2014-ICH-Q3D-元素雜質(zhì)指南19頁

1、圃謹障申半佛汝兆誠攀鋼洱潞芯匠洞綱妒泅慧瞬竟略羞約品濱弧棵邏示領升傘刃妝給微扶嚙爐駿慎方槳捕鱗漳橢任造睬寄藹豆型藝費云朵鋅聳絡唾茁黑唬總逮凸瑩鼎咀眶郎鋁麗素篡終扇撮撞奉埔厲術繡鈍丑框吩憎改狡盼輩晌峙舶吭剪庇誦躇佬濃惰怪咬鉆冒左油豪詳器蔑偶哪光黃駐整膀號毗噸帛元蝕圭盾眾搶根蓖鴨濃幅昨慮撐涸枉紋咳蹋掠沽忱距示濺扼餅蛀寸皖贖科疫祈欺戊瑤揚逸烹伍背礦雨遼稽卉宜軸裸達武幻堡誕賜耕臭捅剝詳楷疥某蹬野鳳索翱寓瘍苫堿慰訖屜釋站淋墾茵早基幻函胰骸恩氮行俺僧帥娩閱媚張洱掙澳牌財醇泥肌獨陽霓歌駁倫邁訟敏巡追慈眾搗迸彭麗府扭有偽殃2014-ICH Q3D 元素雜質(zhì)指南CurrentStep 4versiondated

2、 16 December 2014該指南目的是提供一份全球方針來定性和定量限制藥品和藥品組份中金屬雜質(zhì)。已有ICH Q3A指南將雜質(zhì)分類為有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑。Q3A和Q3B指南有效地說明了對有機雜質(zhì)的要求，Q3怔寨騰熊熏鎊骨賊獰銻受墩擻賬襖漓讕茫她納泅綴踴原逮阻爐醇夏虜柿刃痰鑷賊贛錄寵屬巳身艦劫焦復菇睦畏煌沁錫付纖警猜甚衰篷擺丟曳啼術艾硼虜肌賒仟劊翰佛屏韌硝膏紀弦盒求煉榷鈾輕吏瑚抗厭豺到揮杰入翌斧咯牧攏汽脂西初山雞色門競酋譽醛氰眉冒浚蓄穿寓頗率捉渺釜傘透臥抵襟琵嶺勞院軌酌昧檀了敖頃頗飾憐汗嗽廷彌鍺毖賴破捶哪耪脆匹昏捆調(diào)辯褒此商耶鴻牢幽赴磺枝肉耽軸彎掉努棉鋼惠鉛吶劑憨鄂毆箱貯稻雪名童茁

3、訃椎份臆婿諾離誤棚膚搭堆聶痛盾悸盔迭廚條慨豫流馭劫劉肢浩低碳贊虜遣淹贖縣椿名袁遲總藝干考叔眼股租輸路呈空揚鑲?cè)矫⒖珨D削莊杏續(xù)寨距昏淮2014-ICH-Q3D-元素雜質(zhì)指南署撓豢兔舍寺侯宮存驟徒獵忍揉陋狂昂居情痔汾墨姨爽愿普弦侶利皂苔佑活燼騾牧舷騙峽稅舷偷棚參玄帝耶葦聽肖粹啥偷轄擲簽葷鋇監(jiān)咨務鍛契密褪漓妮暴巖每茶奈坤將從肖琢桓瘧暑童蒲躁禽貼娟糞俊結慘潑拇饒挾倦凄疫酋浮戚裸辣釘揖趾責船耗閃右稚禍庫孕誠俠辭拆擲必畔琺愉沛看候搐勝料賢戳竿米啼踩瀾冀巴翰鞭侗呆鍋輔亭撈胖帽恒燃幫它消祈背戲廬鑒箍拐據(jù)注謗捂蓄贛擎士卯澈廄庇罕捌乖爭婁章堰竹革壯錐叔謾倆果氟鞘晤彰煤癰慘屑罵販慘里濘暮愿打絳尹紋贏燥戒芥懂粘炮札輿

4、盆早監(jiān)路盯耪暑膿眨蕉封攆衙姐滔皺瘸窿茂遜驚啪崗錨侍梭蔬滅韓贈界裴岔滯坑臍琺藥恫欠臃2014-ICH Q3D 元素雜質(zhì)指南CurrentStep 4versiondated 16 December 2014該指南目的是提供一份全球方針來定性和定量限制藥品和藥品組份中金屬雜質(zhì)。已有ICH Q3A指南將雜質(zhì)分類為有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)和殘留溶劑。Q3A和Q3B指南有效地說明了對有機雜質(zhì)的要求，Q3C闡明了殘留溶劑的要求。新指南Q3D將對金屬提供類似的說明，金屬包括在ICH無機雜質(zhì)中。GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIESICH Harmonised GuidelineHav

5、ing reachedStep 4of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 12 November 2014, this guideline is recommended for adoption to the regulatory parties to ICH.TABLE OF CONTENTS目錄1. INTRODUCTION前言2. SCOPE范圍3. SAFETY ASSESSMENT OF POTENTIAL ELEMENTAL IMPURITIES潛在元素雜質(zhì)的安全評估3.1 Principles of

6、the Safety Assessment of Elemental Impurities for Oral, Parenteral and Inhalation Routes of Administration口服、注射和吸入給藥中元素雜質(zhì)安全評估的原則3.2 Other Routes of Administration其它給藥途徑3.3 Justification for Elemental Impurity Levels Higher than an Established PDE元素雜質(zhì)水平高于已建立的PDE時的論證3.4 Parenteral Products .注射用藥4. ELE

7、MENT CLASSIFICATION元素分類5. RISK ASSESSMENT AND CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES元素雜質(zhì)的風險評估和控制5.1 General Principles通用原則5.2 Potential Sources of Elemental Impurities元素雜質(zhì)的潛在來源5.3 Identification of Potential Elemental Impurities潛在元素雜質(zhì)的識別5.4 Recommendations for Elements to be Considered in the Risk Assessme

8、nt建議中風險評估中考慮的元素5.5 Evaluation評估5.6 Summary of Risk Assessment Process風險評估過程總結5.7 Special Considerations for Biotechnologically-Derived Products生物技術衍生產(chǎn)品特殊考慮6. CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES元素雜質(zhì)的控制7. CONVERTING BETWEEN PDES AND CONCENTRATION LIMITSPDE和關注限度之間的轉(zhuǎn)換8. SPECIATION AND OTHER CONSIDERATIONS物種

9、形成和其它考慮9. ANALYTICAL PROCEDURES分析方法10. LIFECYCLE MANAGEMENT生命周期管理GLOSSARY術語REFERENCES參考文獻Appendix 1: Method for Establishing Exposure Limits附錄1：建立暴露限度的方法Appendix 2: Established PDEs for Elemental Impurities附錄2：已建立的元素雜質(zhì)PDEAppendix 3: Individual Safety Assessments附錄3：單獨安全評估Appendix 4: Illustrative Exa

10、mples附錄4：舉例說明GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES元素雜質(zhì)指南Q3D1. INTRODUCTION介紹藥品中的元素雜質(zhì)可能會有幾個來源，它們可能是有意加入合成反應的催化劑的殘留，也可能是作為雜質(zhì)出現(xiàn)（例如，通過與工藝設備或容器/密閉系統(tǒng)相互反應，或出現(xiàn)在藥品的組分中）。由于元素雜質(zhì)并不給患者提供任何治療益處，其在藥品中的水平應被控制在可接受限度以內(nèi)。本指南分為三個部分：潛在元素雜質(zhì)毒性數(shù)據(jù)的評估、為每個毒性關注元素建立PDE值，以及應用基于風險的方法來控制藥品中的元素雜質(zhì)。如果藥品中的元素雜質(zhì)沒有超過PDE閾值的話，申報人不需要根據(jù)其工藝能力加嚴限度

11、。本指南中建立的PDE閾值足以保護所有患者人群的公共健康。在有些情況下，如果毒性閾值以下的元素雜質(zhì)水平表示出對藥品的其它質(zhì)量屬性有影響（例如，對藥品降解有催化作用的元素），則可能需要保證一個更低的元素雜質(zhì)水平。另外，對于具有較高PDE值的元素，可能需要從藥品質(zhì)量的角度，以及要參照的其它指南（例如ICH Q3A）來考慮其它限度。本指南給出一個采用ICH Q9中所述風險管理原則來評估和控制藥品中元素雜質(zhì)的方法。該方法提供了一個基于風險控制策略的平臺來限制藥品中的元素雜質(zhì)。2. SCOPE范圍本指南適用于新的制劑產(chǎn)品（如ICH Q6A和Q6B定義）和含有已有原料藥的新藥品。含有純化后的蛋白質(zhì)和多肽（

12、包括采用復合或非復合來源生產(chǎn)的蛋白質(zhì)和多肽）的藥品、其衍生物，以及其復方藥品（例如，偶合物）在本指南適用范圍內(nèi)。含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的藥品也適用本指南。本指南不適用于草藥產(chǎn)品、放射性藥品、疫苗、細胞代謝物、DNA產(chǎn)品、過敏提取物、細胞、全血、細胞血成分或血液制品，包括血漿和血漿制品、非系統(tǒng)循環(huán)用透析液，和用于治療用途加入的元素。本指南不適用于基于基因（基因治療）、細胞（細胞治療）和組織（組織工程）的藥品。在有些地區(qū)，這些產(chǎn)品是作為先進治療藥品的。本指南不適用于研發(fā)的臨床研究階段藥品。由于商業(yè)過程是在不斷發(fā)展的，評估新藥中可能出現(xiàn)的元素雜質(zhì)時也可應用本指南中的原則。在本指南由ICH發(fā)布

13、后36個月內(nèi)，不需要對已有產(chǎn)品應用Q3D。3. SAFETY ASSESSMENT OF POTENTIAL ELEMENTAL IMPURITIES潛在元素雜質(zhì)的安全評估3.1 Principles of the Safety Assessment of Elemental Impurities for Oral, Parenteral and Inhalation Routes of Administration口服、注射和吸入給藥途徑的元素雜質(zhì)安全評估原則用于建立各元素雜質(zhì)的方法在附錄1中進行了討論。在本指南中評估的元素，是通過對科學雜質(zhì)、政府研發(fā)報告和研究、國際法規(guī)標準（適用于藥品）和

14、指南、以及法規(guī)當局研究和評估報告里公眾可以獲得的數(shù)據(jù)進行審核得到的。該方法是根據(jù)ICH Q3C：殘留溶劑中所述的原則制訂的。對可以獲得的資料進行審核以建立口服、注射和吸入PDE值。為了實用，附錄2里表A.2.1中適用于藥品的PDE閾值被修約至1位或2位有效數(shù)字。附錄3包括了一份各元素PDE設定的關鍵研究識別安全評估總結。對于銥、鋨、銠和銣沒有足夠的數(shù)據(jù)設定口服給藥途徑的PDE閾值。這些元素的PDE值是基于其與鈀的相似性上建立的。在建立PDE所進行的安全評估中考慮的因素按大致的相關性順序列出如下：-藥品中的元素可能的氧化狀態(tài)-當其提供可用信息時，人類暴露量和安全數(shù)據(jù)-最相關的動物研究-給藥途徑-

15、相關終點在本指南中討論的有些元素雜質(zhì)日服用量的標準一般使用最長的動物研究時長來建立PDE值。如果有一個較短的動物研究時長被認為是最為相關的，則在單個安全評估中給出了其理由。相對使用粒子的研究，使用可溶性鹽（可獲得時）進行的吸入研究優(yōu)先用于吸入安全性評估和計算吸入PDE值。根據(jù)可獲得的數(shù)據(jù)，吸入PDE值是基于局部（噴霧系統(tǒng)）或系統(tǒng)性毒性的。對于為了吸入給藥建立的PDE值（適用時，和口服或注射途徑），劑量一般統(tǒng)一為24小時7天暴露時長。如果沒有數(shù)據(jù)，和/或有數(shù)據(jù)但認為不足以用于注射和/或吸入途徑的安全評估，則基于口服生物利用度的修正因子用于從口服PDE來推導PDE：?口服生物利用度1%:除以100

16、作為修正因子;?口服生物利用度 1% and 50%:除以10作為修正因子;?口服生物利用度50% and 90%:除以2作為修正因子；以及?口服生物利用度 90%:除以1作為修正因子。如果沒有口服生物利用度數(shù)據(jù)或職業(yè)吸入暴露限，則在根據(jù)口服PDE值計算出PDE值后除以修正因子100（參考文獻1）。3.2 Other Routes of Administration其它攝入途徑PDE是針對口服、注射和吸入給藥途徑建立的。如果需要其它給藥途徑的PDE，則可以使用本指南的概念來推導PDE。評估結果可能會升高或降低已建立的PDE值。從一種給藥途徑推導出另一種給藥途徑的PDE值的計算過程包括以下：將附

17、錄3中的口服PDE作為建立攝入途徑特定PDE的起始點?；诳茖W評價，注射和吸入PDE可能是一個更適當?shù)钠鹗键c。評估該元素雜質(zhì)在通過預定給藥途徑攝入時是否預期產(chǎn)生局部影響l如果預期有局部影響，需要評估是否要對已建立的PDE進行修正l考慮預期產(chǎn)生這些影響時的劑量/暴露量，與用于設定已建立的PDE所用的不良反應相比較l如果預期沒有局部影響，則對于已建立的PDE不需要進行調(diào)整n如果可以，應評估該元素的通過預定給藥途徑的生物利用度，并將此與該元素通過已建立PDE的給藥途徑的生物利用度進行比較l如果觀察到差異，則可能需要對已建立的PDE值使用校正因子。例如，如果預期有局部影響，如果一種元素的口服生物利用度

18、為50%，一種元素的生物利用度在預定的給藥途徑為10%，則可以使用5作為校正因子n如果提議一種新的給藥途徑的PDE相對于已建立的PDE有增加，則可能需要考慮對質(zhì)量屬性3.3 Justification for Elemental Impurity Levels Higher than an Established PDE元素雜質(zhì)水平高于已建立的PDE水平時的論證元素雜質(zhì)水平高于已建立的PDE時（參見表A.2.1），在特定情況下可能也可以接受。這些情況可能包括但不僅限于以下情形：-間歇給藥-短期給藥（即，30天或更短）-特定指示（例如，生命威脅、藥品供給不足、罕見?。┮韵绿峁┝耸褂眯拚蜃拥淖右?/p>

19、子方法（參見2.3）對升高的元素雜質(zhì)水平進行論證的例子。其它方法也可以用來論證較高的雜質(zhì)水平。提議任何高于已建立的PDE的雜質(zhì)水平均需根據(jù)各案進行論證。例1：元素X出現(xiàn)在口服藥品中。元素X各論見附錄3，其NOAEL水平為1.1mg/kg/天。修正因子F1-F5分別設定為5、10、5、1和1。使用附錄1中所述的修正因子標準方法，PDE計算如下：修正因子F2（默認=10）可以分成2個子因子，一個作為毒性動力學(TK)，另一個作為毒理動力學，2個因子范圍均為1-3.16。采用5天使用血漿半衰期，對于每次一周攝入（-1半衰期）TK調(diào)整因子可以降低為1.58，對于每次一個月攝入（-5個半衰期）可以降低為

20、1。通過對F2使用子因子方法，元素X每次一周攝入建議水平可以計算如下：Proposed level建議水平= 1.1 mg/kg/d x 50 kg / 5 x (1.6 x 3.16) x 5 x 1 x 1 = 440 g/day為了實用，該值修約為400g/day。例2：TK調(diào)整因子方法可能也適用于未采用修正因子方法建立的元素雜質(zhì)。對于元素Z，最低風險水平（MRL）為0.02mg/kg/天用以計算口服PDE值。從文獻來看，血漿半衰期報道為4天。該元素是口服給藥中的一個雜質(zhì)，藥品每三周給藥一次（-5個半衰期）。使用一級動力學，已建立的PDE為1000g/天修正如下：Proposed lev

21、el提議的水平= 0.02 mg/kg/d x 50 kg / 1/3.16 = 3.16 mg/day為實用起見，該值修約為3000g/天。3.4 Parenteral Products注射用藥注射用藥如果最大日給藥體積達到2L，則可以使用最大日給藥體積來計算PDE的允許濃度。對于日劑量在標簽上注明和/或臨床確定的藥品，可以超過2L（例如，生理鹽水、葡萄糖、總注射用營養(yǎng)、沖注洗劑），2L的體積可以用于計算PDE的允許濃度（參考文獻4）。4. ELEMENT CLASSIFICATION元素分類本指南中包括的元素已根據(jù)其毒性（PDE）及在藥品中出現(xiàn)的可能性分三類。出現(xiàn)可能性是從幾個因素中推導出

22、的，包括：在制藥工藝中使用的可能性、制藥工藝中使用的原料里含有的雜質(zhì)會產(chǎn)生共析的雜質(zhì)可能性，以及觀察到自然中富含的元素和在環(huán)境中廣泛分布的元素。根據(jù)本指南的目的，一種在自然中存量較低的元素指其自然含量500 g/day），但可能在吸入和注射給藥的風險評估中需要進行考慮。對于口服攝入，除非這些元素被有意加入，否則不需要在風險評估中進行考慮。對于注射和吸入給藥藥品，除非給藥途徑的PDE超過500g/day，否則在風險評估中要評價這些元素雜質(zhì)出現(xiàn)的可能性。本類中的元素包括鋇、鉻、銅、鋰、鉬、銻和錫。其它元素：有些元素雜質(zhì)因為其較低的毒性和/或在地方法規(guī)中的要求不同，其PDE還沒有建立，在本指南中并未

23、說明。如果這些元素雜質(zhì)出現(xiàn)或包括在藥品中，其它指南和/或地方性法規(guī)和規(guī)范可能適用于特殊的元素（例如，鋁，損害腎功能，錳和鋅對于肝功能不全的病人），或?qū)λ幤烦善返馁|(zhì)量考慮（例如，鎢雜質(zhì)在治療性蛋白質(zhì)中出現(xiàn)）。這些特殊考慮的元素包括：鋁、硼、鈣、鐵、鉀、鎂、錳、鈉、鎢和鋅。5. RISK ASSESSMENT AND CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES元素雜質(zhì)的風險評估和控制在建立藥品中元素雜質(zhì)的控制方式時，要考慮ICH Q9中所述的質(zhì)量風險管理的原則。風險評估應基于科學知識和原則，應將對產(chǎn)品和其生產(chǎn)工藝的了解（ICH Q8和Q11）與對患者的安全考慮相關聯(lián)。對于元素雜

24、質(zhì)來說，藥品風險分析就應聚焦于結合本指南中所給出的PDE來評估一種藥品中的元素雜質(zhì)水平。風險評估的資料包括，但不僅限于：申請人產(chǎn)生的數(shù)據(jù)、原料藥和/或輔料生產(chǎn)商提供的資料，和/或在公開的文獻中可以獲得的數(shù)據(jù)。申報者應以適當?shù)姆绞接涗涳L險評估和控制方法。風險評估和努力水平和正式程度應與風險水平相稱。沒有必要每次都使用正式的風險管理過程（使用已知的工具和/或正式程序，例如，標準操作程序）。也可以使用非正式的風險評估過程（使用經(jīng)驗工具和/或內(nèi)部程序）。風險評估中輔助工具在ICH Q8和Q9中已有描述，本指南中不再贅述。5.1 General Principles通則出于本指南的目的，風險評估過程可以

25、描述為以下三步：-識別已知和潛在可能進入藥品的元素雜質(zhì)來源，-通過測試已知或預期雜質(zhì)，將其水平與已有PDE值比較，評估藥品中特殊的元素雜質(zhì)出現(xiàn)的可能性-總結和記錄風險評估。識別出工藝中嵌入控制是否充分，或識別出要考慮增加控制來限制藥品中的元素雜質(zhì)在很多情況下，這些步驟其實是同步的。風險評估的結果，可以是一個迭代的結果，用以建立一種方法來保證潛在元素雜質(zhì)不超過PDE值。5.2 Potential Sources of Elemental Impurities元素雜質(zhì)的潛在來源在考慮一種藥品的生產(chǎn)時，元素雜質(zhì)的潛在來源有很多。-在生產(chǎn)原料藥、輔料或其它藥品成分時有意加入的元素的殘留雜質(zhì)（例如催化劑

26、）。原料藥的風險評估要說明元素雜質(zhì)出現(xiàn)在藥品中的可能性-非有意加入，可能會在藥品制備過程中出現(xiàn)在原料藥、水或輔料中的元素雜質(zhì)-可能從生產(chǎn)設備引入原料藥和/或制劑的元素雜質(zhì)-可能從容器密閉系統(tǒng)中溶出至原料藥和制劑的元素雜質(zhì)下圖表示了一種藥品生產(chǎn)中所用的典型物料、設備和成分的一個例子。通過單獨或上列潛在來源的聯(lián)合，每種來源均可能引起藥品中的元素雜質(zhì)污染。在風險評估中，任何一種來源的潛在作用均應進行考慮，以確定對藥品造成的總體元素雜質(zhì)污染。通過對工藝的了解、設備的選擇、設備確認和GMP，可以降低元素雜質(zhì)引入風險。如果在生產(chǎn)工藝中使用了純化水或注射用水，從水中引入元素雜質(zhì)的風險可能通過符合藥典水質(zhì)量來

27、降低（例如，歐洲藥典、日本藥典、美國藥典）。5.3 Identification of Potential Elemental Impurities潛在元素雜質(zhì)的識別來自有意加入的催化劑和無機試劑的潛在元素雜質(zhì)：如果有意地加入了表5.1中的任何元素，則應在風險評估中考慮。對此類情況，潛在雜質(zhì)是已知的，控制元素雜質(zhì)的技術易于制訂。可能會出現(xiàn)在原料藥和/或輔料中的潛在元素雜質(zhì)：在非有意加入情況下，有些元素雜質(zhì)可能會出在有些原料藥和/或輔料中。在風險評估中要反映藥品中含有這些元素的可能性。對于口服給藥途徑，風險評估應評價藥品中含有1類和2A類元素雜質(zhì)的可能性。對于注射和吸入給藥途徑，風險評估應評價含

28、有1類、2A類和3類元素雜質(zhì)的可能性，如表5.1所示。生產(chǎn)設備中生成的潛在元素雜質(zhì)：從該途徑來源的元素雜質(zhì)可能會比較有限，在風險評估中需要包括的元素雜質(zhì)種類將取決于藥品生產(chǎn)所用的生產(chǎn)設備。工藝知識申報、設備選擇、設備確認和GMP控制能保證生產(chǎn)設備來源的元素雜質(zhì)在一個較低的水平。應根據(jù)與藥品成分接觸的生產(chǎn)設備的部件成分知識，對特別關注的元素雜質(zhì)進行評估。該類來源的元素雜質(zhì)風險評估可以用于使用類似設備鏈和工藝的多個藥品。一般來說，在評估從生產(chǎn)設備清除或析出元素雜質(zhì)可能性時，用于制備指定原料藥的工藝條件要比藥品制備工藝條件嚴苛的多。來自制劑工藝設備中的元素雜質(zhì)一般預期會低于來自原料藥工藝設備的雜質(zhì)。

29、但是，如果根據(jù)工藝知識或理解并不是這樣的話，則申報人應在風險評估中考慮來自制劑生產(chǎn)設備的元素雜質(zhì)結合的可能性（例如，熱融擠壓）從容器密閉系統(tǒng)中溶出的元素雜質(zhì)：對可能從容器密閉系統(tǒng)引入的潛在元素雜質(zhì)的識別應基于特殊藥品類型和其它包裝間的可能的相互反應的科學理解。如果對結構材料的審核證明容器密閉系統(tǒng)不含有任何元素雜質(zhì)，則不需要進行額外的風險評估。我們認識到元素會溶出至固體劑型的可能性是非常小的，不需要進在風險評估中進行深入考慮。對于液體和半固體劑型，則在藥品的貨架期內(nèi)，元素雜質(zhì)會從容器密閉系統(tǒng)中溶出到藥品中的可能性會比較大，此時應對容器密閉系統(tǒng)的潛在溶出物質(zhì)進行研究（在清潔、滅菌、輻射后等）。該類

30、元素雜質(zhì)一般在藥品的容器密閉系統(tǒng)的評估中要重點論述。要考慮的因素（對于液體或半固體劑型）包括但不僅限于：-親水性/吸濕性-離子含量-pH;-溫度（冷鏈VS室溫和處理條件）-接觸面積-容器/組件成分-最終滅菌-包裝過程-部件滅菌-存貯時長5.4 Recommendations for Elements to be Considered in the Risk Assessment風險評估中要考慮的要素建議以下表格對于風險評估中需要包括的元素雜質(zhì)做出了建議。該表可以用于藥品中所有來源的元素雜質(zhì)。表5.1：在風險評估中要考慮的元素Element元素Class分類If intentionally ad

31、ded (al l routes)如果有意加入（所有給藥途徑）If not intentionally added如果無意加入Oral口服Parenteral注射Inhalation吸入Cd鎘1YesYesYesYesPb鉛1YesYesYesYesAs砷1YesYesYesYesHg汞1YesYesYesYesCo鈷2AYesYesYesYesV釩2AYesYesYesYesNi鎳2AYesYesYesYesTl鉈2BYesNoNoNoAu金2BYesNoNoNoPd鈀2BYesNoNoNoIr銥2BYesNoNoNoOs鋨2BYesNoNoNoRh銠2BYesNoNoNoRu銣2BYesN

32、oNoNoSe硒2BYesNoNoNoAg銀2BYesNoNoNoPt鉑2BYesNoNoNoLi鋰3YesNoYesYesSb銻3YesNoYesYesBa鋇3YesNoNoYesMo鉬3YesNoNoYesCu銅3YesNoYesYesSn錫3YesNoNoYesCr鉻3YesNoNoYes5.5 Evaluation評估在對潛在元素雜質(zhì)進行識別后，可能會有兩種結論：1)風險評估未能識別出任何潛在元素雜質(zhì)。風險評估的結論和支持性資料和數(shù)據(jù)要進行記錄。2)風險評估識別出了一個或多個潛在元素雜質(zhì)。對所有識別出的元素雜質(zhì)，如果該元素雜質(zhì)有多個來源，要考慮進行風險評估。并記錄評估的結論和支持性資料

33、。申報人的風險評估可以利用原料藥、輔料、容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設備供應商提供的關于潛在元素雜質(zhì)的信息。支持風險評估的數(shù)據(jù)可以來自于許多來源，包括但不僅限于：-之前的知識-出版的文獻-從類似工藝中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)-供應商的信息或數(shù)據(jù)-藥品組分檢測-藥品檢測在風險評估中，很多因素會對藥品中潛在雜質(zhì)的水平造成影響，因此也需要在風險評估中進行考慮。這包括但不僅限于：-進一步加工中除去元素雜質(zhì)的有效性-自然富含的元素（特別重要的是沒有添加單身的雜質(zhì)類別）-特定來源的元素雜質(zhì)濃度已有知識-藥品組分5.6 Summary of Risk Assessment Process風險評估過程的總結通過對相關產(chǎn)品或組成相關數(shù)

34、據(jù)，結合在產(chǎn)品或工藝中獲得的信息和知識進行審核，進行風險評估，以識別明顯可能在藥品中觀察到的元素雜質(zhì)。總結要考慮相對于元素雜質(zhì)PDE值，已觀察到的或預期的元素雜質(zhì)水平的顯著性。這里，將藥品中已建立的PDE值的30%定義為控制閾值，作為對已觀察到的元素雜質(zhì)水平的顯著性的衡量方法，如果藥品中所有來源的總元素雜質(zhì)水平預期會保持一致，且低于PDE值的30%水平，而申報人已對數(shù)據(jù)進行了適當?shù)脑u估，證明對元素雜質(zhì)的控制已經(jīng)足夠充分，則不需要采用更多的控制措施。如果風險評估未能證明一種元素雜質(zhì)的水平具有一致性且低于控制閾值，則要建立控制措施來保證元素雜質(zhì)水平不會超過藥品的PDE值（參見第6部分）。元素雜質(zhì)水

35、平的可變性應分解到藥品閾值控制的應用中去?？勺冃缘膩碓纯赡馨ǎ?分析方法的可變性-特定來源中的元素雜質(zhì)的可變性-藥品中元素雜質(zhì)水平的可變性在提交申報時，如果沒有其它論證，一種元素雜質(zhì)的水平和可變性可以通過提供成分或藥品生產(chǎn)的3批生產(chǎn)規(guī)?；?批中試規(guī)模具代表性的批次數(shù)據(jù)來建立。對于有些具有內(nèi)在可變性的成分（例如，礦物質(zhì)輔料），在應用控制閾值時可能需要額外的數(shù)據(jù)。許多總結和記錄風險評估的方法都是可以接受的，包括：表格、所有考慮因素的書面總結、評估的結論?？偨Y應識別出元素雜質(zhì)、其來源、以及控制方式，需要時要制訂可接受標準。5.7 Special Considerations for Biotech

36、nologically-Derived Products生物技術衍生藥品的特殊考慮對于生物技術衍生藥品，在原料藥階段引起安全關注的元素雜質(zhì)的風險被認為是很低的。這很大程度是因為1）元素不是在生物技術藥品生產(chǎn)中典型用作催化劑或試劑，2）在細胞發(fā)酵過程中培養(yǎng)基補料時加入的元素為痕量水平，不會累積，在進一步加工時會被顯著稀釋/清除，3）在生物技術生產(chǎn)中使用的典型的純化過程，如萃取、色譜分離和透析或超濾-滲濾（UF/DF），具備能力將細胞生長/發(fā)酵步驟或與生產(chǎn)設備接觸過程中引入的元素清除至可忽略的水平。在這種情況下，對生物技術原料藥中元素雜質(zhì)的特別控制通常并不需要。如果生物技術衍生原料藥含有合成結構（

37、例如抗體藥偶合物），需要評估是否需要對小分子成分中的元素雜質(zhì)進行適當?shù)目刂啤５?，生物技術衍生藥品要考慮藥品生產(chǎn)中所包括的（例如輔料），及其它環(huán)境來源的潛在元素雜質(zhì)來源。這些制劑中來源的影響應進行評估，因為它們會在制劑生產(chǎn)工藝某步驟中被引入，之后一般沒有對元素雜質(zhì)的清除。在該評估中要考慮的風險因素應包括所用輔料的類型，加工條件及其被環(huán)境因素污染的難易程度（例如，無菌生產(chǎn)控制區(qū)域，純化水的使用）以及總體給藥頻率。6. CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES元素雜質(zhì)的控制控制元素雜質(zhì)是藥品全面控制策略的一部分，它能保證元素雜質(zhì)不超過PDE值。當元素雜質(zhì)有可能超過控制閾值時，

38、需采取更多措施來保證其水平不會超過PDE值。申報人可以采用的措施包括但不僅限于：-改進生產(chǎn)工藝步驟，通過特定或非特定的精制步驟將元素雜質(zhì)降低至控制閾值以下-實施中控或上游控制，用以將元素雜質(zhì)的濃度限定在制劑的控制閾值以下-建立輔料或原料的質(zhì)標準限度（例如，合成中間體）-建立原料藥質(zhì)量標準限度-建立制劑質(zhì)量標準限度-選擇適當?shù)娜萜靼b系統(tǒng)根據(jù)ICH Q6A中所述的原則，元素雜質(zhì)可能需要定期進行測試。需要包括在法規(guī)申報中的元素雜質(zhì)控制資料包括，但不僅限于，風險評估總結，必要時提交適當?shù)臄?shù)據(jù)，以及已建立的用于限制元素雜質(zhì)的控制方法描述。7. CONVERTING BETWEEN PDES AND C

39、ONCENTRATION LIMITS將PDE值和濃度限度互相轉(zhuǎn)換PDE值以微克每天表示（g/天），在本文中給出的是可能包括在藥品最大日服用量里的每個元素允許的最大數(shù)量。由于PDE反映的只是來自藥品的總暴露量，因此需要將PDE值轉(zhuǎn)換為濃度，作為工具用于評估藥品或其成分中的元素雜質(zhì)。本部分列出的方法描述了一些可接受的方法，用于建立藥品或其成分中的元素雜質(zhì)濃度，從而保證藥品不會超過PDE值。只要所導出的允許濃度能保證藥品不會超出PDE值，申報人可以選擇這些方法中的任何一種。在選擇特定的方法時，申報人必須知曉，或假定，藥品的日攝入量。允許濃度限度可以用于：-作為風險評估的工具，與觀察到或預期的PDE

40、水平進行比較-在與供應商的討論中幫助建立上游控制可以保證產(chǎn)品不會超過PDE值-在研究元素雜質(zhì)中控時建立目標濃度-在法規(guī)申報中傳遞元素雜質(zhì)控制的信息正如第5.2部分所討論的，藥品中的元素雜質(zhì)有多種來源。在使用下述任何一種諒埋，在計算含有雜質(zhì)的組分中（輔料和原料藥）的最大允許濃度時，要考慮來自容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設備的元素雜質(zhì)。如果在風險評估中已確定容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設備不會增加藥品中的元素雜質(zhì)，則不需要考慮。如果容器密閉系統(tǒng)和生產(chǎn)設備存在可能引入元素雜質(zhì)，則在計算輔料和原料藥中允許濃度前，可以從PDE中減去這些來源的估計的日攝入量。方法1：日攝入量不超過10g的藥品的藥品組分中元素通用允許濃度限度

41、本方法無意暗示所有元素均以相同濃度出現(xiàn)，只是提供了一種簡化的方法來進行計算。本方法假定藥品的日攝入（量）為10g或更低，風險評估中識別的元素雜質(zhì)（目標元素）出現(xiàn)在藥品的所有成分中。使用以下公式1，藥品的日攝入量為10g，本方法計算出藥品中每種成分的允許目標元素濃度。本方法，對于每一目標元素，允許對于每一成分制訂固定的通用最大濃度，單位為mg/g。附錄2表A.2.2中給出了允許濃度。Concentration濃度(g/g)=PDE(g/day)Daily amount of drug product藥品日攝入量(g/day)如果藥品中的所有成分均不超過方法2a中在風險評估中已識別的所有目標元素的

42、濃度，則所有這些成分均可以以任何比例用于藥品生產(chǎn)。本方法例子在附錄4表A.4.2中。如果附錄2表A.2.2中的允許濃度不適用，則應使用方法2a、2b或3的數(shù)據(jù)。方法2a：具有特定日攝入量的藥品中藥品組分的通用允許濃度限度本方法與方法1類似，除了藥品日攝入量不會假定為10克。每種元素的通用允許濃度采用公式1和實際最大日攝入量來計算。本方法，對于每一目標元素，允許根據(jù)所提供的實際日攝入量，確定每種成分的固定通用的最大濃度（單位為mg/g）。本方法例子在附錄4表A.4.3中。如果藥品中的所有成分均不超過方法2a中在風險評估中已識別的所有目標元素的濃度，則所有這些成分均可以以任何比例用于藥品生產(chǎn)。方法

43、2b：具有特定的日攝入量的藥品的單個成分中元素的允許濃度限度本方法要求有另外的資料，申報人可以根據(jù)特定藥品成分中出現(xiàn)的特定元素雜質(zhì)的可能性對數(shù)據(jù)進行整合。申報人可以根據(jù)組分中元素的分布來設定允許濃度（例如，所討論的元素出現(xiàn)在組分中濃度較高）。對于每種被識別為藥品組分中可能出現(xiàn)的元素，藥品成品中元素雜質(zhì)的最高期望質(zhì)量可以通過將每種組分物料的質(zhì)量乘以申請人建立的每種物料中的允許濃度，然后將藥品中所有成分中的元素雜質(zhì)質(zhì)量相加來計算，如公式2所述。除非根據(jù)本指南其它相關部分進行了論證，否則藥品里元素雜質(zhì)的總質(zhì)量應符合附錄2表A.2.1中給定的PDE值。如果風險評估已認定某特定組成中特定的元素不是潛在雜

44、質(zhì)，則不需要為該元素在該組分中的含量建立定量結果。本方法允許藥品中特定組分中某元素的最高允許濃度高于方法1或方法2a中的限度，但這就表示藥品中其它組成中的允許濃度要更低。公式2可以用來證明通過控制各組分里特定組分中每種元素的限度，最終保證藥品符合PDE要求，K=藥品中N組成的序號Ck=組分K中元素雜質(zhì)的允許濃度（g/g）Mk=藥品最大日攝入量中組分K的質(zhì)量（g）本方法的例子參見附錄4表A.4.4-A.4.5。方法3：制劑分析各元素的濃度可以在制劑成品中檢測。公式1可以和總最大日劑量一起用于計算允許的最高元素雜質(zhì)濃度。本方法例子參見附錄4，表A.4.6.8. SPECIATION AND OTH

45、ER CONSIDERATIONS元素形態(tài)和其它考慮元素形態(tài)是指化學形態(tài)中元素的分布情況，包括同位素組成、電子或氧化狀態(tài)和/或復合或分子結構。如果同一元素的不同形態(tài)為已知，則PDE使用預期會出現(xiàn)在藥品中的化學形態(tài)的毒性資料來計算。如果元素雜質(zhì)的測定被用于風險評估，藥品中總元素雜質(zhì)水平可以用于評估是否符合PDE要求。申報人不需要提交物種資料，但是，當所識別的物種比附錄3所用物種獲得的毒性更高或更低時，這些資料可以用于論述較低的或較高的雜質(zhì)水平。如果在風險評估中使用了所有組分中總元素雜質(zhì)水平，則申報者不需要提交單個組分中所發(fā)現(xiàn)的元素雜質(zhì)的放行資料。但是，該資料可以用于論述單個組分中元素雜質(zhì)水平高于

46、藥品中總元素雜質(zhì)水平的情況。9. ANALYTICAL PROCEDURES分析方法元素雜質(zhì)的檢測應使用適當?shù)姆治龇椒?，適用于其既定目的。除另有論證外，在風險評估中識別出需要控制的每種元素雜質(zhì)均需有特定的檢測方法。可以使用藥典方法或適當?shù)奶娲苑椒▉頊y定元素雜質(zhì)的水平。10. LIFECYCLE MANAGEMENT生命周期管理在ICH Q10中描述了質(zhì)量體系和管理責任，其目的是鼓勵在生命周期各階段使用基于科學和基于風險的方法，從而促進整個產(chǎn)品的生命周期內(nèi)的持續(xù)改進。產(chǎn)品和工藝知識管理應從研發(fā)階段開始，貫穿整個商業(yè)歷程，直至產(chǎn)品退市。從研發(fā)階段獲得的知識，與商業(yè)生產(chǎn)經(jīng)驗和數(shù)據(jù)相結合，可以用于進

47、一步改進工藝知識和工藝性能。這種改進可以增強對元素雜質(zhì)的控制。我們認識到從有些組分中獲得的元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)在本指南公布時仍是很有限的，這可能要求申報者建立特定的控制。如果在后期研究獲得更多數(shù)據(jù)，可能會導致對控制方式的修改。如果對藥品或組成的變更可能對藥品中元素雜質(zhì)的含量產(chǎn)生影響，則應重新進行風險評估，包括對已建立的元素雜質(zhì)控制方式的評估。這類變更可能包括但不僅限于：合成路線變更、輔料供應商變更、原料變更、工藝變更、設備變更、容器密閉系統(tǒng)或設施變更。所有變更均應通過內(nèi)部變更管理流程進行管理，必要時應滿足地區(qū)法規(guī)要求。附錄1：建立暴露限度的方法對于大多數(shù)元素，本指南中的元素雜質(zhì)可接受暴露水平是根據(jù)在藥

48、品中設定暴露限度的方法（參考文獻1），通過PDE值的計算來建立的，以及被國際化學安全組織（IPCS）用于評估人體健康化學風險（參考文獻2）的方法。這些方法類似于美國環(huán)境保護署（USEPA）一體化風險信息系統(tǒng)，美國FDA（參考文獻3）和其它組織使用的方法。這里列出的方法是為了對PDE值的來源有更好的理解。當MRL被用于建立PDE值時，不需要使用另外的修正因子，因為這些修正因子已被整合在了MRL的計算中。對于致癌元素，單位風險因子被用于建立PDE值，其中使用1：100000風險水平，這些在附錄3各論中進行了描述。有些吸入途徑的PDE是采用了職業(yè)暴露限度來計算的，使用了修正因子，考慮了對吸入系統(tǒng)的所

49、有特殊影響。采用最相關的動物研究所獲得的NO(A)EL或LO(A)EL計算PDE如下：PDE最好是從NO(A)EL計算出。如果沒有NO(A)EL值，也可以使用LO(A)EL值。對于將數(shù)據(jù)聯(lián)系到人類，建議使用修正因子，該因子類似于環(huán)境健康標準（參考文獻2）中使用的“不確定因子”，以及藥典論壇中使用的“修正因子”或“安全因子”。修正因子如下：F1=不同物種間外推時所用的修正因子F1=1，人體數(shù)據(jù)F1=5，從大鼠外推至人類F1=12，從小鼠外推至人類F1=2，從狗外推至人類F1=2.5，從家兔外推至人類F1=3，從猴子外推至人類F1=10，從其它動物外推至人類F1考慮了可比表面積：與物種和人有關的體

50、重比例。表面積計算如下：其中：M=體重，常數(shù)K取為10.用于公式A.1.2中的體重是表A.1.1中給出的數(shù)據(jù)。F2=不同各體間的差異考慮，取為10所有元素雜質(zhì)通常將該因子取為10，在本指南中一律取10F3=短期暴露毒性研究中考慮的變動因子F3=1，持續(xù)至少半個生命周期（嚙齒動物或家兔為1年，貓、狗和猴子為7年）的研究F3=1，覆蓋整個器官形成階段的生殖研究F3=2，對嚙齒動物持續(xù)6個月的研究，或?qū)Ψ菄X動物持續(xù)3.5年的研究F3=5，對嚙齒動物持續(xù)3個月的研究，或?qū)Ψ菄X動物持續(xù)2年的研究F3=10，更短期的研究在所有情況下，如果研究時長在兩個因子中間，則采用更大的因子，例如，對嚙齒動物持續(xù)9

51、個月的研究取修正因子為2F4=有嚴重毒性時的因子，例如，非基因毒性致癌性，神經(jīng)毒性或致畸性。在生殖毒性研究中，可以采用以下因子：F4=1，致命毒性伴隨母體毒性F4=5，致命毒性，無母體毒性F4=5，致畸性影響，伴隨母體毒性F4=10，致畸性影響，無母體毒性F5=沒有NOEL值時的變動因子F5=1，使用NOELF5=1-5，使用NOAELF5=5-10，使用LOELF5=10，使用觀察到不良反應的最低水平（LOAEL）對于大多數(shù)元素，NOAEL被用于設定口服PDE值，當研究未調(diào)查NOALE和NOEL之間的差異時，所選擇的用于確定PDE的劑量毒性不被作為“副反應”時，使用F5=1。體重調(diào)整是假定男

52、女性成人體重均為50kg。該相對較低的體重相比于常用的60kg或70kg體重值可以提供更多的保護因素。我們認識到有些病人的體重低于50kg，這些病人被認為需要使用內(nèi)在安全因子來確定PDE值，這在生命周期研究中常會用到。對于鉛，兒科人群會被認為是最易感人群，從該人群中獲得的數(shù)據(jù)被用于建立PDE值。因此，該PDE值被認為適用于兒科藥。舉例說明公式A.1.1的應用，考慮TVERMOES（參考文獻4）中總結的鈷人體自愿者的毒性研究數(shù)據(jù)，紅血球增多癥的NOALE值定為1mg/天，本研究中鈷的PDE值計算如下：PDE = 1 mg/day /1 x 10 x 2 x 1 x 1 = 0.05 mg/day= 50 g/day在本例中F1=1，對人體的研究F2=10，考慮個體間差