系統(tǒng)公用系統(tǒng)連接：通常分為工藝用公用系統(tǒng) 和廠房用公用系統(tǒng)，多在非和廠房用公用系統(tǒng)，多在非GMP區(qū)域區(qū)域 。 殘疾人員：通常不同的國殘疾人員：通常不同的國 家采用不同的規(guī)則。家采用不同的規(guī)則。 蟲害傳染控制：不再蟲害傳染控制：不再 詳細(xì)描述。詳細(xì)描述

13、。 16. 物化特性對(duì)設(shè)備設(shè)計(jì)的影響 物料的物理化物料的物理化 學(xué)特性對(duì)設(shè)備學(xué)特性對(duì)設(shè)備 設(shè)計(jì)的影響：設(shè)計(jì)的影響： 考慮原輔料的特性可能對(duì)工藝設(shè)備造成的影響，主要考慮考慮原輔料的特性可能對(duì)工藝設(shè)備造成的影響，主要考慮 設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)彌補(bǔ)物料物理和化學(xué)方面性質(zhì)的缺陷使物料具有生設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)彌補(bǔ)物料物理和化學(xué)方面性質(zhì)的缺陷使物料具有生 產(chǎn)的可行性，產(chǎn)的可行性，例如物料見光易分解、流動(dòng)性或可壓性等例如物料見光易分解、流動(dòng)性或可壓性等 。 17. 工藝環(huán)境對(duì)物料特性的影響 l 易吸潮的產(chǎn)品易吸潮的產(chǎn)品，需要考慮特殊的空調(diào)系統(tǒng)，防止產(chǎn)，需要考慮特殊的空調(diào)系統(tǒng)，防止產(chǎn) 品吸潮而造成的活性成分的降低或霉菌等的污染

14、。品吸潮而造成的活性成分的降低或霉菌等的污染。 l 光敏感的產(chǎn)品光敏感的產(chǎn)品，一般要求藥品不可以直接暴露在陽光下，一般要求藥品不可以直接暴露在陽光下， 但是有部分產(chǎn)品在中等光線下即可產(chǎn)生化學(xué)降級(jí)，所以對(duì)但是有部分產(chǎn)品在中等光線下即可產(chǎn)生化學(xué)降級(jí)，所以對(duì) 此類產(chǎn)品的制造需使用能夠避光生產(chǎn)的設(shè)備。不可避免時(shí)此類產(chǎn)品的制造需使用能夠避光生產(chǎn)的設(shè)備。不可避免時(shí) 應(yīng)在特殊的光線下檢查，例如壓片過程中的片面質(zhì)量檢查。應(yīng)在特殊的光線下檢查，例如壓片過程中的片面質(zhì)量檢查。 工藝環(huán)境對(duì)物料特性的影響工藝環(huán)境對(duì)物料特性的影響 18. 可能對(duì)工藝過程影響的物料特性 粒徑和粒徑和 粒度分布粒度分布 顆粒形狀顆粒形狀

15、顆粒顆粒 表面特性表面特性 顆粒強(qiáng)度顆粒強(qiáng)度 顆粒堆密度顆粒堆密度 和流動(dòng)性和流動(dòng)性 粉末吸附力粉末吸附力 可壓性可壓性可清潔性可清潔性 顆粒對(duì)操作顆粒對(duì)操作 人員的毒性人員的毒性 19. 設(shè)備材質(zhì)應(yīng)該滿足制藥工藝-1 制藥制藥生產(chǎn)設(shè)備使用材料有嚴(yán)格的純度和質(zhì)量要求，任何制藥工藝生產(chǎn)設(shè)備使用材料有嚴(yán)格的純度和質(zhì)量要求，任何制藥工藝 區(qū)域的設(shè)備不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成污染或損壞。區(qū)域的設(shè)備不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成污染或損壞。 一般按設(shè)備任務(wù)分為三類一般按設(shè)備任務(wù)分為三類 接觸部分接觸部分 非接觸部分非接觸部分技術(shù)區(qū)域技術(shù)區(qū)域 直接接觸物料的材質(zhì)應(yīng)不直接接觸物料的材質(zhì)應(yīng)不 與物料或設(shè)備清洗溶液發(fā)與物料或設(shè)備清

16、洗溶液發(fā) 生反應(yīng)生反應(yīng) 暴露在工藝環(huán)境，不直暴露在工藝環(huán)境，不直 接接觸產(chǎn)品，但在產(chǎn)品接接觸產(chǎn)品，但在產(chǎn)品 加工過程中物料有可能加工過程中物料有可能 散落在表面上，散落的散落在表面上，散落的 物料收集后不用于再加物料收集后不用于再加 工，同時(shí)設(shè)備清洗時(shí)也工，同時(shí)設(shè)備清洗時(shí)也 有清潔要求的這些區(qū)域，有清潔要求的這些區(qū)域， 例如設(shè)備的支架等支撐例如設(shè)備的支架等支撐 部分部分 不會(huì)暴露在工藝環(huán)境不會(huì)暴露在工藝環(huán)境 中，換產(chǎn)品時(shí)進(jìn)行清中，換產(chǎn)品時(shí)進(jìn)行清 洗時(shí)對(duì)此區(qū)域沒有清洗時(shí)對(duì)此區(qū)域沒有清 潔要求。例如：電控潔要求。例如：電控 柜柜 20. 設(shè)備材質(zhì)應(yīng)該滿足制藥工藝-2 金屬部件金屬部件 塑料和橡膠塑

17、料和橡膠 設(shè)備建造設(shè)備建造 接觸產(chǎn)品的部件應(yīng)接觸產(chǎn)品的部件應(yīng) 該使用該使用AISI316L, DIN1.4404或更高或更高 標(biāo)準(zhǔn)的，其他材質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)的，其他材質(zhì) 也是允許的但需要也是允許的但需要 保證和工藝工程無保證和工藝工程無 反應(yīng)反應(yīng) 確認(rèn)材料里面沒有化確認(rèn)材料里面沒有化 學(xué)物質(zhì)揮發(fā)或在工藝學(xué)物質(zhì)揮發(fā)或在工藝 中加工過程中與藥品中加工過程中與藥品 的有機(jī)物、清洗液發(fā)的有機(jī)物、清洗液發(fā) 生反應(yīng)。所以建議使生反應(yīng)。所以建議使 用食品級(jí)的物料用食品級(jí)的物料 建造過程應(yīng)符合相建造過程應(yīng)符合相 關(guān)法律法規(guī)的要求。關(guān)法律法規(guī)的要求。 對(duì)于設(shè)備的完整性對(duì)于設(shè)備的完整性 來說，焊接方法和來說，焊接方法和 焊

18、接環(huán)境很重要焊接環(huán)境很重要 21. 設(shè)備材質(zhì)應(yīng)該滿足制藥工藝-3 表面拋光表面拋光 證書證書 設(shè)備表面的拋光度直接影響產(chǎn)品流動(dòng)和設(shè)備表面的拋光度直接影響產(chǎn)品流動(dòng)和 可清潔性，在設(shè)備設(shè)計(jì)階段應(yīng)該對(duì)表面可清潔性，在設(shè)備設(shè)計(jì)階段應(yīng)該對(duì)表面 粗糙度進(jìn)行定義，因設(shè)備結(jié)構(gòu)的原因及粗糙度進(jìn)行定義，因設(shè)備結(jié)構(gòu)的原因及 制造工藝的有限性，要求所有的表面達(dá)制造工藝的有限性，要求所有的表面達(dá) 到滿意的拋光度是不可能的。到滿意的拋光度是不可能的。 酸洗酸洗和鈍化經(jīng)常是設(shè)備部件的最后一道和鈍化經(jīng)常是設(shè)備部件的最后一道 清洗步驟的要求，需要根據(jù)國家的法律清洗步驟的要求，需要根據(jù)國家的法律 法規(guī)來進(jìn)行。但是平常暴露于空氣中

19、的法規(guī)來進(jìn)行。但是平常暴露于空氣中的 部件則不需要進(jìn)行，但對(duì)于經(jīng)常與水接部件則不需要進(jìn)行，但對(duì)于經(jīng)常與水接 觸的管道例如純化水管則是基本要求。觸的管道例如純化水管則是基本要求。 對(duì)于接觸產(chǎn)品的設(shè)備的對(duì)于接觸產(chǎn)品的設(shè)備的 所有部件的材質(zhì)證明都所有部件的材質(zhì)證明都 需要提供，包括塑料、需要提供，包括塑料、 橡膠和潤(rùn)滑油的證書。橡膠和潤(rùn)滑油的證書。 焊接的程序、拋光證明、焊接的程序、拋光證明、 鈍化、電拋光的證明同鈍化、電拋光的證明同 樣需要提供。樣需要提供。 22. 儀表和控制 對(duì)于既定的制藥處方及工藝來說，制藥對(duì)于既定的制藥處方及工藝來說，制藥 設(shè)備自動(dòng)化設(shè)計(jì)比任何方面都重要、新的設(shè)設(shè)備自動(dòng)化設(shè)

20、計(jì)比任何方面都重要、新的設(shè) 計(jì)理念是自動(dòng)化的工藝生產(chǎn)，并增加儀器儀計(jì)理念是自動(dòng)化的工藝生產(chǎn)，并增加儀器儀 表的應(yīng)用范圍來支持工藝自動(dòng)化，自動(dòng)化儀表的應(yīng)用范圍來支持工藝自動(dòng)化，自動(dòng)化儀 器儀表的確認(rèn)在器儀表的確認(rèn)在GAMP 5的指南中有說明，的指南中有說明， 可以符合可以符合FDA的要求。的要求。 儀表和控制儀表和控制 23. 取樣 取樣取樣 應(yīng)該在恰當(dāng)?shù)墓に嚥襟E或成品完成之后進(jìn)應(yīng)該在恰當(dāng)?shù)墓に嚥襟E或成品完成之后進(jìn) 行取樣化驗(yàn)，盡管取樣化驗(yàn)?zāi)軌虮O(jiān)督產(chǎn)品質(zhì)量，行取樣化驗(yàn)，盡管取樣化驗(yàn)?zāi)軌虮O(jiān)督產(chǎn)品質(zhì)量， 但除了在工藝驗(yàn)證中規(guī)定暫時(shí)的各步驟取樣規(guī)但除了在工藝驗(yàn)證中規(guī)定暫時(shí)的各步驟取樣規(guī) 程以外，在常規(guī)

21、生產(chǎn)中并不建議在各生產(chǎn)步驟程以外，在常規(guī)生產(chǎn)中并不建議在各生產(chǎn)步驟 中增加取樣化驗(yàn)程序，因?yàn)榇蜷_設(shè)備進(jìn)行取樣中增加取樣化驗(yàn)程序，因?yàn)榇蜷_設(shè)備進(jìn)行取樣 時(shí)，打破了密閉的工藝過程，增加了污染的風(fēng)時(shí)，打破了密閉的工藝過程，增加了污染的風(fēng) 險(xiǎn)。建議使用實(shí)時(shí)分析系統(tǒng)代替人工取樣。險(xiǎn)。建議使用實(shí)時(shí)分析系統(tǒng)代替人工取樣。 24. 控制措施匯總 對(duì)主要工藝單元存在的風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)該增加的控制措施匯總對(duì)主要工藝單元存在的風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)該增加的控制措施匯總: 工藝步驟工藝步驟 通常的失敗方式通常的失敗方式 工藝控制技術(shù)工藝控制技術(shù) 濕法制粒濕法制粒 混合均勻性失敗混合均勻性失敗 粘合劑噴灑速度控制粘合劑噴灑速度控制 干燥干燥

22、 水分過高或過低水分過高或過低 監(jiān)測(cè)加熱空氣的水分含量，紅外線測(cè)試產(chǎn)品監(jiān)測(cè)加熱空氣的水分含量，紅外線測(cè)試產(chǎn)品 水分水分 粉碎粉碎粒度達(dá)不到要求粒度達(dá)不到要求在線篩分技術(shù)分析，激光粒度分析在線篩分技術(shù)分析，激光粒度分析 壓片壓片硬度、片厚、裙邊硬度、片厚、裙邊壓力自動(dòng)控制，顆粒水分分析壓力自動(dòng)控制，顆粒水分分析 膠囊灌裝膠囊灌裝泄漏，水分超標(biāo)泄漏，水分超標(biāo)適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速、自動(dòng)灌裝機(jī)固定安裝技術(shù)適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速、自動(dòng)灌裝機(jī)固定安裝技術(shù) 包衣包衣粘片、效率低粘片、效率低 噴頭安裝適當(dāng)?shù)亩嘈吞?hào)噴嘴、包衣液供液速噴頭安裝適當(dāng)?shù)亩嘈吞?hào)噴嘴、包衣液供液速 度控制度控制 25. 可清潔性及在線清洗的應(yīng)用 設(shè)備可清潔性和

23、設(shè)備可清潔性和CIP的設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì) 首先要保證設(shè)備內(nèi)部盡量少的部件、開口，應(yīng)保證在空吹和干燥過程中首先要保證設(shè)備內(nèi)部盡量少的部件、開口，應(yīng)保證在空吹和干燥過程中 水份容易殘留的位置物料不易滯留而造成物料難以清除，所有的水從設(shè)備水份容易殘留的位置物料不易滯留而造成物料難以清除，所有的水從設(shè)備 最低點(diǎn)排出，需確認(rèn)噴嘴噴出的水覆蓋設(shè)備所有的部件，應(yīng)確保溫度、壓最低點(diǎn)排出，需確認(rèn)噴嘴噴出的水覆蓋設(shè)備所有的部件，應(yīng)確保溫度、壓 力探頭未被粉塵包裹，可采用低壓吹掃保持探頭的靈敏度。力探頭未被粉塵包裹，可采用低壓吹掃保持探頭的靈敏度。 自動(dòng)對(duì)設(shè)備接觸產(chǎn)品部分進(jìn)行自動(dòng)對(duì)設(shè)備接觸產(chǎn)品部分進(jìn)行 有效的清洗。有效的清

24、洗。CIP前允許先將難清前允許先將難清 潔的部分進(jìn)行拆除做離線清洗。潔的部分進(jìn)行拆除做離線清洗。 在人工清洗之前對(duì)接觸物料在人工清洗之前對(duì)接觸物料 的表面進(jìn)行潤(rùn)濕，能夠提高人工的表面進(jìn)行潤(rùn)濕，能夠提高人工 清洗效果。清洗效果。 WIP（Wetting in place） CIP 26. 一個(gè)典型的清洗流程舉例 l 使用工藝用水對(duì)需要人工清洗的部件進(jìn)行潤(rùn)濕；使用工藝用水對(duì)需要人工清洗的部件進(jìn)行潤(rùn)濕； l 人工對(duì)難清洗的部件進(jìn)行拆除手工清洗，例如濾袋；人工對(duì)難清洗的部件進(jìn)行拆除手工清洗，例如濾袋； l 用工藝用水進(jìn)行淋洗；用工藝用水進(jìn)行淋洗； l 循環(huán)清洗方式，如果需要可使用清洗劑；循環(huán)清洗方式，

25、如果需要可使用清洗劑； l 再次用工藝用水進(jìn)行淋洗；再次用工藝用水進(jìn)行淋洗； l 再次進(jìn)行循環(huán)清洗方式，如果需要第二次使用清洗劑；再次進(jìn)行循環(huán)清洗方式，如果需要第二次使用清洗劑； l 再次進(jìn)行工藝用水進(jìn)行淋洗；再次進(jìn)行工藝用水進(jìn)行淋洗； l 最終使用純水進(jìn)行淋洗；最終使用純水進(jìn)行淋洗； l 用壓縮空氣對(duì)用壓縮空氣對(duì)CIP管路和噴嘴進(jìn)行吹掃；管路和噴嘴進(jìn)行吹掃； l 熱風(fēng)干燥；熱風(fēng)干燥； 27. 水系統(tǒng) 純化水系統(tǒng)純化水系統(tǒng)清洗用水系統(tǒng)清洗用水系統(tǒng) OSD車間常見兩類車間常見兩類 清洗系統(tǒng)：手工清洗和自動(dòng)清洗系統(tǒng)：手工清洗和自動(dòng) 清洗清洗; 一般一般手工清洗提供熱的手工清洗提供熱的 和和冷的飲用

26、水或冷的飲用水或純化水純化水; 通常通常自動(dòng)清洗設(shè)備可以自動(dòng)清洗設(shè)備可以 使用使用CIP試劑，自動(dòng)清洗試劑，自動(dòng)清洗 最終最終用水應(yīng)該是用水應(yīng)該是純化水純化水 或或注射用水注射用水。 純純化化水水被用為處方成被用為處方成 分或藥品的一部分，其通常分或藥品的一部分，其通常 需要達(dá)到特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，需要達(dá)到特點(diǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)， 例如例如USP, EP,JP。 純化水純化水系統(tǒng)通常在室系統(tǒng)通常在室 溫條件下運(yùn)行，需要對(duì)整個(gè)溫條件下運(yùn)行，需要對(duì)整個(gè) 系統(tǒng)進(jìn)行周期的消毒。需要系統(tǒng)進(jìn)行周期的消毒。需要 根據(jù)純水的使用目的來確認(rèn)根據(jù)純水的使用目的來確認(rèn) 管路系統(tǒng)和消毒的方法。管路系統(tǒng)和消毒的方法。 28. 氣體

27、 壓縮空氣壓縮空氣氮?dú)獾獨(dú)夂粑鼩夂粑鼩?通常通常用于設(shè)用于設(shè) 施的動(dòng)力，不直施的動(dòng)力，不直 接接觸產(chǎn)品。接接觸產(chǎn)品。 當(dāng)當(dāng)壓縮空壓縮空 氣達(dá)到生產(chǎn)要求氣達(dá)到生產(chǎn)要求 時(shí)，通常用為生時(shí)，通常用為生 產(chǎn)呼吸氣。產(chǎn)呼吸氣。 通常通常用來加入有含用來加入有含 可燃溶劑的操作中，排可燃溶劑的操作中，排 出容器上部的空氣，降出容器上部的空氣，降 低爆炸的危險(xiǎn)。低爆炸的危險(xiǎn)。 有時(shí)候有時(shí)候也用來保護(hù)也用來保護(hù) 對(duì)氧氣、濕度敏感的成對(duì)氧氣、濕度敏感的成 分。氮?dú)庑孤兜讲僮鏖g分。氮?dú)庑孤兜讲僮鏖g 會(huì)造成操作人員窒息。會(huì)造成操作人員窒息。 OSD車間可能用到的氣體：壓縮空氣、氮?dú)?、二氧化碳、氬車間可能用到的氣體：

28、壓縮空氣、氮?dú)?、二氧化碳、?氣，其中壓縮空氣，氮?dú)馐亲畛Ｓ玫?。氣，其中壓縮空氣，氮?dú)馐亲畛Ｓ玫摹?29. 空調(diào)系統(tǒng) HVAC系統(tǒng)用來保護(hù)產(chǎn)品和產(chǎn)品周圍的工作人員。系統(tǒng)用來保護(hù)產(chǎn)品和產(chǎn)品周圍的工作人員。 HVAC系統(tǒng)的作用包括：系統(tǒng)的作用包括： GMP 風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)非非GMP風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn) 保證產(chǎn)品質(zhì)量房間的保證產(chǎn)品質(zhì)量房間的 溫濕度和粒子達(dá)到使溫濕度和粒子達(dá)到使 用者要求，防止交叉用者要求，防止交叉 污染。污染。 給工作人員提供舒服給工作人員提供舒服 的環(huán)境，排出生產(chǎn)中的環(huán)境，排出生產(chǎn)中 產(chǎn)生的空氣粒子污染，產(chǎn)生的空氣粒子污染， 來保護(hù)操作人員和產(chǎn)來保護(hù)操作人員和產(chǎn) 品工藝。品工藝。 30. 第二部分

29、 符合新版符合新版GMP要求的固體要求的固體 制劑與中藥工藝要求及驗(yàn)證制劑與中藥工藝要求及驗(yàn)證 31. 固體制劑與中藥工藝要求 固體制劑：常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、固體制劑：常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、 膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占膠囊劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70 %。 固體制劑的共同特點(diǎn)是與液體制劑相比，物理、化固體制劑的共同特點(diǎn)是與液體制劑相比，物理、化 學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；學(xué)穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便； 制備過程的前處理經(jīng)歷相同的單元操作，以保證藥制備過程的前處理經(jīng)歷相同的單元操作，以保證藥 物的均勻混合

30、與準(zhǔn)確劑量，而且劑型之間有著密切物的均勻混合與準(zhǔn)確劑量，而且劑型之間有著密切 的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生理膜、的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生理膜、 被吸收入血液循環(huán)中。被吸收入血液循環(huán)中。 中藥口服固體制劑：中藥口服固體制劑： 原料為某一中藥，經(jīng)處理后和原料為某一中藥，經(jīng)處理后和 其他輔料經(jīng)加工成片劑、顆粒劑、膠囊劑等形式的其他輔料經(jīng)加工成片劑、顆粒劑、膠囊劑等形式的 口服固體制劑的形式口服固體制劑的形式-其本身還是其本身還是OSD。 32. 工藝步驟及設(shè)備選擇標(biāo)準(zhǔn) 將產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)的變化控制在將產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)的變化控制在 最小范圍內(nèi)最小范圍內(nèi) 操作人員防護(hù)和防止產(chǎn)品交叉污染操

31、作人員防護(hù)和防止產(chǎn)品交叉污染 達(dá)到最有機(jī)的結(jié)合達(dá)到最有機(jī)的結(jié)合 靈活性、可清潔性靈活性、可清潔性 維護(hù)保養(yǎng)、高生產(chǎn)率維護(hù)保養(yǎng)、高生產(chǎn)率 減少停機(jī)時(shí)間、最大的經(jīng)濟(jì)效益減少停機(jī)時(shí)間、最大的經(jīng)濟(jì)效益 33. 工藝步驟分布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 配料工序處于其他工序的首位，此工序應(yīng)有充分的生產(chǎn)配料工序處于其他工序的首位，此工序應(yīng)有充分的生產(chǎn) 能力，不要成為下游工序生產(chǎn)的瓶頸，原輔料稱量間應(yīng)與原能力，不要成為下游工序生產(chǎn)的瓶頸，原輔料稱量間應(yīng)與原 輔料儲(chǔ)存間相鄰，防止原輔料在傳輸過程中過多的穿越輔料儲(chǔ)存間相鄰，防止原輔料在傳輸過程中過多的穿越GMP 區(qū)域。區(qū)域。 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)需要配置多臺(tái)多精度的

32、稱量器具，工藝密閉、應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)需要配置多臺(tái)多精度的稱量器具，工藝密閉、 人員防護(hù)及可清潔性是需要重點(diǎn)考慮的區(qū)域，密閉的方式及人員防護(hù)及可清潔性是需要重點(diǎn)考慮的區(qū)域，密閉的方式及 稱量設(shè)備的選用是降低物料及配料方法風(fēng)險(xiǎn)的主要措施。稱量設(shè)備的選用是降低物料及配料方法風(fēng)險(xiǎn)的主要措施。 一般情況下溶液類的配料與備料在不同的區(qū)域進(jìn)行。一般情況下溶液類的配料與備料在不同的區(qū)域進(jìn)行。 1. 配料配料 34. 工藝步驟分布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 搖擺制粒搖擺制粒 ： 搖擺式制粒方式多用在原輔料的制粒過程中，這種制粒方搖擺式制粒方式多用在原輔料的制粒過程中，這種制粒方 式存在著較大的污染風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)操作工

33、也有相當(dāng)大的暴露風(fēng)險(xiǎn)。式存在著較大的污染風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)操作工也有相當(dāng)大的暴露風(fēng)險(xiǎn)。 此種制粒方式下，濕顆粒產(chǎn)生過程與物料的性質(zhì)、加入粘合此種制粒方式下，濕顆粒產(chǎn)生過程與物料的性質(zhì)、加入粘合 劑的量、攪拌時(shí)間、攪拌漿轉(zhuǎn)速等有直接關(guān)系。劑的量、攪拌時(shí)間、攪拌漿轉(zhuǎn)速等有直接關(guān)系。 高速制粒法高速制粒法 ： 因在加料過程中會(huì)產(chǎn)生大量的粉塵飛揚(yáng)，因此多采用密閉因在加料過程中會(huì)產(chǎn)生大量的粉塵飛揚(yáng)，因此多采用密閉 的料斗加料方式或直接輸送的方式。制粒過程很難被很好的的料斗加料方式或直接輸送的方式。制粒過程很難被很好的 控制，一般情況下應(yīng)考慮如下參數(shù)：攪拌速度、粘合劑加入控制，一般情況下應(yīng)考慮如下參數(shù)：攪拌速度、粘

34、合劑加入 速率、粘合劑液滴大小、干混時(shí)間等，一般情況下應(yīng)允許這速率、粘合劑液滴大小、干混時(shí)間等，一般情況下應(yīng)允許這 些參數(shù)有小量的變化范圍，這些參數(shù)的組合應(yīng)達(dá)到理想的混些參數(shù)有小量的變化范圍，這些參數(shù)的組合應(yīng)達(dá)到理想的混 合效果，因?yàn)橹屏２襟E對(duì)后續(xù)壓片過程有直接影響，建議在合效果，因?yàn)橹屏２襟E對(duì)后續(xù)壓片過程有直接影響，建議在 此工序使用此工序使用PAT 技術(shù)。技術(shù)。 2. 制粒制粒 35. 工藝步驟分布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 單鍋制粒法單鍋制粒法 ： 此種制粒方式占地面積小，但物料干燥時(shí)需要抽真空式的此種制粒方式占地面積小，但物料干燥時(shí)需要抽真空式的 夾套加熱的方式，干燥需要較長(zhǎng)時(shí)間

35、，效率較低，所以現(xiàn)在夾套加熱的方式，干燥需要較長(zhǎng)時(shí)間，效率較低，所以現(xiàn)在 應(yīng)用還不普遍應(yīng)用還不普遍 。 一步沸騰制粒一步沸騰制粒 ： 粘合劑一般采用上部霧化和底部霧化的加入方式，尤其使粘合劑一般采用上部霧化和底部霧化的加入方式，尤其使 用于微丸的包衣，與高速濕法制粒相比具有占地面積小，生用于微丸的包衣，與高速濕法制粒相比具有占地面積小，生 產(chǎn)成本低，而且產(chǎn)塵量低，顆粒流動(dòng)性及可壓型較好，含量產(chǎn)成本低，而且產(chǎn)塵量低，顆粒流動(dòng)性及可壓型較好，含量 分散均勻，但同時(shí)存在著應(yīng)用范圍較?。ㄅc高速濕法制粒相分散均勻，但同時(shí)存在著應(yīng)用范圍較?。ㄅc高速濕法制粒相 比）并且難于控制。比）并且難于控制。 2. 制

36、粒制粒 （續(xù)）（續(xù)） 36. 工藝步驟分布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 托盤干燥：托盤干燥： 托盤干燥一般在研發(fā)階段使用，適用于物料稀缺和昂貴的托盤干燥一般在研發(fā)階段使用，適用于物料稀缺和昂貴的 物料，干燥過程中物料損失較少，但干燥時(shí)間較長(zhǎng)，一般為物料，干燥過程中物料損失較少，但干燥時(shí)間較長(zhǎng)，一般為8- 24小時(shí)，另外一個(gè)缺點(diǎn)是在出料過程中密閉性難以達(dá)到，并小時(shí)，另外一個(gè)缺點(diǎn)是在出料過程中密閉性難以達(dá)到，并 且可燃性粉塵的爆炸也應(yīng)該被重點(diǎn)考慮且可燃性粉塵的爆炸也應(yīng)該被重點(diǎn)考慮 。 流化床干燥流化床干燥 ： 流化床干燥是一種非常有效的干燥方式，一般情況下在一流化床干燥是一種非常有效的干燥方式

37、，一般情況下在一 小時(shí)之內(nèi)就能完成干燥過程，熱空氣和物料的熱傳遞及物料小時(shí)之內(nèi)就能完成干燥過程，熱空氣和物料的熱傳遞及物料 的水蒸氣的蒸發(fā)作用使物料在較短的時(shí)間內(nèi)完成水分的蒸發(fā)，的水蒸氣的蒸發(fā)作用使物料在較短的時(shí)間內(nèi)完成水分的蒸發(fā)， 流化床干燥效果的好壞依靠物料的性質(zhì)及熱風(fēng)鼓入的速度，流化床干燥效果的好壞依靠物料的性質(zhì)及熱風(fēng)鼓入的速度， 但在人工卸料過程中對(duì)操作者的暴露風(fēng)險(xiǎn)極大，但現(xiàn)代的新但在人工卸料過程中對(duì)操作者的暴露風(fēng)險(xiǎn)極大，但現(xiàn)代的新 型設(shè)計(jì)方法能夠保證型設(shè)計(jì)方法能夠保證FBD的密閉性，包括在清洗時(shí)使用的的密閉性，包括在清洗時(shí)使用的CIP 技術(shù)。技術(shù)。 3. 干燥干燥 37. 工藝步驟分

38、布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 碰撞式整粒碰撞式整粒 ： 碰撞式整粒多用于原料的整粒，（帶水平軸的切割刀）鍋碰撞式整粒多用于原料的整粒，（帶水平軸的切割刀）鍋 底有篩網(wǎng)，小于篩網(wǎng)孔徑的顆粒通過篩網(wǎng)漏到料倉底部，干底有篩網(wǎng)，小于篩網(wǎng)孔徑的顆粒通過篩網(wǎng)漏到料倉底部，干 整后粒度分布取決于切割刀的型號(hào)，轉(zhuǎn)速（整后粒度分布取決于切割刀的型號(hào)，轉(zhuǎn)速（3000-7200rpm） 。 圓錐式干整：圓錐式干整： 此種整粒方式是固體制劑中最常用的整粒形式，整粒效果此種整粒方式是固體制劑中最常用的整粒形式，整粒效果 與旋轉(zhuǎn)切割刀的類型（圓形，方形，三角錐型）、旋轉(zhuǎn)速度與旋轉(zhuǎn)切割刀的類型（圓形，方形，三角錐型）

39、、旋轉(zhuǎn)速度 （400-700rpm）、漿葉到篩網(wǎng)距離、篩網(wǎng)速度有關(guān)。）、漿葉到篩網(wǎng)距離、篩網(wǎng)速度有關(guān)。 水平篩網(wǎng)整粒：水平篩網(wǎng)整粒： 最傳統(tǒng)的整粒方式（通過一個(gè)震蕩水平干整切刀擠壓物最傳統(tǒng)的整粒方式（通過一個(gè)震蕩水平干整切刀擠壓物 料），切刀一般為三角錐型，切刀外形及切刀速度一般是固料），切刀一般為三角錐型，切刀外形及切刀速度一般是固 定的，因此唯一可調(diào)整控制顆粒粒徑的只有篩網(wǎng)。定的，因此唯一可調(diào)整控制顆粒粒徑的只有篩網(wǎng)。 4. 干整干整 38. 工藝步驟分布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 壓片機(jī)理可分為以下幾類壓片機(jī)理可分為以下幾類 ： l 單沖機(jī)單沖機(jī) ：多用于研發(fā)：多用于研發(fā) l 低速

40、壓片機(jī)低速壓片機(jī)：（：（200-2500片片/小時(shí)）單壓?jiǎn)纬?，采用料盤小時(shí)）單壓?jiǎn)纬?，采用料盤 加料，適合流動(dòng)性好的物料加料，適合流動(dòng)性好的物料 l 高速壓片機(jī)高速壓片機(jī)：（：（2000-4000片片/小時(shí)）一般具有強(qiáng)迫加料系小時(shí)）一般具有強(qiáng)迫加料系 統(tǒng)統(tǒng) l 離心旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)離心旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)：是近幾年新型壓片形式，物料在強(qiáng)制離：是近幾年新型壓片形式，物料在強(qiáng)制離 心作用下填充到?jīng)_模填充到?jīng)_模中，具有易清洗的特點(diǎn)心作用下填充到?jīng)_模填充到?jīng)_模中，具有易清洗的特點(diǎn) l 雙壓雙出型雙壓雙出型 ：產(chǎn)量可達(dá)到：產(chǎn)量可達(dá)到1000000片片/小時(shí)，可生產(chǎn)特殊小時(shí)，可生產(chǎn)特殊 的片劑，例如三層片或嵌入式雙層片。

41、的片劑，例如三層片或嵌入式雙層片。 5. 壓片壓片 39. 工藝步驟分布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 壓片工藝壓片工藝 ： 片劑檢查一般包括重量差異檢查、脆碎度檢查、崩解時(shí)限片劑檢查一般包括重量差異檢查、脆碎度檢查、崩解時(shí)限 檢查、可通過在線重量差異檢查、在線硬度檢查、在線厚度檢查、可通過在線重量差異檢查、在線硬度檢查、在線厚度 檢查等來控制調(diào)節(jié)壓片。檢查等來控制調(diào)節(jié)壓片。 遠(yuǎn)紅外計(jì)重在線稱重方法是另外一種離線的抽樣檢查方法。遠(yuǎn)紅外計(jì)重在線稱重方法是另外一種離線的抽樣檢查方法。 篩片通過帶有金屬檢測(cè)器的震蕩旋轉(zhuǎn)篩片機(jī)進(jìn)行，金屬檢篩片通過帶有金屬檢測(cè)器的震蕩旋轉(zhuǎn)篩片機(jī)進(jìn)行，金屬檢 測(cè)器可識(shí)別

42、測(cè)器可識(shí)別130m以上含鐵的金屬碎片，識(shí)別不含鐵的金屬污以上含鐵的金屬碎片，識(shí)別不含鐵的金屬污 染物直徑達(dá)到染物直徑達(dá)到300m，能識(shí)別直徑在，能識(shí)別直徑在500m以上的不銹鋼碎以上的不銹鋼碎 片。片。 5. 壓片壓片 （續(xù)）（續(xù)） 40. 工藝步驟分布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 膠囊分為硬膠囊和軟膠囊，可填充顆粒、微丸、油脂類及膠囊分為硬膠囊和軟膠囊，可填充顆粒、微丸、油脂類及 微片，硬膠囊也可填充液體物，但一般加一步固定的步驟，微片，硬膠囊也可填充液體物，但一般加一步固定的步驟， 防止泄露，但一般情況下，液體多填充到軟膠囊中。灌裝物防止泄露，但一般情況下，液體多填充到軟膠囊中。灌裝物

43、 的形式?jīng)Q定產(chǎn)塵風(fēng)險(xiǎn)程度，粉末灌裝物產(chǎn)塵量較大，但微丸的形式?jīng)Q定產(chǎn)塵風(fēng)險(xiǎn)程度，粉末灌裝物產(chǎn)塵量較大，但微丸 產(chǎn)塵量較小，與壓片機(jī)相似，可清潔性是需重點(diǎn)考慮的問題，產(chǎn)塵量較小，與壓片機(jī)相似，可清潔性是需重點(diǎn)考慮的問題， 在線潤(rùn)濕可增加設(shè)備的可清潔性。在線潤(rùn)濕可增加設(shè)備的可清潔性。 膠囊灌裝工藝：調(diào)整膠囊殼上料膠囊灌裝工藝：調(diào)整膠囊殼上料 膠囊殼剝離膠囊殼剝離灌裝灌裝 膠囊殼閉合。膠囊殼閉合。 物料的要求物料的要求 ：高的流動(dòng)性：高的流動(dòng)性 、堆密度、顆粒粒徑及粒度分、堆密度、顆粒粒徑及粒度分 布、顆粒布、顆粒外形、顆粒外形、顆粒之間的吸附力、顆粒水分。之間的吸附力、顆粒水分。 6. 膠囊膠囊 灌

44、裝灌裝 41. 工藝步驟分布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 膠囊拋光及稱重：膠囊拋光及稱重： 因?yàn)槟z囊灌裝過程的局限性，拋光及重量檢查是非常關(guān)因?yàn)槟z囊灌裝過程的局限性，拋光及重量檢查是非常關(guān) 鍵的，一般情況下應(yīng)鍵的，一般情況下應(yīng)100%進(jìn)行拋光和重量檢查。膠囊拋光過進(jìn)行拋光和重量檢查。膠囊拋光過 程除去空的或不完整的或裂縫的膠囊，一般方法是膠囊通過程除去空的或不完整的或裂縫的膠囊，一般方法是膠囊通過 帶有空氣吹掃的斜道、輕的不完整的膠囊被吹走。帶有空氣吹掃的斜道、輕的不完整的膠囊被吹走。 膠囊拋光后在稱量?jī)x上稱量，稱量完成后通過空氣吹入膠囊拋光后在稱量?jī)x上稱量，稱量完成后通過空氣吹入 料桶內(nèi)

45、，不合格的被吹入不合格料桶內(nèi)，因稱量速度低于填料桶內(nèi)，不合格的被吹入不合格料桶內(nèi)，因稱量速度低于填 充速度，所以以前的做法是離線稱量，但離線稱量速度與檢充速度，所以以前的做法是離線稱量，但離線稱量速度與檢 測(cè)儀器應(yīng)滿足膠囊灌裝機(jī)的要求。測(cè)儀器應(yīng)滿足膠囊灌裝機(jī)的要求。 6. 膠囊膠囊 灌裝灌裝 （續(xù)）（續(xù)） 42. 工藝步驟分布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 水溶性包衣水溶性包衣 ： 對(duì)素片進(jìn)行包衣需要考慮以下幾點(diǎn)：對(duì)素片進(jìn)行包衣需要考慮以下幾點(diǎn)： l 活性物質(zhì)避光、避濕活性物質(zhì)避光、避濕 l 增加片芯強(qiáng)度增加片芯強(qiáng)度 l 做緩釋或控釋做緩釋或控釋 l 增加美觀性或可服用性增加美觀性或可服用性

46、 滾筒式包衣鍋具有如下特點(diǎn)：滾筒式包衣鍋具有如下特點(diǎn)： l 網(wǎng)孔是可通風(fēng)、旋轉(zhuǎn)的，干空氣從一側(cè)進(jìn)，濕空氣從另一網(wǎng)孔是可通風(fēng)、旋轉(zhuǎn)的，干空氣從一側(cè)進(jìn)，濕空氣從另一 側(cè)出側(cè)出 l 進(jìn)風(fēng)過濾系統(tǒng)，與沸騰干燥床相似的空氣控制措施進(jìn)風(fēng)過濾系統(tǒng)，與沸騰干燥床相似的空氣控制措施 l 排風(fēng)處理措施排風(fēng)處理措施 l 包衣液噴灑包衣液噴灑 7. 包衣包衣 43. 工藝步驟分布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 腸包衣腸包衣 ： 腸包衣多使用腸包衣多使用HPMC（羥丙甲基纖維素），這種包衣粉（羥丙甲基纖維素），這種包衣粉 需要特殊的溶劑（亞甲基氯化物）和混方需要特殊的溶劑（亞甲基氯化物）和混方 ： 包衣液的以下性質(zhì)對(duì)

47、包衣質(zhì)量具有顯著影響：包衣液的以下性質(zhì)對(duì)包衣質(zhì)量具有顯著影響： l 包衣液密度包衣液密度 l 表面張力表面張力 l 干燥后包衣粉的含量干燥后包衣粉的含量 l 包衣液的粘度增加美觀性或可服用性包衣液的粘度增加美觀性或可服用性 粉塵收集器：粉塵收集器： 當(dāng)微丸或較大顆粒已被包衣或干燥時(shí)，不需要像顆粒干燥當(dāng)微丸或較大顆粒已被包衣或干燥時(shí)，不需要像顆粒干燥 機(jī)內(nèi)部設(shè)置粉塵收集料袋，可使用外部過濾袋來收集粉塵，機(jī)內(nèi)部設(shè)置粉塵收集料袋，可使用外部過濾袋來收集粉塵， 外部粉塵過濾器一般安有雙過濾器以確保粉塵不外溢。外部粉塵過濾器一般安有雙過濾器以確保粉塵不外溢。 7. 包衣包衣 （續(xù)）（續(xù)） 44. 工藝步

48、驟分布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 干法制粒指未加入任何液體粘合劑，原輔料經(jīng)過混合后直干法制粒指未加入任何液體粘合劑，原輔料經(jīng)過混合后直 接壓制成顆粒。接壓制成顆粒。 因?yàn)樵谧畛醯姆勰┗旌虾螅w粒將被直接壓制成片，因此因?yàn)樵谧畛醯姆勰┗旌虾螅w粒將被直接壓制成片，因此 粉末混合比濕法制粒中的混合更關(guān)鍵。粉末混合比濕法制粒中的混合更關(guān)鍵。 影響壓片質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)一般包括：影響壓片質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)一般包括： 形狀、尺寸、形狀、尺寸、 速度、壓力、表面摩擦速度、壓力、表面摩擦 。 為減少壓片過程中的粘結(jié)，常加入些潤(rùn)滑劑（硬脂酸鎂為減少壓片過程中的粘結(jié)，常加入些潤(rùn)滑劑（硬脂酸鎂 等），加入潤(rùn)

49、滑劑的量非常關(guān)鍵，因?yàn)榧尤霛?rùn)滑劑過多會(huì)降等），加入潤(rùn)滑劑的量非常關(guān)鍵，因?yàn)榧尤霛?rùn)滑劑過多會(huì)降 低物料與壓輥間的摩擦力，同時(shí)降低壓制效率。低物料與壓輥間的摩擦力，同時(shí)降低壓制效率。 干法制粒機(jī)一般均配有顆粒破碎機(jī)用于得到所需的顆粒粒干法制粒機(jī)一般均配有顆粒破碎機(jī)用于得到所需的顆粒粒 度。度。 8. 干法干法 制粒制粒 45. 工藝步驟分布操作及注意事 項(xiàng) 1. 配料配料 錐形混合：錐形混合： V型和雙錐混合是最為典型的亂混方式型和雙錐混合是最為典型的亂混方式 。此種混合方式。此種混合方式 一定選擇最優(yōu)的混合速度，速度較低時(shí)混合剪切力較低，達(dá)一定選擇最優(yōu)的混合速度，速度較低時(shí)混合剪切力較低，達(dá) 不

50、到有效的混合，速度過高反而會(huì)造成混合物料的離析。不到有效的混合，速度過高反而會(huì)造成混合物料的離析。 料桶混合料桶混合 ： 料桶混合方式是一種改進(jìn)的混合方式，它將物料轉(zhuǎn)運(yùn)桶和料桶混合方式是一種改進(jìn)的混合方式，它將物料轉(zhuǎn)運(yùn)桶和 物料混合桶合二為一，一般情況下混合物料體積不超過料桶物料混合桶合二為一，一般情況下混合物料體積不超過料桶 體積的體積的2/3。 攪拌混合攪拌混合 ： 此種混合方式容易存在混合死角，在生產(chǎn)過程中常常需要此種混合方式容易存在混合死角，在生產(chǎn)過程中常常需要 停止混合然后將艙壁上的物料刮下來后在重新混合。帶有攪停止混合然后將艙壁上的物料刮下來后在重新混合。帶有攪 拌漿的錐形混合罐就

51、避免了物料粘壁的現(xiàn)象，此種混合方式拌漿的錐形混合罐就避免了物料粘壁的現(xiàn)象，此種混合方式 最大的優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)過程中不需要暫停下來進(jìn)行人工刮料，因最大的優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)過程中不需要暫停下來進(jìn)行人工刮料，因 此料倉的高度可以適當(dāng)提高。此料倉的高度可以適當(dāng)提高。 9. 混合混合 46. 基于風(fēng)險(xiǎn)分析的工藝驗(yàn)證 Drug Product 制藥制藥產(chǎn)品產(chǎn)品 API Critical Quality Attributes API關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵質(zhì)量屬性 Critical Parameters 關(guān)鍵參數(shù)關(guān)鍵參數(shù) Potential Critical Parameters 潛在關(guān)鍵參數(shù)潛在關(guān)鍵參數(shù) Critical S

52、teps 關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟 Additional Control Points 其他控制點(diǎn)其他控制點(diǎn) 47. 基于風(fēng)險(xiǎn)分析的工藝驗(yàn)證- CQA對(duì)于需要調(diào)查的投 訴，采用如下步驟進(jìn)行操作： 112. 相關(guān)部門調(diào)查中如何使用風(fēng) 險(xiǎn)評(píng)估工具 各相關(guān)部門接到投訴管理部門轉(zhuǎn)發(fā)的客戶投訴記錄后，應(yīng)立即啟動(dòng)投訴 調(diào)查，此時(shí)可采取的風(fēng)險(xiǎn)管理工具如：魚骨圖法與頭腦風(fēng)暴相結(jié)合的方 法，具體如下： A、針對(duì)問題點(diǎn)，選擇層別方法（如人機(jī)料法環(huán)等）。 B、按頭腦風(fēng)暴分別對(duì)各層別類別找出所有可能原因（因素）。 C、將找出的各要素進(jìn)行歸類、整理，明確其從屬關(guān)系。 D、分析選取重要因素。 E、檢查各要素的描述方法，確保語法簡(jiǎn)

53、明、意思明確。 113. 糾正預(yù)防措施的制定 對(duì)客戶投訴事件調(diào)查后，都應(yīng)當(dāng)針對(duì)問題提出并記 錄合理的糾正預(yù)防措施，投訴處理負(fù)責(zé)部門應(yīng)對(duì)糾 正預(yù)防 措施進(jìn)行跟蹤直至完成，并對(duì)其有效性進(jìn) 行評(píng)估。 114. 答復(fù)客戶，關(guān)閉投訴 不論是否合理，都應(yīng)當(dāng)將調(diào)查結(jié)果告知客戶不論是否合理，都應(yīng)當(dāng)將調(diào)查結(jié)果告知客戶 多次補(bǔ)充答復(fù)直到問題解決多次補(bǔ)充答復(fù)直到問題解決 根據(jù)投訴的性質(zhì)和法規(guī)，判斷是否告知相關(guān)部門根據(jù)投訴的性質(zhì)和法規(guī)，判斷是否告知相關(guān)部門 糾正和預(yù)防措施繼續(xù)進(jìn)行糾正和預(yù)防措施繼續(xù)進(jìn)行 客戶滿意答復(fù)后結(jié)束投訴客戶滿意答復(fù)后結(jié)束投訴 115. 投訴關(guān)閉后如何實(shí)現(xiàn)評(píng)估作 用： 1、 2、 3、 4、 投訴

54、的回顧和趨勢(shì)分析投訴的回顧和趨勢(shì)分析 定期進(jìn)行回顧，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)需要引起注意的問題。定期進(jìn)行回顧，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)需要引起注意的問題。 對(duì)于潛在的產(chǎn)品質(zhì)量問題，采取相應(yīng)措施，并對(duì)其措施對(duì)于潛在的產(chǎn)品質(zhì)量問題，采取相應(yīng)措施，并對(duì)其措施 有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 回顧和趨勢(shì)分析采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法。回顧和趨勢(shì)分析采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法。 結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量回顧其他內(nèi)容，獲得該產(chǎn)品質(zhì)量全面信息。結(jié)合產(chǎn)品質(zhì)量回顧其他內(nèi)容，獲得該產(chǎn)品質(zhì)量全面信息。 116. 統(tǒng)計(jì)學(xué)工具 投訴的回顧和趨勢(shì)分析應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)工具，其結(jié)果應(yīng)當(dāng)作為增進(jìn)對(duì)產(chǎn)品 和產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的理解，確定產(chǎn)品潛在的質(zhì)量缺陷，考察工藝的穩(wěn)定性，改

55、進(jìn)工 藝和進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的參考。 風(fēng)險(xiǎn)工具：柱形圖、折線圖 0 10 工藝工藝設(shè)備設(shè)備檢驗(yàn)檢驗(yàn) 人員人員環(huán)境環(huán)境 柱形圖用于顯示一段時(shí)間內(nèi)各項(xiàng)之間的比較情 況，從而使企業(yè)較容易找出投訴的主要類型， 及每種類型所占的比例。 80% 90% 100% 110% 120% 釋釋 釋釋 釋釋 釋釋 釋釋 釋釋 含量含量 最大值最大值最小值最小值實(shí)際值實(shí)際值 折線圖用于顯示關(guān)鍵指標(biāo)趨勢(shì)變化， 從中迅速找出異常情況及時(shí)采取措 施。 117. 偏差管理中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)用 偏差管理作為一種發(fā)現(xiàn)問題 ，分析問題，解決問題并持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管 理體系的有效手段，對(duì)提升質(zhì)量管理理念、提高質(zhì)量改進(jìn)的執(zhí)行力具 有重大的意義。

56、怎么處理偏差：評(píng)估偏差對(duì)產(chǎn)品或工藝的影響，確保產(chǎn)品的正確處理， 長(zhǎng)期措施得以執(zhí)行，以避免事件的再次發(fā)生；建立跟蹤和 趨勢(shì)分析機(jī) 制，確保準(zhǔn)時(shí)完成生產(chǎn)偏差調(diào)查和措施的落實(shí)。 為什么要進(jìn)行偏差處理： 產(chǎn)品質(zhì)量影響評(píng)估，糾正預(yù)防措施的制定， 防止以后類似事件再次發(fā)生。 118. 偏差管理中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)用 制藥企業(yè)中排名第一的GMP問題偏差處理。 2011年US FDA針對(duì)制藥企業(yè)的警告信分類： 119. 偏差管理中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)用 檢查中偏差常見缺陷： 沒有或者錯(cuò)誤的確定了根本原因， 沒有對(duì)偏差產(chǎn)生的影響進(jìn)行合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 偏差調(diào)查缺乏邏輯性和系統(tǒng)性，未能有效記錄調(diào)查過程 支持判斷及結(jié)論的數(shù)據(jù)不充分或

57、不合理 未定義合適的糾正及預(yù)防措施 CAPA措施未涵蓋公司的其他部門 跟蹤：未確定CAPA措施的有效性，沒有系統(tǒng)跟蹤/復(fù)核及預(yù)防措施的 完成情況及其效果。 不是所有的相關(guān)部門均參與了調(diào)查 120. 偏差管理中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)用 偏差管理中為何要采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理： 偏差管理中，希望達(dá)到利益、風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡，因此需要運(yùn)用風(fēng) 險(xiǎn)管理方法與工具。 在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，準(zhǔn)確、健全的數(shù)據(jù)信息決定了輸出的質(zhì)量。不確定 性往往是因未能全面了解工藝和工藝的變異性而造成的，在制藥科學(xué)、 產(chǎn)品及工藝?yán)斫馍系闹R(shí)缺陷是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中不確定性的典型來源。 偏差偏差管理管理是風(fēng)險(xiǎn)管理的重要組成之一。是風(fēng)險(xiǎn)管理的重要組成之一。

58、 121. 變更過程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)用 中國中國GMP(2010年版年版)正文正文240-246條明確了藥品生產(chǎn)過程中的變更要條明確了藥品生產(chǎn)過程中的變更要 求，特別是求，特別是240-244條強(qiáng)調(diào)了變更過程中的條強(qiáng)調(diào)了變更過程中的“評(píng)估評(píng)估”。 122. 變更過程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)用 任何任何變更都應(yīng)該經(jīng)過如下程序：變更都應(yīng)該經(jīng)過如下程序： 變更申請(qǐng)變更申請(qǐng) 變更評(píng)估變更評(píng)估 變更批準(zhǔn)變更批準(zhǔn) 變更關(guān)閉變更關(guān)閉 變更效果評(píng)估變更效果評(píng)估 跟蹤變更的執(zhí)行跟蹤變更的執(zhí)行 123. 變更過程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)用 變更評(píng)估變更評(píng)估 變更評(píng)估是變更控制系統(tǒng)中最重要的部分，因?yàn)樵u(píng)估全 面與否將直接影響到變更的結(jié)果。 1、沒有經(jīng)過申請(qǐng)就進(jìn)行變更； 2、變更行為考慮不全，有些驗(yàn)證未進(jìn)行，有些監(jiān)控未 進(jìn)行； 3、穩(wěn)定性研究未進(jìn)行； 4、變更不能按期關(guān)閉，產(chǎn)品不能放行； 5、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估