1常用抗生素耐藥性

1、的改善有第一部分、眼用抗生素的合理應(yīng)用及細(xì)菌耐藥一、眼科細(xì)菌感染的流行病學(xué)謝立信院士山東省眼研所的抗生素銷量占全所藥品銷量的第一位?，F(xiàn)在做玻切、白內(nèi)障手術(shù)等各種眼科常規(guī)手術(shù)術(shù)后一般都不靜脈注射、也不口服抗生素，而是使用抗菌滴眼劑預(yù)防感染。所有細(xì)菌感染性眼病的報道見于北京、廣東、山東、湖北、河南等十余個地 區(qū)，其中大宗病例統(tǒng)計(jì)（50例以上）近20年來僅20余篇，大多為個案報道。 主要分為結(jié)膜炎，角膜炎，眼內(nèi)炎，淚囊炎等等。1. 細(xì)菌性結(jié)膜炎：從全國資料看 十余年來，細(xì)菌性結(jié)膜炎主要以革蘭氏陽 性球菌感染為主，特別是表皮葡萄球菌已經(jīng)成為首要致病菌，金葡菌次之。革蘭氏陽性桿菌和革蘭氏陰性桿菌也占有一

2、定的比例?？傮w上革蘭氏陽性球菌的感染有下降的趨勢，革蘭氏陰性桿菌感染有上升的趨勢。細(xì)菌的分布狀況存在地域性 差異。表皮葡萄球菌在結(jié)膜炎的檢出率明顯上升的原因是什么？這需要進(jìn)一步研 究。綠膿桿菌和金葡菌的檢出率呈下降趨勢可能和廣譜抗生素的應(yīng)用及衛(wèi)生條件2, 細(xì)菌性 角膜炎：近20年中細(xì)菌性 角膜炎主 要致病菌 為表皮葡 萄球菌、 金黃色葡 萄球菌和 銅綠假單 胞菌，致 病菌譜呈 現(xiàn)與結(jié)膜 炎相似的 變遷規(guī)律，即弱毒力的表皮葡萄球菌在角膜炎患者中的檢出率呈明顯上升趨勢， 在部分地區(qū)成為角膜炎的首要致病菌，而以往認(rèn)為致病性強(qiáng)的金黃色葡萄球菌及 銅綠假單胞菌檢出率有明顯下降趨勢。 值得注意的是，不管是

3、結(jié)膜炎還是角膜炎 銅綠假單胞菌在南方地區(qū)的檢出率比北方高， 說明中國的結(jié)膜和角膜的細(xì)菌感染 存在著地域性的差異。3, 眼內(nèi) 炎：近10 余年來 細(xì)菌性 眼內(nèi)炎 致病菌 以革蘭 氏陽性 球菌和 革蘭氏 陰性桿 菌為主， 主要菌 為表皮 葡萄球 菌、金黃 葡萄球 菌、陰溝 腸桿菌 和銅綠 假單抱 菌；革蘭 氏陽性 桿菌如 棒狀桿 菌、枯草 桿菌也 占有一 定比例。結(jié)膜 炎、角膜 炎主要致病菌是表皮葡萄球菌，同時也是眼內(nèi)炎的主要致病菌， 而且它的檢出率 逐年在升高，銅綠假單抱菌的眼內(nèi)炎檢出率有下降的趨勢。4, 藥物敏感性：從藥敏統(tǒng)計(jì)學(xué)看，在氧氟沙星、環(huán)丙沙星、妥布霉素中氧氟沙 星對革蘭氏陽性球菌的效

4、果好一些。 慶大霉素的敏感性有上升趨勢，其它藥物的 敏感性有輕度下降。結(jié)論：不管是眼外還是眼內(nèi)的感染性疾病， 表皮葡萄球菌所占比例最大。在眼科 臨床經(jīng)常使用的抗生素中，對金葡菌的藥敏氧氟沙星最高，左旋也非常好，但妥布霉素的效果明顯的差。妥布、環(huán)丙對假單抱比較好，氧氟沙星也有效?？傮w看 氧氟沙星抗菌的作用略強(qiáng)于妥布霉素。此外對氧氟沙星耐藥的菌株上升的速度相 對妥布霉素比較慢。妥布霉素剛上市的時候非常好，很多醫(yī)生喜歡用它治療角膜 感染或者眼內(nèi)炎，但近年來的眼部感染致病菌表皮葡萄球菌對它的敏感性逐年下、合理選擇抗生素金少鴻教授國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中心成立于1985年，1996年作為世界衛(wèi)生組織細(xì)菌耐

5、藥性監(jiān)測網(wǎng)在中國的核心網(wǎng)點(diǎn)，合作開展細(xì)菌耐藥性監(jiān)測工作。 現(xiàn)已建成具有一 定規(guī)模的國家級監(jiān)測網(wǎng)。從整個臨床上看，對表皮、金葡、變形桿菌、克雷勃氏菌環(huán)丙沙星相對好。 但通常情況下氧氟沙星比環(huán)丙沙星更好。 氧氟沙星和環(huán)丙沙星有不同之處： 環(huán)丙 沙星對革蘭氏陰性菌效果好，氧氟沙星對陽性菌效果好。國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)分布圖世界衛(wèi)生組織MihjiiliingQinghaiiTibetSichuanChiFujianHeilora|iarg j_ysItilaind* EHainanSLJth Chbrta Sea* &harihai Zh?J iking GuizhinJ Yum,-n 上心陽 ；.Gu

6、anpOong 弋國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測屮補(bǔ)/應(yīng)該注意藥物的中介這個概念。中介表示耐藥率逐步地從敏感變成中介（中度敏感），最后就變成耐藥。細(xì)菌耐藥的過程是一個漸進(jìn)的過程，它有一個中敏 的階段，所以現(xiàn)在特別強(qiáng)調(diào)中敏，中敏是指本來是敏感的，逐漸不敏感，最后變 成耐藥。有的是基因突變，或者有的是?；傅拟g化作用。眼科常見的菌， 比如溶血性鏈球菌、 嗜血桿菌屬、 肺炎鏈球菌、 卡他摩拉菌、 淋球菌等細(xì)菌， 因?yàn)楹芏嗝舾械目股赜兴幬镞^敏問題或暫時沒有眼用制劑， 所 有在現(xiàn)有眼用制劑中還是以氟喹諾酮類的效果比較好。三、感染性眼病的抗生素選擇龐國祥教授瞼緣的細(xì)菌感染與白內(nèi)障手術(shù)、屈光手術(shù)的術(shù)后感染有直接關(guān)系。

7、 瞼緣里的丙酸桿菌與白內(nèi)障術(shù)后的眼內(nèi)炎有直接的關(guān)系。 另外，角膜病當(dāng)中， 除了要注意葡萄球菌、鏈球菌外還要考慮厭氧菌的問題。感染致病菌最多的還是葡萄球菌， 其中 70是凝固酶陰性葡萄球菌。 從協(xié)和 醫(yī)院最近一年當(dāng)中分離出來的 1630 例菌株的培養(yǎng)中，有 280 例是凝固酶陰性葡 萄球菌。文獻(xiàn)報道，自 80 年代以來凝固酶陰性葡萄球菌引起細(xì)菌感染一直比較 多。白內(nèi)障術(shù)后的感染中凝固酶陰性葡萄球菌是一個很主要的致病菌，此外還有 無芽孢厭氧菌和丙酸桿菌。 這類感染容易被誤認(rèn)為是真菌感染， 因?yàn)檫@種細(xì)菌導(dǎo) 致的術(shù)后眼內(nèi)炎常常是遲發(fā)的， 做涂片培養(yǎng)的陽性率比較低。 有一位美國醫(yī)生介 紹在 2910 個

8、角膜潰瘍里培養(yǎng)的陽性率只有 50，而眼內(nèi)炎培養(yǎng)的陽性率是 63%。 這樣給臨床診斷帶來很大困難。另外，做涂片時，不僅要做革蘭氏陽性的涂片， 而且要做耐酸菌的檢測。除了要做普通的培養(yǎng)， 還要做厭氧菌的培養(yǎng)， 或者是耐 酸菌的培養(yǎng)，這樣才能夠把我們平時忽略的細(xì)菌檢測出來。給藥的途徑，角膜潰瘍時口服抗生素是對藥物的浪費(fèi)，同時還可能產(chǎn)生全身 的毒副作用。因此，應(yīng)當(dāng)選擇更好的給藥途徑。如，角膜炎、結(jié)膜炎，局部用藥 完全能達(dá)到藥理作用所需的濃度。 如果病情嚴(yán)重可以考慮強(qiáng)化治療， 用藥濃度增 加或增加用藥的頻率。 這樣可以達(dá)到血藥濃度的 50到100甚至 1000倍，完全可 以達(dá)到治療的效果。 結(jié)膜下注射因

9、為有刺激性容易引起病人精神緊張， 不太容易 被接受。 假如病情特別嚴(yán)重可以采取結(jié)膜下注射。有人做過觀察， 結(jié)膜下注射比 局部滴眼的藥物濃度高 10 倍，強(qiáng)化治療達(dá)不到目的時可以采取結(jié)膜下注射。在 病情非常嚴(yán)重的情況下，全身給藥只是一個輔助的治療、補(bǔ)充的治療。 日本一所 大學(xué) 95 年發(fā)表報道：把氧氟沙星點(diǎn)在一個實(shí)驗(yàn)性兔的綠膿桿菌角膜潰瘍上，每 天給藥6次，5分鐘以后測角膜、結(jié)膜囊中藥物的濃度。達(dá)到499pg/ml, 30分鐘以后還有13pg/ml，到60分鐘以后就非常少了。但口服抗生素兩個小時以后 房水最高值只有0.34 pg/ml，說明口服抗生素達(dá)不到房水、角膜。因此，滴眼的 效果明顯高于口

10、服。 應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)不要輕易的給一些局部感染口服用藥。 眼內(nèi)炎的給 藥途徑是玻璃體腔、結(jié)膜下、或靜脈注射。但是，玻璃體腔不能用氨基糖甙類， 因?yàn)榘被沁邦悓σ暰W(wǎng)膜的毒性是非常強(qiáng)的。 為什么不用全身給藥？因?yàn)檠劭朴?藥有一個特殊的地方 血眼屏障阻擋了眼部對藥物的吸收。如何選抗生素？致病菌未明眼表疾病輕中度 氟喹諾酮重 度 氟喹諾酮 +頭孢類氨基糖甙 +頭孢類眼內(nèi)炎萬古霉素+頭抱類氨基糖甙類視網(wǎng)膜毒性致病菌已明選擇敏感抗生素抗生素選擇致病菌未明眼表疾病輕中度氟座諾酮重度氟座諾酮4頭抱類 鎭基糖昔+頭苞類 眼內(nèi)炎萬古霉素+頭抱類氨基糖昔類視網(wǎng)膜毒性了解MIC MBC試管藥物活性并非唯一指標(biāo)90年代在臨床上

11、開始應(yīng)用喹諾酮類藥物，這類藥物具有廣譜的特點(diǎn)，不僅對革蘭氏陽性菌，還對陰性菌、沙眼 衣原體、丙酸桿菌、支原體均有效。支原體實(shí)際是性病的一個致病菌，結(jié)膜被支 原體感染時用別的抗生素不行，但改用喹諾酮類的藥就好了。氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左旋氧氟沙星中氧氟沙星、左旋氧氟沙星溶解性比較好，特別是左旋氧氟沙 星(可樂必妥)溶解性更好，口服也可以達(dá)到眼部組織。氟座諾酮類(Fluroq uinolones)廣譜G +G衣原體丙酸桿菌支原體氧氟沙星(ofloxacin)環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)左旋氧氟沙星(levofloxacin)溶解性好口服可達(dá)房水抗菌活性左氧壞穿透性氧環(huán)妥布 殺菌快速15分鐘

12、 安全無毒副作用治療感染性眼病或防止術(shù)厲感染 比較理想藥物除了有效性外，氧氟沙星比較安全、沒有毒副作用。分枝桿菌感染的病人臨 床上治療起來非常緩慢。用藥時間比較長。我們用氧氟沙星治療幾個月，的確沒 有發(fā)生角膜毒性，這是它很大的一個優(yōu)點(diǎn)。所以說治療感染性眼病或預(yù)防術(shù)后感 染，喹諾酮類藥物是比較理想的選擇，但是它現(xiàn)在用的很多耐藥性確實(shí)在增加。氨基糖甙我們用的也比較多，慶大霉素已經(jīng)用了二十幾年，妥布霉素用了也 有10年，同樣也存在耐藥性增加的問題，使用時間太久有局部的毒副反應(yīng)。還 有一個缺點(diǎn)是抑制傷口的愈合。氨基糖 (Aminoglycosides) 廣譜G+ G-、耐藥增加局部毒性抑制傷口愈合頭抱

13、類抗生素，如第三代藥物頭抱他定對綠膿特別有效。臨床其他科室遇到 比較嚴(yán)重的綠膿桿菌感染，常常用頭抱他定。 眼科遇見嚴(yán)重的綠膿桿菌感染，同 時對妥布霉素不敏感的也可以考慮用頭抱他定加氨基糖甙類。因?yàn)轭^抱他定和氨基糖甙有協(xié)同作用。頭抱他定可以破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁，而氨基糖甙類影響了細(xì)菌 蛋白的合成。細(xì)菌的細(xì)胞壁被破壞時氨基糖甙類更容易進(jìn)到細(xì)菌里面去。但是頭 孢類藥物非常不穩(wěn)定，溶液配制好以后，很快會失效，因此，只能臨時配。另外 與眼科有關(guān)的還有頭孢唑啉、 頭孢三嗪噻肟。 頭孢唑啉對于葡萄球菌的角膜潰瘍 效果很好， 頭孢三嗪噻肟對淋球菌的角膜炎效果好。 因?yàn)榱芮蚓慕悄じ腥驹谖?國發(fā)病越來越多，耐藥菌株

14、也在不斷增加。 因此遇到比較嚴(yán)重的， 特別是新生兒 淋球菌的角膜炎或者結(jié)膜炎，可以選擇頭孢三嗪噻肟。糖肽類的萬古霉素主要對革蘭氏陽性菌有效，另外，它對于耐甲氧西林的金 葡和耐甲氧西林的表葡都有效。 而且對于丙酸桿菌（白內(nèi)障術(shù)后眼內(nèi)炎） 也有效。 70%的白內(nèi)障術(shù)后眼內(nèi)炎是由革蘭氏陽性菌引起的，其中 70是凝固酶陰性葡萄 球菌，用萬古霉素有一定的效果。萬古霉素配成滴劑的時候?qū)Y(jié)膜刺激特別強(qiáng)， 所以不能夠常規(guī)用藥，除非遇上了非常嚴(yán)重的葡萄球菌感染。另外， 萬古霉素有 個特點(diǎn)，在治療劑量時比較安全沒有毒性的， 即便打到玻璃體腔內(nèi)也是很安全的。四環(huán)素類的美滿霉素、二甲胺四環(huán)素可以治療瞼緣炎。因?yàn)椴€緣的

15、細(xì)菌如果 不清除干凈， 對眼表或白內(nèi)障的手術(shù)而言都是潛在危險。 因此，用四環(huán)素把瞼緣、 眼表處理干凈，然后再手術(shù)。 因?yàn)樗沫h(huán)素類的藥能夠降低脂酶的活性， 這對于瞼 緣炎的患者是一個很好的選擇。另外， 它可以降低炎性細(xì)胞生長因子的活性、 減 少氧化氮、HL2 II類抗原的表達(dá)。此外還可以減少角膜上皮細(xì)胞白介素I的表 達(dá)，因?yàn)榘捉樗豂是直接參與了眼表的炎癥。討論一褚仁遠(yuǎn)教授 ：現(xiàn)在眼科界對用藥十分不重視， 重視開刀的人多。 不管是革蘭氏陽 性還陰性菌感染，抗病毒、抗細(xì)菌、抗霉菌藥物都用上。所以我認(rèn)為這是非常 好的一個討論會。氧氟沙星在我院用了十幾年了，而妥布霉素才用了 5 年不到。但是氧氟沙星 的

16、敏感性一直很穩(wěn)定。我非常同意謝教授的意見：氧氟沙星的耐藥性出現(xiàn)是緩 慢的。所以我認(rèn)為一定要向全國強(qiáng)調(diào)，尤其是基層醫(yī)院應(yīng)該避免抗生素的濫用。 結(jié)膜炎， 角膜炎病人不需要全身用抗生素， 特別是靜脈滴注， 應(yīng)強(qiáng)調(diào)局部點(diǎn)眼治 療。孫旭光教授：細(xì)菌室報告的細(xì)菌耐藥和實(shí)際用藥情況可能不一樣， 因?yàn)檠劭朴盟?有自己的特點(diǎn)。 通常的耐藥實(shí)驗(yàn)是根據(jù) NCCLS 的標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行的， 以血藥濃度為 衡量，但眼局部給藥可以達(dá)到較高濃度，概念不太一樣，所以不能僅憑細(xì)菌室 的耐藥就不敢用了，而是要根據(jù)眼局部用藥的特點(diǎn)和其動力學(xué)特征判斷。陳家祺教授 ：關(guān)于細(xì)菌結(jié)膜囊培養(yǎng)的問題比較復(fù)雜， 但是要具體問題具體分析。 有的病人一點(diǎn)

17、感染癥狀都沒有，但培養(yǎng)的結(jié)果卻是變化多端，這恐怕和污染、 手 術(shù)中的操作、病人的抵抗力、淚道眼瞼的情況等很多因素有關(guān)。最近有一種被稱為 超急性的結(jié)膜炎的病是由 腦膜炎雙球菌和淋球菌感染所 致，在國外很權(quán)威的教科書中有記載。 這種結(jié)膜炎的特點(diǎn)是由革蘭氏陰性菌感染， 突然轉(zhuǎn)成角膜炎，角膜迅速溶解，以致一發(fā)性的壞死。它可以變成腦膜炎，變成 敗血癥。所以在臨床上應(yīng)該引起要高度重視。孫秉基教授 ：我說一下抗菌藥的耐藥問題， 研究一個新的抗菌藥大約需要 20 年， 但是產(chǎn)生耐藥只需要兩年時間。一種新的抗菌藥上市后，臨床效果很好。 大家都 爭相使用，甚至到了濫用的地步， 結(jié)果必將導(dǎo)致耐藥性的迅速產(chǎn)生。 我同

18、意龐教 授的意見， 試管內(nèi)藥物的活性不是唯一的指標(biāo)， 有時藥敏結(jié)果低敏或不敏感， 但 臨床體征確是明顯緩解了。如果強(qiáng)化治療，提高藥物的濃度仍然有效。如氧氟 沙星，化驗(yàn)室拿來的結(jié)果是不敏感，但在臨床病情沒有惡化，反而癥狀大大緩 解，你說你能把這個藥停了嗎？另外，眼表感染有很多危險因素， 其中最重要的因素之一是瞼緣炎和瞼板腺 阻塞，瞼板腺的分泌物可以分離出細(xì)菌，最多的是表皮葡萄球菌、痤瘡丙酸桿 菌、金黃色葡萄球菌及棒狀桿菌。瞼板腺的分泌物阻塞，如果不處理，做白內(nèi) 障、 LASIK 手術(shù)非常危險。在瞼板腺阻塞的相應(yīng)部位，如上皮損傷，就等于把 細(xì)菌接種上去了。所以 LASIK 手術(shù)、白內(nèi)障手術(shù)容易造成痤瘡丙酸桿菌、表皮 葡萄球菌感染。 所以在在做 手術(shù)以前必須處理瞼板腺阻塞的問題， 許多眼科醫(yī)生 不重視這個問題。此外在 LASIK 手術(shù)時，瓣沖洗了半天還有很多油脂，都是從 瞼板腺里分泌出來的。細(xì)菌可以隨油脂進(jìn)入瓣下，引起層間感染。最近幾年我 們連續(xù)收集了 15 例 LASIK 手術(shù)感染患者，其中 8 例做了角膜移植。 孫旭光教授： 現(xiàn)在做白內(nèi)障和 LASIK 不進(jìn)行常規(guī)術(shù)前細(xì)菌檢查， LASIK 手術(shù)對 象都是青壯年，他們還要從事工作 20 年，30 年，甚至 40 年，如果術(shù)后感染或 因感染進(jìn)行角膜移植可能會造成低視力或視力障