胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響課件

1、胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響1 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響 匯報(bào)人：楊劍輝 王穎 2013.07.24 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響2 背景：背景： 華法林是目前最常用的抗凝血藥，用于血栓栓塞性疾病的一 級(jí)預(yù)防、二級(jí)預(yù)防和植入心臟瓣膜、房顫的全身栓塞預(yù)防。其最大的 問題是用藥劑量個(gè)體差異大，易受飲食、臨床和人口因素、藥物和病 理生理因素的影響。 胺碘酮是最有效的抗心律失常藥之一，用于預(yù)防和治療室性 和室上性心律失常。 胺碘酮 房顫 華法林 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響3 凝血因子 活化的凝血因子 還原型VK氧化型VK VK環(huán)氧 化物還 原酶 CYP2C9 VKORC1 靶點(diǎn)

2、 代謝 華法林 基因多態(tài)性 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響4 文獻(xiàn)一文獻(xiàn)一 v 回顧性隊(duì)列研究（回顧性隊(duì)列研究（1994-2009） v 配對(duì)對(duì)照，總共配對(duì)對(duì)照，總共7124對(duì)。觀察組和對(duì)照組在年齡，對(duì)。觀察組和對(duì)照組在年齡， 性別，入組時(shí)間上互相匹配。性別，入組時(shí)間上互相匹配。 v 年齡年齡66歲，合用前至少歲，合用前至少6個(gè)月的華法林治療，有穩(wěn)個(gè)月的華法林治療，有穩(wěn) 定劑量。觀察組有胺碘酮治療，對(duì)照組沒有胺碘酮的定劑量。觀察組有胺碘酮治療，對(duì)照組沒有胺碘酮的 治療。治療。 v 觀察時(shí)間：給予胺碘酮后觀察時(shí)間：給予胺碘酮后3030天內(nèi)。天內(nèi)。 1Lam, J., et al., Hospital

3、ization for Hemorrhage Among Warfarin Recipients Prescribed Amiodarone. Am J Cardiol, 2013. 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響5 文獻(xiàn)一文獻(xiàn)一 v 觀察組觀察組56（0.8%）和對(duì)照組）和對(duì)照組23（0.3%）個(gè)患者）個(gè)患者 在給予胺碘酮后（觀察組為入組時(shí)間）在給予胺碘酮后（觀察組為入組時(shí)間）30天內(nèi)因出天內(nèi)因出 血而住院，校正風(fēng)險(xiǎn)比血而住院，校正風(fēng)險(xiǎn)比2.45（95%CI1.49-4.02 ）。其中觀察組因出血住院的）。其中觀察組因出血住院的56個(gè)患者中有個(gè)患者中有7個(gè)在住個(gè)在住 院過程中死亡。院過程中死亡。

4、 v 結(jié)論：老年人在服用華法林后開始使用胺碘酮，因出結(jié)論：老年人在服用華法林后開始使用胺碘酮，因出 血而住院的風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍，且死亡率高，對(duì)這部分病血而住院的風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍，且死亡率高，對(duì)這部分病 人更密要切監(jiān)測(cè)。人更密要切監(jiān)測(cè)。 1Lam, J., et al., Hospitalization for Hemorrhage Among Warfarin Recipients Prescribed Amiodarone. Am J Cardiol, 2013. 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響6 文獻(xiàn)二文獻(xiàn)二 v 特點(diǎn)：胺碘酮和華法林同時(shí)使用，而不是在華法林劑特點(diǎn)：胺碘酮和華法林同時(shí)使用，而不是在華法

5、林劑 量穩(wěn)定后加用胺碘酮。量穩(wěn)定后加用胺碘酮。 v 配對(duì)試驗(yàn)，配對(duì)試驗(yàn)，18對(duì)?；颊咴谀挲g、性別和射血分?jǐn)?shù)上對(duì)。患者在年齡、性別和射血分?jǐn)?shù)上 互相匹配?；ハ嗥ヅ洹?v 觀察組同時(shí)使用胺碘酮（觀察組同時(shí)使用胺碘酮（600mg）和華法林（）和華法林（ 5mg），對(duì)照組單獨(dú)使用華法林（），對(duì)照組單獨(dú)使用華法林（5mg）。華法林）。華法林 根據(jù)根據(jù)INR調(diào)整。調(diào)整。 v 觀察時(shí)間：同時(shí)使用觀察時(shí)間：同時(shí)使用5 5天內(nèi)。天內(nèi)。 2Edwin, S.B., D.L. Jennings and J.S. Kalus, An evaluation of the early pharmacodynamic re

6、sponse after simultaneous initiation of warfarin and amiodarone. J Clin Pharmacol, 2010. 50(6): p. 693-8. 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響7 文獻(xiàn)二文獻(xiàn)二 v 結(jié)果：結(jié)果： 1 1、5 5天觀察期限內(nèi)觀察組的華法林總劑量和平均劑量均天觀察期限內(nèi)觀察組的華法林總劑量和平均劑量均 低于對(duì)照組。低于對(duì)照組。 2 2、5 5天觀察期限內(nèi)觀察組有更多的患者天觀察期限內(nèi)觀察組有更多的患者INRINR2 2。 3 3、5 5天觀察期限內(nèi)觀察組有更多的患者偏離天觀察期限內(nèi)觀察組有更多的患者偏離INRINR的預(yù)期

7、的預(yù)期 值。（第值。（第2 2、3 3、4 4和和5 5天天INRINR預(yù)期值分別為預(yù)期值分別為1.51.5、1.91.9和和3 3 ） v 結(jié)論：同時(shí)使用華法林和胺碘酮會(huì)導(dǎo)致早期華法林藥結(jié)論：同時(shí)使用華法林和胺碘酮會(huì)導(dǎo)致早期華法林藥 效的提升，須在早期同時(shí)使用華法林和胺碘酮時(shí)加強(qiáng)效的提升，須在早期同時(shí)使用華法林和胺碘酮時(shí)加強(qiáng) 監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)。 2Edwin, S.B., D.L. Jennings and J.S. Kalus, An evaluation of the early pharmacodynamic response after simultaneous initiation of

8、 warfarin and amiodarone. J Clin Pharmacol, 2010. 50(6): p. 693-8. 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響8 2Edwin, S.B., D.L. Jennings and J.S. Kalus, An evaluation of the early pharmacodynamic response after simultaneous initiation of warfarin and amiodarone. J Clin Pharmacol, 2010. 50(6): p. 693-8. 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響9 文獻(xiàn)三文獻(xiàn)三 v

9、 研究胺碘酮與華法林在一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)的相互作用研究胺碘酮與華法林在一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)的相互作用 的特征，胺碘酮的維持劑量和調(diào)整華法林劑量之間的的特征，胺碘酮的維持劑量和調(diào)整華法林劑量之間的 關(guān)系。關(guān)系。 v 病例數(shù)：病例數(shù)：4343名。規(guī)律服用華法林的基礎(chǔ)上加用口服胺名。規(guī)律服用華法林的基礎(chǔ)上加用口服胺 碘酮，華法林的劑量根據(jù)碘酮，華法林的劑量根據(jù)INRINR值（值（2.03.02.03.0）調(diào)整。）調(diào)整。 v 開始使用胺碘酮之前的華法林基線劑量是開始使用胺碘酮之前的華法林基線劑量是 5.2 5.22.6 2.6 mg/dmg/d。 v 觀察時(shí)間：兩藥至少同服觀察時(shí)間：兩藥至少同服1 1年。年

10、。 3Sanoski, C.A. and J.L. Bauman, Clinical observations with the amiodarone/warfarin interaction: dosing relationships with long-term therapy. Chest, 2002. 121(1): p. 19-23. 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響10 文獻(xiàn)三文獻(xiàn)三 v 結(jié)果：這兩種藥物之間的相互作用的程度達(dá)到頂峰需結(jié)果：這兩種藥物之間的相互作用的程度達(dá)到頂峰需 7 7 周時(shí)間，此時(shí)，華法林劑量的平均最大減少周時(shí)間，此時(shí)，華法林劑量的平均最大減少 44% 44%。 華法

11、林劑量與胺碘酮維持劑量成反比華法林劑量與胺碘酮維持劑量成反比 。5 5 名患者名患者 （ 12%12%）發(fā)生輕微出血）發(fā)生輕微出血 。對(duì)于接受胺碘酮維持劑量的。對(duì)于接受胺碘酮維持劑量的 400400、 300 300、 200 200或或 100 mg/d 100 mg/d 的患者，則建議每日的患者，則建議每日 的華法林劑量分別減少了約的華法林劑量分別減少了約 40% 40%、 35% 35%、 30% 30%或或 25% 25% 。 v 結(jié)論：胺碘酮與華法林相互作用的程度是高度依賴于結(jié)論：胺碘酮與華法林相互作用的程度是高度依賴于 胺碘酮維持劑量?？筛鶕?jù)胺碘酮?jiǎng)┝縼碚{(diào)整華法林的胺碘酮維持劑量。

12、可根據(jù)胺碘酮?jiǎng)┝縼碚{(diào)整華法林的 劑量。劑量。 3Sanoski, C.A. and J.L. Bauman, Clinical observations with the amiodarone/warfarin interaction: dosing relationships with long-term therapy. Chest, 2002. 121(1): p. 19-23. 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響11 其他關(guān)于合用華法林劑量調(diào)整其他關(guān)于合用華法林劑量調(diào)整 v 在華法林抗凝血功能穩(wěn)定后加用胺碘酮，華法林需減在華法林抗凝血功能穩(wěn)定后加用胺碘酮，華法林需減 量量6-65%6-65%。

13、4 4 v 根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，穩(wěn)定抗凝治療的患者加用胺碘酮，推根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，穩(wěn)定抗凝治療的患者加用胺碘酮，推 薦華法林減量薦華法林減量30%30%。5 5 5Kurnik D, Loebstein R, Farfel Z, et al. Complex drug-drug-disease interactions between amiodarone, warfarin, and the thyroid glandJ. Medicine, 2004, 83(2): 107- 113. 4McDonald M G, Au N T, Wittkowsky A K, et al. WarfarinAmi

14、odarone DrugDrug Interactions: Determination of (u)/K(I,u) for amiodarone and its plasma metabolitesJ. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2012, 91(4): 709-717. 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響12 文獻(xiàn)四文獻(xiàn)四 v 病例數(shù)：病例數(shù)：8282（合用卡馬西平組（合用卡馬西平組5 5，合用胺碘酮組，合用胺碘酮組6 6，合，合 用他汀組用他汀組1717，單獨(dú)華法林組，單獨(dú)華法林組5454） v 入選標(biāo)準(zhǔn)：入選標(biāo)準(zhǔn)：CYP2C9CYP2C9* *

15、1/1/* *1 1 v 服用華法林服用華法林6 6個(gè)月，維持穩(wěn)定劑量?jī)蓚€(gè)月。個(gè)月，維持穩(wěn)定劑量?jī)蓚€(gè)月。 v 年齡：年齡：73.14 (73.14 (7.287.28） v 觀察指標(biāo)：華法林劑量，體內(nèi)華法林對(duì)映體血藥濃度觀察指標(biāo)：華法林劑量，體內(nèi)華法林對(duì)映體血藥濃度 （S/RS/R），華法林代謝物），華法林代謝物7-7-和和10-10-羥基華法林。羥基華法林。 6Herman, D., et al., The influence of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin metabolism a

16、nd maintenance dose. Eur J Clin Pharmacol, 2006. 62(4): p. 291-6. 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響13 文獻(xiàn)四文獻(xiàn)四 v 胺碘酮組與單獨(dú)華法林組的各個(gè)參數(shù)都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意胺碘酮組與單獨(dú)華法林組的各個(gè)參數(shù)都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義。義。 v 可能原因：病例數(shù)少，胺碘酮?jiǎng)┝康停赡茉颍翰±龜?shù)少，胺碘酮?jiǎng)┝康停?00mg/d200mg/d） 6Herman, D., et al., The influence of co-treatment with carbamazepine, amiodarone and statins on warfarin

17、 metabolism and maintenance dose. Eur J Clin Pharmacol, 2006. 62(4): p. 291-6. 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響14 文獻(xiàn)五文獻(xiàn)五 華法林和胺碘酮合用導(dǎo)致華法林抗凝血功能華法林和胺碘酮合用導(dǎo)致華法林抗凝血功能 增強(qiáng)和出血風(fēng)險(xiǎn)增高的可能機(jī)制：增強(qiáng)和出血風(fēng)險(xiǎn)增高的可能機(jī)制： v 胺碘酮通過抑制胺碘酮通過抑制CYP2C9CYP2C9而抑制而抑制S-S-華法林代謝為華法林代謝為S-7-S-7-羥羥 基華法林。基華法林。 v 通過抑制通過抑制CYP1A2CYP1A2而抑制而抑制R-R-華法林代謝為華法林代謝為R-6-R-6-羥基華法

18、羥基華法 林，然而該做用對(duì)抗凝血功能影響小。林，然而該做用對(duì)抗凝血功能影響小。7 7 v 另有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，胺碘酮轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物去乙基胺另有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，胺碘酮轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物去乙基胺 碘酮競(jìng)爭(zhēng)性地抑制碘酮競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CYP2C9CYP2C9。8 8 7Heimark L D, Wienkers L, Kunze K, et al. The mechanism of the interaction between amiodarone and warfarin in humansJ. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 1992, 51(4): 398-4

19、07. 8Naganuma M, Shiga T, Nishikata K, et al. Role of desethylamiodarone in the anticoagulant effect of concurrent amiodarone and warfarin therapyJ. Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics, 2001, 6(4): 363-367. 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響15 v 小結(jié)小結(jié) 在穩(wěn)定服用華法林的基礎(chǔ)上加用胺碘酮會(huì)使在穩(wěn)定服用華法林的基礎(chǔ)上加用胺碘酮會(huì)使 出血風(fēng)險(xiǎn)加倍，且導(dǎo)致的

20、死亡率較高。同時(shí)使用華法出血風(fēng)險(xiǎn)加倍，且導(dǎo)致的死亡率較高。同時(shí)使用華法 林和胺碘酮時(shí)，胺碘酮在早期就可以使華法林療效提林和胺碘酮時(shí)，胺碘酮在早期就可以使華法林療效提 升，因此早期就需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。胺碘酮與華法林相互作升，因此早期就需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。胺碘酮與華法林相互作 用的程度是高度依賴于胺碘酮維持劑量?？筛鶕?jù)胺碘用的程度是高度依賴于胺碘酮維持劑量?？筛鶕?jù)胺碘 酮?jiǎng)┝空{(diào)整華法林劑量，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道加用胺碘酮可酮?jiǎng)┝空{(diào)整華法林劑量，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道加用胺碘酮可 使華法林劑量減少使華法林劑量減少6-65%6-65%，臨床經(jīng)驗(yàn)是減少，臨床經(jīng)驗(yàn)是減少1/3-1/21/3-1/2， 密切監(jiān)測(cè)密切監(jiān)測(cè)INRINR。 胺碘

21、酮通過抑制胺碘酮通過抑制CYP2C9CYP2C9而抑制華法林代謝為而抑制華法林代謝為 無活性產(chǎn)物，其是否與無活性產(chǎn)物，其是否與CYP2C9CYP2C9的基因多態(tài)性有關(guān)可為的基因多態(tài)性有關(guān)可為 將來的研究提供方向。將來的研究提供方向。 胺碘酮對(duì)華法林安全性的影響16 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn) 1 Lam J, Gomes T, Juurlink D N, et al. Hospitalization for Hemorrhage Among Warfarin Recipients Prescribed AmiodaroneJ. The American journal of cardiology, 20

22、13. 2 Edwin S B, Jennings D L, Kalus J S. An evaluation of the early pharmacodynamic response after simultaneous initiation of warfarin and amiodaroneJ. The Journal of Clinical Pharmacology, 2010, 50(6): 693-698. 3 Sanoski C A, Bauman J L. Clinical Observations With the Amiodarone/Warfarin Interacti

23、onDosing Relationships With Long-term TherapyJ. CHEST Journal, 2002, 121(1): 19-23. 4 McDonald M G, Au N T, Wittkowsky A K, et al. WarfarinAmiodarone DrugDrug Interactions: Determination of (u)/K(I,u) for amiodarone and its plasma metabolitesJ. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2012, 91(4): 709-717. 5 Kurnik D, Loebstein R, Farfel Z, et al.