2015年非小細(xì)胞肺癌小分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)

1、2015年非小細(xì)胞肺癌小分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)小分子靶向藥物是肺癌治療史上的里程碑事件，但其無(wú)可避免的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象，成為進(jìn)一步提高靶向藥物療效的瓶頸。2013年3月89日，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)和中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)專業(yè)委員會(huì)(Chi nese Society of Cli nicalOncology，CSCO聯(lián)合主辦了第十屆“中國(guó)肺癌高峰共識(shí)會(huì)”，最終形成了非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC小分子靶向藥物耐藥處理共識(shí)。近兩年新的研究不斷出現(xiàn)，對(duì)這一共識(shí)有了新的更新共識(shí)一：EGFR突變型肺癌，建議檢測(cè)BIM治療前應(yīng)檢測(cè)EGFR突變

2、型肺癌的BIM以判斷是否出現(xiàn)原發(fā)性耐藥。BIM是BCL-2蛋白家族成員，是活性最強(qiáng)的促凋亡蛋白之一。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factorreceptor , EGFR 酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI)通過(guò) BIM 上調(diào)引起帶有 EGFR突變的肺癌細(xì)胞的凋亡 .其中編碼的 BH3( the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3 )被稱為唯一的促凋亡蛋白。東亞人群中BIM基因的2號(hào)內(nèi)含子存在缺失多態(tài)性。導(dǎo)致這一人群表達(dá)的是缺乏促凋亡活性的BIM亞型(BH3缺失)，從而引起對(duì)EGFR T

3、KI的原發(fā)耐藥或削弱 TKI的臨床療效。上海市肺科醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，12.8%(45/352 )的患者缺乏 BIM的多態(tài)性，并且其對(duì) EGFR的ORR為25% PFS 4.7m，多因素 分析顯示，BIM多態(tài)性的缺失是EGFR突變者預(yù)后差的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因子 ：2：。韓國(guó)的團(tuán)隊(duì) 也報(bào)道原發(fā)性耐藥患者中有 19%的患者具有BIM多態(tài)性匚耳。Wu等的研究顯示，樁蛋白介 導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)調(diào)節(jié)激酶 ERK活化，可通過(guò) BIM的69位絲氨酸和 Mcl-1的163位蘇氨酸 磷酸化從而調(diào)節(jié)蛋白的穩(wěn)定性，下調(diào)BCL-2的表達(dá)和上升 Mcl-1，從而克服EGFR的耐藥性匚4。共識(shí)二：根據(jù)分子標(biāo)志物的個(gè)體化管理策略：對(duì)EGF

4、R TKI耐藥的突變型肺癌，建議再活檢明確耐藥的具體機(jī)制Camidge將EGFR TKI耐藥分為4類，包括：出現(xiàn)耐藥突變，如T790M突變；旁路激活，如c-MET擴(kuò)增；表型改變，如腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transformation, EMT ;下游信號(hào)通路激活，如BIM的多態(tài)性導(dǎo)致EGFR-TKI的原發(fā)耐藥，通過(guò) MAPK1擴(kuò)增直接激活下游增殖信號(hào)通路產(chǎn)生 EGFR-TKI的獲得性耐藥 匚5：。50%的耐藥機(jī)制是 EGFR20號(hào)外顯子第790位點(diǎn)上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代(T790M),從而改變了 ATP的親和性，導(dǎo)致

5、EGFR TKI不能有效阻斷信號(hào)通路而產(chǎn)生耐藥。也有一些研 究支持T790M突變具有選擇性，經(jīng)TKI治療敏感的克隆被殺滅，而含有T790M突變的耐藥克隆得以保留下來(lái)產(chǎn)生耐藥。5%20%的EGFR TKI耐藥是由C-Met所引起，C-Met擴(kuò)增的耐藥機(jī)制為C-Met與ErbB3結(jié)合，繞過(guò)EGFR激活下游PIK3/AKT介導(dǎo)的信號(hào)通路，促 使腫瘤細(xì)胞增殖，抑制凋亡匚6：。另外K-ras基因突變和BRAF基因突變及細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)變、HER-2突變等均是耐藥的機(jī)制。針對(duì)再活檢所檢測(cè)到的明確耐藥靶點(diǎn)，可根據(jù)靶點(diǎn)再 進(jìn)行治療。AZD9291是第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑。今年于 NEJ發(fā)表的

6、文章顯示，共253例入組患者中，31例患者參加了劑量爬坡實(shí)驗(yàn)，222例參加了擴(kuò)展實(shí)驗(yàn)，其中127個(gè)可評(píng)價(jià)療效的 T790M陽(yáng)性患者中，RR為61% 中位PFS9.6m。該研究提示 AZD9291對(duì)EGFR-TKI耐藥的患者(合并敏感性突變和T790M突變)非常有效，F(xiàn)DA授予該藥有突破性進(jìn)展，可作為一代TKI藥物耐藥后治療策略，估計(jì)可有50%以上的EGFR-TKI 耐藥患者受益 。另一種第三代的藥物是rociletinib( CO-1686), 130例入組患者中，T790M陽(yáng)性的患者 ORR為59% (95%CI 4573)匚可。INC280是一種高選擇性口服小分子Met抑制劑，2014年的

7、ASCO會(huì)議顯示入組的41名患者中，有6名出現(xiàn)了局部緩解，其中3名在400mg BID組，5名在入組前接受過(guò)EGFRTKI藥物的治療，目前相關(guān)的I/ n期臨床研究均在進(jìn)行中。Crizotinib的作用靶點(diǎn)有EML4-ALK ROS-1和C-MET。最近吳一龍教授的團(tuán)隊(duì)研究顯示，11例c-MET過(guò)表達(dá)的EGFR繼發(fā)性耐藥的患者接受了Crizotinib 聯(lián)合EGFR-TKI治療，RR率為45.5%, SD率54.4%。提示其過(guò)表達(dá)的 c-MET的患者接受Crizotinib聯(lián)合治療是個(gè)不錯(cuò)的策略 匚9：。Caboza ntinib 聯(lián)合厄洛替尼也在進(jìn)行相似的研究。共識(shí)三：區(qū)分患者不同的進(jìn)展方式予

8、以不同治療方式如出現(xiàn)局部進(jìn)展，有增大或出現(xiàn)12處新的非靶病灶，沒(méi)有癥狀或癥狀沒(méi)有變化，可認(rèn)為屬于癌基因成癮，此階段停藥可能會(huì)出現(xiàn)疾病暴發(fā)進(jìn)展，因此可以繼續(xù)靶向治療聯(lián)合局部 治療，美國(guó)Colorado大學(xué)將適合局部治療的情況歸納為：適合全腦放療或腦立體反射或 手術(shù)切除的沒(méi)有腦膜轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)進(jìn)展；顱外w 4個(gè)病灶、同時(shí)適于體部立體放射或常規(guī)分 害獗射或外科切除的進(jìn)展匚10：。如出現(xiàn)廣泛進(jìn)展，則可以根據(jù)IMPRESS研究的結(jié)果，一線耐藥進(jìn)展后不再給予 TKI，而是單用化療。IMPRESS研究是第一項(xiàng)且唯項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的川期全球多中心臨床試驗(yàn)，結(jié)果在2014年的ESMO會(huì)議發(fā)表，71個(gè)中心共入

9、組265例一線吉非替尼治療后進(jìn)展的 EGFR+的局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，隨機(jī)接受培美曲塞/順鉑兩藥化療聯(lián)合吉非替尼 或安慰劑。吉非替尼治療組對(duì)比對(duì)照組PFS并無(wú)顯著改善(HR 0.86 , 95%CI 0.651.13 ,P=0.273 );中位PFS均為5.4個(gè)月。OS數(shù)據(jù)暫不成熟(33%患者死亡)，初步結(jié)果顯示對(duì)照組較吉非替尼治療組具有更好0S( HR 1.62 , 95%CI 1.052.52 , P=0.029 )匚。雖然這項(xiàng)研究的結(jié)果是陰性的，但臨床意義不容忽視，雙藥化療應(yīng)繼續(xù)作為一線吉非替尼耐藥 后疾病進(jìn)展患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。這一結(jié)果將幫助醫(yī)生的日常臨床實(shí)踐。但是這項(xiàng)研究設(shè)計(jì)時(shí)

10、 并未考慮到EGFR-TKI獲得性耐藥的機(jī)制及 EGFR-TKI治療后復(fù)雜的進(jìn)展模式，例如是緩慢 進(jìn)展、局部進(jìn)展還是廣泛進(jìn)展等，另一個(gè)可能存在的不足之處在于進(jìn)展后選擇了雙藥化療 聯(lián)合靶向藥物，導(dǎo)致聯(lián)合治療組較單用化療組胃腸道毒性反應(yīng)發(fā)生率更高。EGFR-TKI獲得性耐藥后的NSCLC不是單一疾病，而是多種多樣，采用相同的治療方法進(jìn)行處理顯然是不 合適的。共識(shí)四：根據(jù)臨床表現(xiàn)的治療管理策略ASPIRATION試驗(yàn)中，EGFR突變的肺癌患者應(yīng)用厄洛替尼進(jìn)行治療，第一個(gè)無(wú)疾病進(jìn)展生 存(PFS的節(jié)點(diǎn)是由RECIST標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定義的。第二個(gè) PFS的節(jié)點(diǎn)是由醫(yī)生來(lái)決定停止藥物 來(lái)定義的。共納入了 207名

11、患者，其中93例最終還是在進(jìn)展后繼續(xù)進(jìn)行了治療。這部分 患者第一個(gè)PFS節(jié)點(diǎn)的中位數(shù)為11個(gè)月；第二個(gè)PFS節(jié)點(diǎn)為14.1個(gè)月，意味著如果患 者在進(jìn)展后繼續(xù)服用 TKI的話，無(wú)疾病進(jìn)展生存有 3.1個(gè)月的獲益匚12：。這是一個(gè)非常具 有個(gè)性化的決定，許多緩慢、無(wú)痛、無(wú)癥狀的疾病進(jìn)展的患者可以繼續(xù)應(yīng)用最初的藥物， 在臨床醫(yī)生感覺(jué)繼續(xù)維持不會(huì)獲益時(shí)再改變治療方案。改變治療方案時(shí)，要在對(duì)藥物的耐 受性和患者是否有癥狀的基礎(chǔ)上進(jìn)行的個(gè)性化選擇。小結(jié)2014年，Sacher發(fā)表文章指出在患者出現(xiàn) EGFR耐藥后，考慮疾病進(jìn)展特點(diǎn)以及是否參 與靶向治療臨床試驗(yàn)的步驟方法：是否是具有臨床意義的進(jìn)展？如有進(jìn)展為惰性和無(wú)癥 狀性進(jìn)展，可以繼續(xù)使用 TKI，并且監(jiān)測(cè)療效失敗的臨床證據(jù)；進(jìn)展是否為局限性？如 果是腦部病灶或者局限性的臨床表現(xiàn)的進(jìn)展可以繼續(xù)使用TKI聯(lián)合姑息性放療；是否可進(jìn)行再活檢？可考慮進(jìn)行再活檢明確耐藥機(jī)制，如細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)換或者T790M突變；是否可以參加臨床研究？強(qiáng)烈推薦參加；化療聯(lián)合TKI或者單用化療匚13：。但是，同一患者可能存在多種耐藥機(jī)制，由于腫瘤的異質(zhì)性