醫(yī)院腫瘤科培訓材料惡性腫瘤的化學治療學習資料

1、 惡性腫瘤的化學治療惡性腫瘤的化學治療 新鄉(xiāng)醫(yī)學院三附院腫瘤科新鄉(xiāng)醫(yī)學院三附院腫瘤科 賈建偉賈建偉 癌癥癌癥: :危危 害害 性性 全世界每年新發(fā)病約全世界每年新發(fā)病約10001000萬萬; ;每年死亡約每年死亡約700700萬萬. . 發(fā)達國家發(fā)達國家: : 第二位常見死因第二位常見死因, , 預計預計2121世紀人類第一殺手世紀人類第一殺手. . 我國目前年發(fā)病我國目前年發(fā)病160160萬萬, ,年死亡年死亡130130萬萬. .現(xiàn)癥病人現(xiàn)癥病人200200多萬多萬. . 我國癌癥年死亡率我國癌癥年死亡率105.53128.08/10105.53128.08/10萬萬, , 占總死亡的占總

2、死亡的 1622%, 1622%, 平均每年增加平均每年增加1.52.0%, 1.52.0%, 居各類死因的第二位居各類死因的第二位. . 控制惡性腫瘤成為全球性衛(wèi)生戰(zhàn)略重點之一控制惡性腫瘤成為全球性衛(wèi)生戰(zhàn)略重點之一. . 癌癥的治療方法癌癥的治療方法 外科手術治療。外科手術治療。 放射治療。放射治療。 化學藥物治療?；瘜W藥物治療。 生物治療。生物治療。 中醫(yī)中藥治療。中醫(yī)中藥治療。 概概 述述(1)(1) 腫瘤化療是應用抗癌藥物殺傷腫腫瘤化療是應用抗癌藥物殺傷腫 瘤細胞，與適于局限性腫瘤的腫瘤細胞，與適于局限性腫瘤的腫 瘤外科學和放射學有著本質的不瘤外科學和放射學有著本質的不 同，是腫瘤綜合

3、治療重要手段之同，是腫瘤綜合治療重要手段之 一。一。 概概 述述(2)(2) 腫瘤化療起于二十世紀腫瘤化療起于二十世紀4040年代：氮芥應年代：氮芥應 用為開端用為開端 葉酸拮抗劑及更多抗癌藥物的研究開發(fā)葉酸拮抗劑及更多抗癌藥物的研究開發(fā) 兒童白血病的暫時緩解兒童白血病的暫時緩解 all,nhlall,nhl和絨癌的治愈和絨癌的治愈 實體瘤療效的確立實體瘤療效的確立 輔助化療概念的形成輔助化療概念的形成 綜合治療的概念在臨床上廣泛實踐綜合治療的概念在臨床上廣泛實踐 概概 述述(3)(3) 4040年代年代: :氮芥氮芥 5050年代年代: :mtx,mtx,馬利蘭馬利蘭, ,塞替哌塞替哌, ,

4、ctx,ctx, 6060年代年代: :vlb,5fu,vcr,hu,pcz,ara-cvlb,5fu,vcr,hu,pcz,ara-c 7070年代年代: :mmc,blm,adr,dtic,ccnu,mmc,blm,adr,dtic,ccnu, 8080年代年代: :ddp,carbo,e-adr,nvb,taxolddp,carbo,e-adr,nvb,taxol 9090年代年代: :taxotere,cpt-11,oxaliplatintaxotere,cpt-11,oxaliplatin 20002000年年: :heceptin, mabthera,.heceptin, mabt

5、hera,. 概概 述述(4)(4) 單用化療可能治愈的腫瘤單用化療可能治愈的腫瘤： 白血病白血病( (all,aml) all,aml) 、中中, ,高度惡性淋巴瘤高度惡性淋巴瘤、 hd hd 、生殖細胞腫生殖細胞腫 瘤瘤、絨癌絨癌、惡性葡萄胎惡性葡萄胎、小細胞肺癌小細胞肺癌、 wilmwilm瘤瘤、 ewing ewing瘤瘤、 胚胎性橫紋肌肉瘤等。胚胎性橫紋肌肉瘤等。 輔助化療能提高生存，減少手術和放射范圍輔助化療能提高生存，減少手術和放射范圍： 乳癌乳癌、成骨肉瘤成骨肉瘤、胃腸癌等胃腸癌等 化療有效但不能治愈化療有效但不能治愈： 膀胱癌膀胱癌、宮頸等宮頸等 晚期階段化療效果很差的腫瘤晚

6、期階段化療效果很差的腫瘤： 腎癌腎癌、胰腺癌胰腺癌、惡黑等惡黑等 腫瘤臨床化療的基本問題腫瘤臨床化療的基本問題 腫瘤生物學概念腫瘤生物學概念 抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物 分類和作用機理分類和作用機理 藥物代謝動力學藥物代謝動力學 藥物對腫瘤的殺滅模式藥物對腫瘤的殺滅模式 抗腫瘤藥物的不良反應抗腫瘤藥物的不良反應 合理用藥原則合理用藥原則 耐藥性耐藥性 腫瘤化療的發(fā)展方向腫瘤化療的發(fā)展方向( (臨床臨床) ) 腫瘤生物學概念腫瘤生物學概念(1)(1) 細胞增值周期細胞增值周期 g1 dna合成前期 s dna合成期 m g2 dna合成后期 g2 m 有絲分裂期 g1 g0 g0 靜止期 s 腫瘤生物

7、學概念腫瘤生物學概念(2)(2) 腫瘤細胞動力學腫瘤細胞動力學 腫瘤細胞的腫瘤細胞的s,g2,ms,g2,m期分別為期分別為7 7h,3h,1hh,3h,1h 各種腫瘤的各種腫瘤的g1g1變化較大變化較大, , 鼓勵鼓勵 患者忍受暫時的毒性反應?；颊呷淌軙簳r的毒性反應。 一級動力學一級動力學 ( first order kinetics) ;完全殺滅完全殺滅 (total kill ) 根治性化療重要觀察指標是無復發(fā)生存率即長期無病根治性化療重要觀察指標是無復發(fā)生存率即長期無病 生存。生存。 指手術和放療把原發(fā)腫瘤或主要的病灶切除后，再指手術和放療把原發(fā)腫瘤或主要的病灶切除后，再 給予的化療。

8、給予的化療。目的清除遠處微小轉移病灶目的清除遠處微小轉移病灶。不少實。不少實 體腫瘤在局部治療的時，已有亞臨床轉移。如體腫瘤在局部治療的時，已有亞臨床轉移。如iiii期期 乳腺癌乳腺癌1010年內轉移率達年內轉移率達50508080，骨肉瘤截肢后，骨肉瘤截肢后 一年內肺轉移率一年內肺轉移率8585；下列腫瘤輔助化療后可取得；下列腫瘤輔助化療后可取得 肯定的改善療效的結果：肯定的改善療效的結果： 腋窩淋巴結腋窩淋巴結(+)(+)乳腺癌、乳腺癌、duke cduke c結腸癌、骨肉結腸癌、骨肉 瘤、軟組織肉瘤、兒童瘤、軟組織肉瘤、兒童wilmswilms瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、胚胎性橫紋肌肉 瘤、小

9、細胞肺癌、瘤、小細胞肺癌、ewingsewings肉瘤、卵巢腺癌等。作肉瘤、卵巢腺癌等。作 為輔助化療方案，有效率至少為輔助化療方案，有效率至少5050以上。以上。 目目 的：的： 一一 . 化療使局部腫瘤縮小，減少手術或放療的化療使局部腫瘤縮小，減少手術或放療的 范圍。范圍。 二二 . 清除遠處微小轉移灶，改善預后。清除遠處微小轉移灶，改善預后。 1. 使巨大腫瘤縮小利于隨后的手術、放療；使巨大腫瘤縮小利于隨后的手術、放療； 2. 縮小腫瘤，改善供血、供氧，對隨后放療縮小腫瘤，改善供血、供氧，對隨后放療 敏感敏感 ； 3. 及早開始治療可能存在的微小轉移；及早開始治療可能存在的微小轉移； 4

10、. 可觀察到腫瘤對化療的反應?？捎^察到腫瘤對化療的反應。 新輔助化療的好處新輔助化療的好處 1. 腫瘤縮小，原來范圍變得不清楚，以致手術腫瘤縮小，原來范圍變得不清楚，以致手術 范圍難以確定；范圍難以確定； 2. 化療無效，失去隨后手術的可能性；化療無效，失去隨后手術的可能性； 3. 因化療的嚴重毒性，需推遲計劃中的手術；因化療的嚴重毒性，需推遲計劃中的手術； 4. 術后合并癥可能增加；術后合并癥可能增加； 5. 腫瘤消散，患者有可能拒絕下一步的手術。腫瘤消散，患者有可能拒絕下一步的手術。 新輔助化療的缺點新輔助化療的缺點 現(xiàn)今不少腫瘤（肝癌、非小細胞肺癌、現(xiàn)今不少腫瘤（肝癌、非小細胞肺癌、 胰

11、腺癌、結腸癌）化療效果很差，對此胰腺癌、結腸癌）化療效果很差，對此 類晚期腫瘤，化療為姑息性，可能類晚期腫瘤，化療為姑息性，可能減輕減輕 癥狀、延長生命作用，癥狀、延長生命作用，故應權衡利弊，故應權衡利弊， 避免過分強烈的化療而降低生活質量、避免過分強烈的化療而降低生活質量、 加重病情惡化。加重病情惡化。 是指探索性的新藥或新化療方案的臨床試驗。是指探索性的新藥或新化療方案的臨床試驗。 但必須遵循：但必須遵循： （1）符合公認的醫(yī)療道德準則，受試者同）符合公認的醫(yī)療道德準則，受試者同 意，（倫理委員會）意，（倫理委員會） （2）嚴密、科學的試驗設計（）嚴密、科學的試驗設計（gcp， good

12、clinical practice） 血常規(guī)血常規(guī) 、肝腎功能、肝腎功能 、血糖、血壓、血糖、血壓 心電圖心電圖 伴隨疾病伴隨疾病 一般狀況評分一般狀況評分 病人一般狀況評分標準病人一般狀況評分標準 （ecog) 0分分 正?；顒诱；顒?1分分 有癥狀，但幾乎完全可以自由活動有癥狀，但幾乎完全可以自由活動 2分分 有時臥床，但白天臥床時間不超過有時臥床，但白天臥床時間不超過50% 3分分 需要臥床，臥床時間白天超過需要臥床，臥床時間白天超過50% 4分分 臥床不起臥床不起 5分分 死亡死亡 l 靜脈注射靜脈注射：（滴注，連續(xù)靜脈灌注）常用于：（滴注，連續(xù)靜脈灌注）常用于 全身化療全身化療 l

13、 口口 服服：方便，可用年老病例：方便，可用年老病例 l 腔內化療腔內化療：惡性胸腹水，心包積液（順鉑、：惡性胸腹水，心包積液（順鉑、 卡鉑、絲裂霉素卡鉑、絲裂霉素,氮芥氮芥); 雙途徑化療（雙途徑化療（two route chemotherapy） l 鞘內化療鞘內化療：白血病，淋巴瘤：白血病，淋巴瘤 l 局部動脈內化療局部動脈內化療：即介入治療，治療肝癌、：即介入治療，治療肝癌、 頭頸癌頭頸癌 化療效果與下列因素有關化療效果與下列因素有關 1 病病 種：淋巴瘤、白血病、兒童腫種：淋巴瘤、白血病、兒童腫 2 病病 期：腫塊大，療效差；腫塊小，療期：腫塊大，療效差；腫塊小，療 效好效好 3 病

14、人全身情況：病人全身情況：(performance status ) 好，療效好好，療效好 4 以往治療，初治效果好，復治療效以往治療，初治效果好，復治療效 5 化療劑量強度（化療劑量強度（dose intensity）有關有關 劑量強劑量強 度與療效度與療效 呈正相關。呈正相關。 劑量強度的有關概念劑量強度的有關概念 劑量強度劑量強度(dose intensity)（ di ）：每周藥物按體表面）：每周藥物按體表面 積每平方米的劑量（積每平方米的劑量（mg/m2/wk ）而不計較給藥途徑。）而不計較給藥途徑。 相對劑量強度相對劑量強度(rdi)：單位時間內實際給予的藥量與標：單位時間內實際給

15、予的藥量與標 準方案中某單藥劑量的比率。準方案中某單藥劑量的比率。 平均相對劑量強度平均相對劑量強度(ardi)：聯(lián)合化療方案內各藥相對：聯(lián)合化療方案內各藥相對 劑量強度的平均值。劑量強度的平均值。 累加劑量強度累加劑量強度(sdi)：各單藥與劑量強度的總和：各單藥與劑量強度的總和。 合理用藥的原則合理用藥的原則(1)(1) 選方原則：選方原則：有標準治療方案的，應首選有標準治療方案的，應首選 標準治療方案。標準治療方案。 組方原則：組方原則： 單藥有效，單藥有效， 作用機制、作用時相不同，作用機制、作用時相不同， 毒性不同，毒性不同， 臨床證實有效臨床證實有效。 合理用藥的原則合理用藥的原則

16、(2)(2) 合理用藥的原則合理用藥的原則(3)(3) 根據目的不同確定不同的治療方針：根據目的不同確定不同的治療方針： 根治性化療，輔助性化療，新輔助化根治性化療，輔助性化療，新輔助化 療，療， 姑息性化療，研究性化療。姑息性化療，研究性化療。 劑量強度原則：劑量強度概念。劑量強度原則：劑量強度概念。 合理用藥的原則合理用藥的原則(4)(4) 合理用藥的原則合理用藥的原則(5)(5) 1.1.if what you are doing is doing if what you are doing is doing good, keep doing it.good, keep doing it

17、. 2.if what you are doing is not 2.if what you are doing is not doing good, stop doing it.doing good, stop doing it. 3.if you dont know what to do, do 3.if you dont know what to do, do nothing.nothing. 4.never make the treatment worse 4.never make the treatment worse than the disease.than the diseas

18、e. who who 抗腫瘤藥物療效評抗腫瘤藥物療效評價標準價標準 完全緩解（完全緩解（complete remission,cr) 所有所有 可見的腫瘤病灶完全消失，持續(xù)可見的腫瘤病灶完全消失，持續(xù)4周以上周以上 部分緩解（部分緩解（partial remission,pr) 所有可所有可 測量病灶的最大徑和最大垂直徑乘積之和縮小測量病灶的最大徑和最大垂直徑乘積之和縮小 50%，持續(xù)，持續(xù)4周以上周以上 穩(wěn)定穩(wěn)定(stable disease,sd)所有可測量病灶的所有可測量病灶的 最大徑和最大垂直徑乘積之和縮小最大徑和最大垂直徑乘積之和縮小50%，或，或 增大增大25%或出或出 現(xiàn)新病灶現(xiàn)

19、新病灶 who與與recist療效評價標準比較療效評價標準比較 療效 who recist (兩個最大垂直徑乘積變化) (最長徑總和變化) cr 全部病灶消失維持4周 全部病灶消失維持4周 pr 縮小50%維持4周 縮小30%維持4周 sd 非pr/pd 非pr/pd pd 增加25% 增加20% 病灶增加前非cr/pr/sd 病灶增加前非cr/pr/sd 完全緩解完全緩解(cr)(cr) who, 1980. 部分緩解部分緩解(pr) who, 1980. 進展進展(pd) who, 1980. 耐藥性耐藥性化療失敗原因化療失敗原因(1)(1) (1)(1)goldie and coldma

20、ngoldie and coldman理論：腫瘤理論：腫瘤 細胞產生耐藥是由于基因突變，腫細胞產生耐藥是由于基因突變，腫 瘤細胞以其本身固定的頻率產生基瘤細胞以其本身固定的頻率產生基 因變異，腫瘤越大，增殖次數(shù)越多，因變異，腫瘤越大，增殖次數(shù)越多， 抗藥細胞數(shù)也越多。抗藥細胞數(shù)也越多。 耐藥性耐藥性化療失敗原因化療失敗原因(2)(2) (2)(2)多藥耐藥（多藥耐藥（mdrmdr）：）：腫瘤細胞對腫瘤細胞對 一種抗癌藥物產生抗藥性后，不僅一種抗癌藥物產生抗藥性后，不僅 對同類型抗癌藥抗藥，對許多非同對同類型抗癌藥抗藥，對許多非同 類型抗癌藥亦產生交叉抗藥。類型抗癌藥亦產生交叉抗藥。 耐藥性耐藥

21、性化療失敗原因化療失敗原因(3)(3) (3)(3)腫瘤細胞進入避護所腫瘤細胞進入避護所 中樞神經系統(tǒng)中樞神經系統(tǒng) 睪丸睪丸 (4)(4)假抗藥假抗藥 藥物劑量不足、療程不足；藥物劑量不足、療程不足； 對藥物吸收、分布、代謝或排泄了解不足對藥物吸收、分布、代謝或排泄了解不足 腫瘤化療的發(fā)展方向腫瘤化療的發(fā)展方向(1)(1) 開發(fā)新的細胞毒藥物藥開發(fā)新的細胞毒藥物藥 腫瘤細胞分化誘導劑腫瘤細胞分化誘導劑 抗轉移抗轉移 信號傳導通路信號傳導通路 血管生成抑制劑血管生成抑制劑 基因治療基因治療 腫瘤化療的發(fā)展方向腫瘤化療的發(fā)展方向(2)(2) 克服耐藥性克服耐藥性 交替使用無交叉耐藥的藥物交替使用無

22、交叉耐藥的藥物 提高劑量強度或密度提高劑量強度或密度 生物反應調節(jié)劑生物反應調節(jié)劑 mdrmdr的逆轉劑的逆轉劑 乏氧細胞增敏劑乏氧細胞增敏劑 腫瘤化療的發(fā)展方向腫瘤化療的發(fā)展方向(3)(3) 改善機體的耐受性改善機體的耐受性 細胞保護劑的使用細胞保護劑的使用 造血因子及造血干細胞的支持造血因子及造血干細胞的支持 腫瘤外科治療 治療原則治療原則 1.1.明確診斷：病理診斷、分期明確診斷：病理診斷、分期 2.2.制定合理的治療方案制定合理的治療方案 腫瘤病理類型、分化程度、腫瘤病理類型、分化程度、 臨床分期、病人體質狀況臨床分期、病人體質狀況 3.3.選擇合理的術式選擇合理的術式 依據腫瘤病理及

23、生物學特性選擇術依據腫瘤病理及生物學特性選擇術 式式 保證足夠的切除范圍，爭取手術治保證足夠的切除范圍，爭取手術治 愈愈 依據年齡、全身狀況選擇術式依據年齡、全身狀況選擇術式 4.4.避免醫(yī)源性腫瘤播散避免醫(yī)源性腫瘤播散 術術 式式 診斷性手術診斷性手術 治愈性手術治愈性手術 姑息性手術姑息性手術 遠處轉移癌切除術遠處轉移癌切除術 激素依賴型腫瘤的內分泌腺切除術激素依賴型腫瘤的內分泌腺切除術 重建與康復術重建與康復術 癌癥的預防性手術癌癥的預防性手術 腫瘤外科的原則腫瘤外科的原則 實施腫瘤外科手術除遵循外科學一般原實施腫瘤外科手術除遵循外科學一般原 則外，還應遵循腫瘤外科的基本原則。則外，還應

24、遵循腫瘤外科的基本原則。 這些原則，自這些原則，自18941894年年 halsted halsted 發(fā)明了經發(fā)明了經 典的乳癌根治術以來就已奠定。典的乳癌根治術以來就已奠定。 以后有人相繼提出了以后有人相繼提出了“無瘤技術無瘤技術”的概的概 念，使這些原則得到不斷的發(fā)展和完善念，使這些原則得到不斷的發(fā)展和完善 。 不切割原則不切割原則: : 手術中不直接切割癌腫組織手術中不直接切割癌腫組織 ，由四周向中央解剖，一切操作均應在，由四周向中央解剖，一切操作均應在 遠離癌腫的正常組織中進行。遠離癌腫的正常組織中進行。 整塊切除原則整塊切除原則: : 將原發(fā)病灶和所屬區(qū)域淋將原發(fā)病灶和所屬區(qū)域淋

25、巴結作連續(xù)性的整塊切除，而不應將其巴結作連續(xù)性的整塊切除，而不應將其 分別切除。分別切除。 無瘤技術原則無瘤技術原則: : 無瘤技術的目的是，防止無瘤技術的目的是，防止 手術過程中腫瘤的種植和轉移。其主要手術過程中腫瘤的種植和轉移。其主要 內容為：手術中的任何操作均不接觸腫內容為：手術中的任何操作均不接觸腫 瘤本身，包括局部的轉移病灶。瘤本身，包括局部的轉移病灶。 組織活檢原則組織活檢原則 咬取活檢咬取活檢(biting biopsy) (biting biopsy) ：最好在腫瘤邊緣：最好在腫瘤邊緣 與正常組織之間。與正常組織之間。 切取活檢切取活檢(incisional biopsy) (

26、incisional biopsy) ：在腫瘤邊緣：在腫瘤邊緣 切取足夠組織，切取足夠組織， 淋巴結活檢，要求取出完整淋巴結活檢，要求取出完整 包膜的淋巴結包膜的淋巴結 。 切除活檢切除活檢(excisional biopsy) (excisional biopsy) ：體表腫瘤很：體表腫瘤很 小者，應將腫塊全切除。小者，應將腫塊全切除。 針吸活檢針吸活檢(fine-needle aspiration (fine-needle aspiration ：用于體：用于體 表腫塊、淋巴結、乳腺等腫塊表腫塊、淋巴結、乳腺等腫塊 。 刮取活檢：刮取活檢：多用于腫塊表面，子宮頸等腫塊多用于腫塊表面，子宮頸

27、等腫塊 。 注意：注意： 如果臨床上擬診為黑色素瘤時，不應如果臨床上擬診為黑色素瘤時，不應 作針穿、咬取或切取活檢，應該在準備作針穿、咬取或切取活檢，應該在準備 徹底切除時作切除活檢。徹底切除時作切除活檢。 活檢切口與進路必須在下一次手術時活檢切口與進路必須在下一次手術時 能整塊切除，不要給下次手術造成麻煩能整塊切除，不要給下次手術造成麻煩 ，又可以防止切口種植。，又可以防止切口種植。 減瘤手術減瘤手術 (cytoreductive surgery)(cytoreductive surgery) 當腫瘤體積較大，單靠手術無法根治時，作當腫瘤體積較大，單靠手術無法根治時，作 大部切除，術后繼以其他非手術治療，諸如大部切除，術后繼以其他非手術治療，諸如 化療、放療、生物治療等以控制殘留的腫瘤化療、放療、生物治療等以控制殘留的腫瘤 細胞，稱為減瘤手術。細胞，稱為減瘤手術。 減瘤手術是否與減瘤手術是否與halsteds