感染性結(jié)石的病因

1、.泌尿系感染性結(jié)石的病因、診斷和治療孫西釗 呂建林 綜述 葉章群 審校泌尿系結(jié)石主要分為兩類：代謝性結(jié)石和感染性結(jié)石，其中，感染性結(jié)石約占515（1）。早在公元前4世紀(jì)，希伯格拉底就認為尿石形成與尿路感染有關(guān)。上世紀(jì)初，brown提出了細菌分解尿素引發(fā)成石的觀點。1925年，hagar等人報道了一種可水解尿素的細菌蛋白，即尿酶。翌年，sumer從刀豆中成功地分離出尿酶并因此獲得諾貝爾獎。在無抗生素的年代，感染性結(jié)石引起的死亡率高、復(fù)發(fā)率高、腎功喪失率高（2），因此被稱作“惡性結(jié)石病”。盡管當(dāng)今的微創(chuàng)技術(shù)使尿路結(jié)石的治療更為安全有效，但若對這種特殊結(jié)石缺乏足夠的認識，它反而有可能會成為體外碎石和

2、體內(nèi)碎石的“陷阱”，術(shù)后導(dǎo)致嚴重的尿源性膿毒癥（urosepsis），甚至因感染性休克而致死亡。因此，在臨床工作中對其應(yīng)引起高度的警惕。一、理化特點感染性結(jié)石簡稱感染石，其礦物學(xué)成分是鳥糞石，化學(xué)成分是六水磷酸銨鎂（mgnh4po46h2o）。早期的化學(xué)分析示其是由三個陽離子（ca2、mg2、nh4）和一個陰離子結(jié)合而成，故在當(dāng)時又稱之為三價磷酸鹽結(jié)石。這種結(jié)石成分須在脲酶微生物的作用下才能生成，所以有時亦稱其為脲酶石。此外，雖然在當(dāng)今文獻中常把感染性結(jié)石稱作磷酸銨鎂結(jié)石或鳥糞石結(jié)石，但因其必然混合碳酸磷灰石（ca10po46co3）成分，并且碳酸磷灰石在含量上往往多于磷酸銨鎂，所以這些術(shù)語是

3、片面而不確切的。完整的名稱應(yīng)為磷酸銨鎂/碳酸磷灰石結(jié)石。在臨床概念上應(yīng)當(dāng)注意，感染性結(jié)石是感染引起結(jié)石，它不同于結(jié)石引起感染。后者多由大腸桿菌所致，而大腸桿菌一般不會產(chǎn)生脲酶（1）。感染性結(jié)石的物理性質(zhì)與其內(nèi)在結(jié)構(gòu)有關(guān)。在偏光顯微鏡下，其結(jié)晶發(fā)育不良，自形程度差，排列不整齊，這提示其生長迅速。結(jié)石內(nèi)部存在大量的空隙，其中“停泊”著大量的解脲酶細菌。感染石質(zhì)地疏松易碎，密度為1587kg/m3，縱波速度2.798km/s，縱波聲阻4.440 kg/m2*s*106；楊氏模量10.5gpa，韋氏硬度作者單位 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科 210008精品.e-mail：sunxizhaoso

4、 tel：025-831054502.57mpa，斷裂韌性56 kpa*m1/2；壓力性材料破壞強度8mpa，張力性材料破壞強度0.6mpa（3）。由于感染石上的這些聲學(xué)特性和機械特性低于一般代謝性結(jié)石，其阻抗變形力、扭曲力和延展力的能力較弱，比較容易被沖擊波粉碎。二、成石機制感染性結(jié)石形成的先決條件是脲酶陽性細菌引起的持續(xù)性尿路感染（4）。脲酶可將尿中的尿素分解為氨和二氧化碳（1），進而形成銨離子，同時使尿液呈堿性。這兩者是引發(fā)成石的必要條件。其反應(yīng)式如下：脲酶h2oh2n-co-nh2 co2nh3 （1）氨水解為銨離子后，又水合成氫氧化銨。由于后者屬于強堿，可使尿ph值明顯升

5、高，當(dāng)ph值達到7.2時，銨離子可與尿中的磷酸根及鎂離子結(jié)合成磷酸銨鎂（2）。ph7.26h2omg2nh4po43 mgnh4po46h2o （2）ph7.2來自尿素的二氧化碳還原為碳酸氫鹽，尿液趨向堿化，如果尿ph值達到6.8，它將會與尿中的陽離子結(jié)合，形成碳酸磷灰石（3）。ph6.8co32-10ca26po43 ca10po46co3 （3）ph6.8感染性結(jié)石的形成也遵循著一般的成石規(guī)律，即晶核形成晶體生長晶體聚集晶體滯留在尿路中最終形成臨床結(jié)石（5）。脲酶將尿液中的尿素分解后，隨著氨和二氧化碳的持續(xù)產(chǎn)生，使尿ph值維持在7.28.0之間，這樣可使磷酸銨鎂結(jié)晶和碳酸磷灰石結(jié)晶不斷形成

6、。這種感染石的特點是生長迅速，一般在46周即可成石。但若尿液發(fā)生酸化，ph值低于6.5時，這些結(jié)晶將不再形成，并且開始溶解（5）。三、病原體學(xué)在引起尿路感染的病原體中，約有1/3是由產(chǎn)生脲酶的微生物（真菌、細菌、支原體）所致，但主要是細菌，最常見的是變形桿菌屬、克雷白桿菌屬、假單胞菌屬和葡萄球菌屬。雖然大腸桿菌屬是最常見的尿路感染致病菌，但僅約精品.1.4大腸桿菌能夠產(chǎn)生脲酶，故其不是導(dǎo)致感染石的主要致病菌（1）?！傲姿徜@鎂磷灰石塵?！倍嘣诩毦鈬纬?，進而促進結(jié)晶生長。菌體內(nèi)外均可形成結(jié)晶。單純磷灰石結(jié)晶多在菌體內(nèi)形成，細菌解體后所形成的微石可以作為結(jié)石的核心。而菌體外生長的結(jié)晶可沉積于細菌

7、形成磷酸鹽覆蓋物，這樣封閉于結(jié)石內(nèi)的細菌就成為感染復(fù)發(fā)的源頭（5）。感染石形成較快，體外研究表明，奇異變形桿菌在24小時之內(nèi)就可促發(fā)磷酸銨鎂結(jié)晶形成（6）。解脲酶細菌產(chǎn)氨后水解成的銨離子與保護尿路上皮的葡胺聚糖的電荷具有親和力，從而可使葡胺聚糖的親水性發(fā)生改變（5）。銨離子與葡胺聚糖上的硫酸根離子相互吸引，可促使成石晶體粘附于尿路上皮進而繼續(xù)增大。在尿中成石相關(guān)離子過飽和狀態(tài)下，這些晶體快速聚集并形成結(jié)石。引起泌尿系感染的解脲酶細菌可能來源于腸道，是共生菌，屬條件致病菌。此外，脲酶脲原體也可能是一種引發(fā)感染石的病原體（6）。脲酶有質(zhì)粒編碼，并能在細菌體之間相互轉(zhuǎn)移。解脲脲原體的生長對尿素有專性

8、需求和特殊培養(yǎng)條件。四、臨床表現(xiàn)感染石多發(fā)生于尿路感染持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的患者。由于女性尿路感染多見，其感染石的發(fā)生率高于男性，兩者之比為2：1。尿石癥的一般發(fā)病高峰在3050歲，而感染石多發(fā)生在60歲以上的老年人，尤其是伴有糖尿病者。感染石大都發(fā)生在腎臟，很少發(fā)生在輸尿管，發(fā)生在膀胱者多與尿道梗阻、神經(jīng)源性膀胱和長期留置導(dǎo)尿管有關(guān)（7）。感染石主要表現(xiàn)為由腎盂腎炎引起的癥狀，但亦有不少患者無癥狀。腎盂腎炎一般表現(xiàn)為發(fā)熱和膀胱刺激癥狀。急性腎盂腎炎及腎積水有時可導(dǎo)致腎積膿或腎周膿腫。黃色肉牙腫性腎盂腎炎偶爾亦可發(fā)生，表現(xiàn)為充滿巨噬細胞和單核細胞的肉芽組織取代了腎實質(zhì)，其中超過1/4的病例可能無任何

9、癥狀，只是偶然發(fā)現(xiàn)的，易與腎盂腫瘤相混淆（6）。感染石的另一重要表現(xiàn)是由結(jié)石引起的癥狀，主要包括腰痛和血尿，但很少引起腎絞痛。感染石的生長速度極快，最快者46周就可充滿整個集尿系統(tǒng)，形成鹿角形結(jié)石。據(jù)國外一般報道，大約3/4的鹿角形結(jié)石是感染性結(jié)石，其余1/4是其它各種代謝性結(jié)石，所以鹿角形結(jié)石幾乎成了感染性結(jié)石的代名詞（5）。但據(jù)南京鼓樓醫(yī)院調(diào)查，結(jié)果幾乎相反，感染性結(jié)石只占1/4，而其余3/4為代謝性結(jié)石精品.（3）。患者的尿液分析可見尿中有膿細胞和紅細胞。尿ph值大于7.0，同時可見磷酸銨鎂結(jié)晶。若尿培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)解脲酶細菌，如變形桿菌，則是提示感染石的有力證據(jù)。因為感染性結(jié)石的含鈣量較少，所

10、以腎結(jié)石的x線呈現(xiàn)半透光鹿角形或部分鹿角形結(jié)石影，而且其“鹿角”比較銳利。膀胱結(jié)石可顯現(xiàn)為同心層狀鈣化影。在靜脈尿路造影片上結(jié)石可呈負性影像。感染石的最終診斷依據(jù)是結(jié)石成分分析。五、治療方法感染性結(jié)石的治療方法應(yīng)以外科治療為主，目標(biāo)是完全清除結(jié)石；藥物治療為輔，只是用于外科治療后殘石的溶石治療，或是用于不宜外科治療者。一、外科治療外科治療包括體外碎石、體內(nèi)碎石及開放手術(shù)。術(shù)前應(yīng)嚴格控制尿路感染，目標(biāo)是尿中膿細胞和細菌轉(zhuǎn)陰。盡管如此，仍然存在尿源性膿毒癥風(fēng)險，可能是術(shù)中結(jié)石粉碎后內(nèi)在的細菌釋放并被吸收入血所致。1、沖擊波碎石（swl）swl是當(dāng)今治療結(jié)石的首選方法，也可以用于體積較小的感染性結(jié)石

11、。但swl一般不可單獨用作鹿角形結(jié)石的治療（8），這是因為其清石率較低，大約1867，術(shù)后不僅可能導(dǎo)致石街，而且可在其梗阻的基礎(chǔ)上因結(jié)石內(nèi)細菌外滲引起腎積膿和膿毒癥。然而，由于swl是創(chuàng)傷最小的外科方法，它可配合其他方法（如體內(nèi)碎石）來治療鹿角形結(jié)石。根據(jù)筆者經(jīng)驗，由于感染性結(jié)石松脆易碎，即使為完全性鹿角形結(jié)石，如果結(jié)石總體負荷不大（小于2cm），仍可在有效的抗生素屏蔽下，事先放置雙j管后試行swl分期治療。如果首期碎石和排石效果均滿意，而且未發(fā)生嚴重尿路感染或石巷，可間隔2至3周后復(fù)震。結(jié)石粉碎后沉入下盞的殘片可行體位倒置法將其排出（3）。與成人相比，兒童鹿角形結(jié)石似乎更適合swl治療（8）

12、，這是因為結(jié)石負荷較??；沖擊波的組織穿透性較好；輸尿管彈性較大，不易發(fā)生梗阻和石街。orsola等人單用swl治療了14例兒童（14個月13歲）鹿角形結(jié)石（9），在平均2期swl后，清石率達73。另有l(wèi)ottmann等人治療了5個月至2歲的兒童鹿角形結(jié)石（10），清石率達86.7，術(shù)后未發(fā)生嚴重并發(fā)癥，腎功能掃描未示腎功下降。因此認為，swl可以作為兒童鹿角形結(jié)石的治療選擇。精品.2、經(jīng)皮腎穿刺碎石（pcnl）盡管在過去的廿年里pcnl已經(jīng)成為治療鹿角形結(jié)石的最基本的方法，但其僅有兩項是基于前瞻性隨機研究。第一項是1997年meretyk對50例鹿角形結(jié)石進行的研究（11），其中27例行swl

13、，23例行pcnl。結(jié)果表明，pcnl組的結(jié)石排凈率是swl組的3倍，而且pcnl組的并發(fā)癥及輔治率也低于swl組。第二項是2005年kohlang等人的研究（12），患者79例，共88枚鹿角形結(jié)石，隨機分為pcnl組（43例）和開放手術(shù)組（45例），術(shù)后3個月結(jié)石排凈率分別為70和82，但pcnl的優(yōu)勢是輸血率和并發(fā)癥較低，手術(shù)時間、住院時間及重返工作時間較短。從總體上講，pcnl治療鹿角形結(jié)石清石率較高，并發(fā)癥較輕，是一種安全、有效的微創(chuàng)療法。pcnl術(shù)后殘留結(jié)石至今仍是一個重要問題。這些殘石不僅可以引起結(jié)石復(fù)發(fā)，而且也是引起尿路反復(fù)感染的因素。通?？尚?期pcnl來清除殘石。在上世紀(jì)九十

14、年代，曾一度流行“三明治”療法，也就是pcnl-swl- pcnl來聯(lián)合治療鹿角形結(jié)石，藉以提高清石率，但因其清石效果不如單用pcnl，所以這一方法如今已不常用，2004年的aua指南強調(diào)（8），pcnl是最基本也是最后的清石手段。為進一步提高pcnl的療效，尤其是對于復(fù)雜的分枝狀結(jié)石，有幾項技術(shù)現(xiàn)已引入實際應(yīng)用，包括pcnl聯(lián)合使用軟性輸尿管鏡，使用更軟的軟性腎鏡、采用更多通道pcnl，以及三角入路技術(shù)等（13、14、15、16）。3、非萎縮性腎切開取石術(shù)（an）隨著各種結(jié)石微創(chuàng)性治療技術(shù)的引入和應(yīng)用，曾是鹿角形結(jié)石治療金標(biāo)準(zhǔn)的開放式手術(shù)在國外現(xiàn)已降至12（8）。然而，an對于鹿角形結(jié)石的治

15、療目前仍有一定的地位。多項研究顯示，在一些有選擇的鹿角形結(jié)石的病例中，這一手術(shù)優(yōu)于其他各種微創(chuàng)療法。assimos報道了伴不同程度腎積水的結(jié)石的治療結(jié)果（17），采用an治療組的清石率為89100，而采用pcnl或附加swl組的清石率僅為1225。esen也同樣報道了部分性和完全性鹿角形結(jié)石的治療結(jié)果（18），an組的清石率為80，而pcnl加swl組的清石率為50。morey采用改良式an治療了15例（16枚）完全性鹿角形結(jié)石（19），因為結(jié)石情況非常復(fù)雜，無法實行內(nèi)鏡手術(shù)。結(jié)果表明，清石率為81，未發(fā)生嚴重并發(fā)癥，術(shù)后腎核素造影檢查顯示術(shù)后腎功能變化輕微（38對42）。精品.一般而言，腎結(jié)

16、石的開放式手術(shù)后殘石率一般在15左右，6年后，結(jié)石復(fù)發(fā)率大約30，尿路感染復(fù)發(fā)率大約40。根據(jù)2004年aua鹿角形結(jié)石治療指南（8），大多數(shù)鹿角形結(jié)石的治療應(yīng)首選pcnl，而不是開放式手術(shù)。開放式手術(shù)（an）的指征只是一種非常狀態(tài)下的替代治療，主要適用于結(jié)石體表面積大于2500mm2、集合系統(tǒng)重度擴張、upj或盞頸狹窄，pcnl加swl的應(yīng)用次數(shù)預(yù)計過高、肥胖以及順依從性差的患者。二、藥物治療因為尿路內(nèi)的感染性殘石?？蓪?dǎo)致尿路感染的持續(xù)存在或反復(fù)發(fā)作，從而引起結(jié)石再發(fā)或殘石增大，形成病態(tài)循環(huán)，所以當(dāng)結(jié)石分析確定為感染性結(jié)石后，就應(yīng)立即采取積極有效的藥物治療，主要包括控制感染、尿液酸化和抑制產(chǎn)

17、氨，目的是預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)和促使殘石溶解。1、控制感染抗生素治療的目標(biāo)是使尿液達到無菌水平，防止感染性成石成分處于過飽和狀態(tài)。體外和體內(nèi)的研究均表明，感染石可在無菌尿液中部分溶解。然而在許多情況下，細菌存在于結(jié)石內(nèi)部的間隙內(nèi)，如果殘石大于1cm，抗生素不易向內(nèi)滲透，使其難以達到無菌狀態(tài)。據(jù)beck等報道（20），超過5mm的殘石，即使應(yīng)用細菌敏感的抗生素，仍有78呈現(xiàn)結(jié)石進行性生長。此外，一些磺胺類，呋喃類等抑菌性的藥物一般很難徹底消除殘存感染。因此，徹底清除殘石或至少將其充分粉碎是有效控制尿路感染和結(jié)石復(fù)發(fā)的前提條件。在腎功能正常狀態(tài)下，與血清抗生素濃度相比，尿中其濃度可濃縮10到100倍，這是

18、因為藥物敏感試驗是基于血清抗生素濃度，所以某些細菌耐藥的抗生素在尿中照樣可達到殺菌或抑菌的濃度（5）。臨床上常用的青霉素和氨芐青霉素雖在常規(guī)藥物敏感試驗中可能是耐藥的，但仍能起到很好的治療效果。當(dāng)其尿中濃度達20g/ml時就可有效控制90的各種變形桿菌。標(biāo)準(zhǔn)的口服氨芐青霉素（250mg，q6h）治療方案能使尿中藥物濃度達到150300g/ml。因為采用一般非特異性抗生素很難奏效，所以應(yīng)根據(jù)尿培養(yǎng)來選用特異性藥物并需長期服用才能達到根除感染的目的，即使尿液達不到完全無菌水平，也可將細菌脲酶的產(chǎn)量減少99，從而抑制結(jié)石再發(fā)和延緩生長（6）。精品.感染性結(jié)石抗生素療法的應(yīng)用周期較長。開始可全量治療2

19、周，一至2周后尿液就可達到無菌狀態(tài)。然后將劑量減半并維持3個月，同時每個月做尿培養(yǎng)。在此期間，如果患者有感染復(fù)發(fā)跡象或尿中有細菌生長，應(yīng)將抗生素重新調(diào)整到治療性劑量。然而，長期使用抗生素可能會使體內(nèi)細菌耐藥或菌群失調(diào)，因此，對于無法手術(shù)或術(shù)后殘石者，最好采用長期少量式抗生素治療，但這只是抑制結(jié)石生長，而非溶解結(jié)石。但亦有人認為，長期使用抗生素治療并非上策，最好使用其他療法，如尿液酸化（1）。長期間斷性細菌學(xué)監(jiān)測也很有必要，中止抗菌治療后應(yīng)每月復(fù)查一次，3個月后改為每季復(fù)查一次，維持一年。2、酸化尿液感染性結(jié)石成分的溶解高度依賴尿液的ph值。體外研究表明，在酸性狀態(tài)下，感染性結(jié)石ph值低于6.5

20、時溶解度增加。感染性結(jié)石尿液酸化的目標(biāo)位是ph值6.2，有利于溶解殘石和防止新結(jié)石形成（21），同時亦可強化抗生素的殺菌效果。左旋蛋氨酸是一種有效的酸化劑，它可經(jīng)左旋半胱氨酸代謝為氫離子和硫酸根。因為這一生理性酸化過程主要是在腎臟內(nèi)進行的，所以它對全身的酸堿平衡干擾不大。尿中氫離子升高可補充尿液的酸化成分，在用1500mg左旋蛋氨酸單一劑量治療8h后，尿液ph值可顯著降至6.06.2，而且其酸度能保持24h。hesse對19例活躍性感染石患者用左旋蛋氨酸治療（21），10年期間復(fù)發(fā)者僅10。而經(jīng)驗表明，維生素c的酸化功效有限，氯化銨可致高氯性酸中毒，所以這些酸化劑對于長期尿液酸化并不能奏效。3

21、、抑制產(chǎn)氨尿素分解后產(chǎn)氨是感染性結(jié)石形成的主要原因。抑制脲酶活性能阻止結(jié)石生長，或防止新結(jié)石形成。但不能去除已生長的殘石（5），乙酰氧肟酸（aha，菌石通）在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與尿素相似，能通過競爭性方式來特異性抑制細菌的脲酶活性。aha的首期劑量為250mg，bid，連服34周。如果患者能夠耐受這一劑量，可將劑量增加至250mg，tid。aha與抗生素聯(lián)用時有協(xié)同作用，可增強尿液中的殺菌效果（6）。長期服用aha與服用抗生素的療效相同。即使在停用抗生素后也應(yīng)繼續(xù)服用aha，雖然aha并不干擾細菌生長，但它能降低結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險精品.。 參考文獻1、bichler kh, eipper e, naber

22、 k, et al. urinary infection stones. int j antimicrob agents, 2002, 19: 488-498.2、rahman nu, meng mv, stoller ml. infections and urinary stone disease. curr pharm des, 2003, 9: 975-981.3、孫西釗主編. 醫(yī)用沖擊波. 北京: 中國科學(xué)出版社, 2006.4、healy ka, ogan k. pathphysiology and management of infectious staghorn calculi.

23、 urol clin north am, 2007,34: 363-474.5、miller nl, evan ap, lingeman je. pathogenesis of renal calculi. urol clin north am, 2007,34: 295-313.6、wang l p, wong h y, griffith d p. treatment options in struvite stones. urol clin north am, 1997,24: 149-162.7、walsh pc. campbells urology. saunders, 2006.8、

24、preminger gm, assimos dg, lingeman je, et al. chapter 1: aua guideline on management of staghorn calculi: diagnosis and treatment recommendations. j urol, 2005, 173: 1991-2000.9、orsola a, diaz i, caffaratti j, et al. staghorn calculi in children: treatment with monotherapy extracorporeal shock wave

25、lithotripsy. j urol, 1999,162: 1229-1233.10、lottmann hb, traxer o, archambaud f, et al. monotherapy extracorporeal shock wave lithotripsy for the treatment of staghorn calculi in children. j urol, 2001,165: 2324-2327.11、meretyk s, gofrit on, gafni o, et al. complete staghorn calculi: random prospect

26、ive comparison between extracorporeal shock wave lithotripsy monotherapy and combined with percutaneous nephrostolithotomy. j urol, 1997,157: 780-786.12、al-kohlany km, shokeir aa, mosbah a, et al. treatment of complete staghorn stones: a prospective randomized comparison of open surgery versus percu

27、taneous nephrolithotomy. j urol, 2005,173: 469-473.13、marguet cg, springhart wp, tan yh, et al. simultaneous combined use of flexible ureteroscopy and percutaneous nephrolithotomy to reduce the number of access tracts in the management of complex renal calculi. bju int,2005,96: 1097-1100.14、landman

28、j, venkatesh r, lee di, et al. combined percutaneous and retrograde approach to staghorn calculi with application of the ureteral access sheath to facilitate percutaneous nephrolithotomy. j urol, 2003,169: 64-67.15、aron m, yadav r, goel r, et al. multi-tract percutaneous nephrolithotomy for large complete staghorn calculi. urol lnt,2005,75:327-332.16、liatsikos en, kapoor r, lee b, et al. angular percutaneous renal access. multiple tracts through a single incision for staghorn calculous trea