仿制藥品研發(fā)指南

1、. 仿制仿制藥品研發(fā)指南藥品研發(fā)指南 Product Development Guide 王震王震 西安萬隆制藥股份有限公司西安萬隆制藥股份有限公司 wz641024163.cm2011-9-2 2 . 1 1、引領(lǐng)企業(yè)前進(jìn)方向、引領(lǐng)企業(yè)前進(jìn)方向 2 2、企業(yè)利潤(rùn)的創(chuàng)造者、企業(yè)利潤(rùn)的創(chuàng)造者 3 3、企業(yè)運(yùn)轉(zhuǎn)的發(fā)動(dòng)機(jī)、企業(yè)運(yùn)轉(zhuǎn)的發(fā)動(dòng)機(jī) 一、新藥的戰(zhàn)略地位一、新藥的戰(zhàn)略地位 3 . 二、新品研發(fā)管理二、新品研發(fā)管理 1 1、研發(fā)團(tuán)隊(duì)建設(shè)、研發(fā)團(tuán)隊(duì)建設(shè) 2 2、信息系統(tǒng)建設(shè)、信息系統(tǒng)建設(shè)：產(chǎn)品選擇至少有提前產(chǎn)品選擇至少有提前5 5年的眼光年的眼光， 做好詳細(xì)的做好詳細(xì)的SW

2、OTSWOT分析，形成立項(xiàng)報(bào)告分析，形成立項(xiàng)報(bào)告 3 3、研發(fā)支持、研發(fā)支持：資金、儀器設(shè)備、場(chǎng)地：資金、儀器設(shè)備、場(chǎng)地 4 4、研發(fā)管理、研發(fā)管理 建立一個(gè)合理的，實(shí)際的并且科學(xué)周全的研發(fā)計(jì)劃建立一個(gè)合理的，實(shí)際的并且科學(xué)周全的研發(fā)計(jì)劃 產(chǎn)品的注冊(cè)與研發(fā)應(yīng)該保持統(tǒng)一產(chǎn)品的注冊(cè)與研發(fā)應(yīng)該保持統(tǒng)一 把工藝驗(yàn)證，穩(wěn)定性研究及產(chǎn)品的注冊(cè)有機(jī)結(jié)合起來把工藝驗(yàn)證，穩(wěn)定性研究及產(chǎn)品的注冊(cè)有機(jī)結(jié)合起來 5 5、業(yè)績(jī)考評(píng)系統(tǒng)、業(yè)績(jī)考評(píng)系統(tǒng)：對(duì)每一個(gè)研發(fā)階段的內(nèi)容及其進(jìn)展對(duì)每一個(gè)研發(fā)階段的內(nèi)容及其進(jìn)展 情況進(jìn)行評(píng)估及總結(jié)情況進(jìn)行評(píng)估及總結(jié) 6 6、研發(fā)人員培訓(xùn)、研發(fā)人員培訓(xùn)：使他們能夠掌握多項(xiàng)技能使他們能夠掌握

3、多項(xiàng)技能 4 . 三、產(chǎn)品選擇戰(zhàn)略三、產(chǎn)品選擇戰(zhàn)略 1 1、 、銷售額選擇戰(zhàn)略銷售額選擇戰(zhàn)略 重磅炸彈重磅炸彈 單品銷售額超過單品銷售額超過1010億元億元/ /年年 大型產(chǎn)品大型產(chǎn)品 單品銷售額超過單品銷售額超過5 5億元億元/ /年年 重量級(jí)產(chǎn)品重量級(jí)產(chǎn)品 單品銷售額超過單品銷售額超過1 1億元億元/ /年年 中型產(chǎn)品中型產(chǎn)品 單品銷售額超過單品銷售額超過0.50.5億元億元/ /年年 小型產(chǎn)品小型產(chǎn)品 品銷售額在品銷售額在0.05-0.50.05-0.5億元億元/ /年年 2 2、 、類別選擇戰(zhàn)略類別選擇戰(zhàn)略-企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力 3 3、 、藥品來源藥品來源-仿國(guó)外與仿國(guó)內(nèi)相結(jié)

4、合仿國(guó)外與仿國(guó)內(nèi)相結(jié)合 4 4、 、品牌戰(zhàn)略品牌戰(zhàn)略-商品名、商標(biāo)申請(qǐng)儲(chǔ)備商品名、商標(biāo)申請(qǐng)儲(chǔ)備 5 . 四、研究前準(zhǔn)備工作四、研究前準(zhǔn)備工作 階段階段1 1 檢索，編制立項(xiàng)報(bào)告檢索，編制立項(xiàng)報(bào)告 階段階段2 2 原料藥來源評(píng)估原料藥來源評(píng)估 階段階段3 3 原料藥質(zhì)量評(píng)估原料藥質(zhì)量評(píng)估 階段階段4 4 采購(gòu)原料藥樣品采購(gòu)原料藥樣品 階段階段5 5 檢測(cè)原料藥樣品檢測(cè)原料藥樣品 階段階段6 6 對(duì)照品的采購(gòu)對(duì)照品的采購(gòu) 階段階段7 7 對(duì)照品的檢測(cè)對(duì)照品的檢測(cè) 階段階段8 8 大包裝原料藥的檢測(cè)大包裝原料藥的檢測(cè) 6 . 階段階段1 1 文獻(xiàn)檢索，立項(xiàng)報(bào)告編制文獻(xiàn)檢索，立項(xiàng)報(bào)告編制 Stage

5、1 Litrature search 1. 1. 專利評(píng)估：國(guó)外專利、國(guó)內(nèi)專利專利評(píng)估：國(guó)外專利、國(guó)內(nèi)專利 2. 2. 市場(chǎng)調(diào)查：市場(chǎng)調(diào)查： IMSIMS年度報(bào)告等年度報(bào)告等 3. 3. 文獻(xiàn)檢索文獻(xiàn)檢索 3-13-1、國(guó)外、國(guó)外 USP,EP, BP,JP, PDR, Codex, Martindale, USP,EP, BP,JP, PDR, Codex, Martindale, Merck Merck 3-23-2、國(guó)內(nèi)、國(guó)內(nèi) SFDASFDA、CDECDE、國(guó)家專利網(wǎng)、專業(yè)藥學(xué)網(wǎng)站、國(guó)家專利網(wǎng)、專業(yè)藥學(xué)網(wǎng)站 4. 4. 在線檢索在線檢索 電學(xué)資料庫(kù)（關(guān)于合成過程，檢測(cè)方法，溶出，藥物電

6、學(xué)資料庫(kù)（關(guān)于合成過程，檢測(cè)方法，溶出，藥物 雜質(zhì)，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物）雜質(zhì)，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物） 5. FDA CDER5. FDA CDER 生物等效性研究參數(shù)的評(píng)估，溶出方法等。生物等效性研究參數(shù)的評(píng)估，溶出方法等。 6 6、根據(jù)檢索資料編制立項(xiàng)報(bào)告。、根據(jù)檢索資料編制立項(xiàng)報(bào)告。 7 . 階段階段2 2 原料藥來源評(píng)估原料藥來源評(píng)估 Stage 2 Active searching 1. 1. 進(jìn)口原料可行性調(diào)研進(jìn)口原料可行性調(diào)研 國(guó)外已上市，質(zhì)量可靠，有供給能力國(guó)外已上市，質(zhì)量可靠，有供給能力 2 2、國(guó)產(chǎn)原料藥配套可行性調(diào)研、國(guó)產(chǎn)原料藥配套可行性調(diào)研 國(guó)內(nèi)

7、已上市，質(zhì)量可靠，有供給能力國(guó)內(nèi)已上市，質(zhì)量可靠，有供給能力 3 3、自研原料藥可行性評(píng)估、自研原料藥可行性評(píng)估 技術(shù)工藝成熟、無法規(guī)障礙、設(shè)備配技術(shù)工藝成熟、無法規(guī)障礙、設(shè)備配 套能力套能力 8 . 階段階段3 3 原料藥質(zhì)量評(píng)估原料藥質(zhì)量評(píng)估 Stage 3 Active Evaluation 評(píng)估至少評(píng)估至少2-32-3家的原料藥供應(yīng)商：家的原料藥供應(yīng)商： 國(guó)際最新藥典適應(yīng)性國(guó)際最新藥典適應(yīng)性 雜質(zhì)雜質(zhì)譜分析譜分析及穩(wěn)定性及穩(wěn)定性 晶形晶形狀態(tài)狀態(tài) 潛在聚合物、降解物潛在聚合物、降解物 有機(jī)殘留有機(jī)殘留 物理性質(zhì)，如堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等物理性質(zhì)，如堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等 無專利

8、侵犯的生命無專利侵犯的生命 QA對(duì)潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)對(duì)潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn) 9 . 階段階段4 4 原料藥樣品落實(shí)原料藥樣品落實(shí) Stage 4 Active Purchasing 1 1、合作原料藥：、合作原料藥：至少?gòu)膬杉也煌墓?yīng)商至少?gòu)膬杉也煌墓?yīng)商 那里購(gòu)買原料藥，為處方前研究以及所有的那里購(gòu)買原料藥，為處方前研究以及所有的 檢測(cè)項(xiàng)目提供足夠的樣品。檢測(cè)項(xiàng)目提供足夠的樣品。 2 2、自研原料藥：至少能提供、自研原料藥：至少能提供3 3批以上中試規(guī)批以上中試規(guī) 模樣品。模樣品。 10 . 階段階段5 5 檢測(cè)原料藥樣品檢測(cè)原料藥樣品 Stage 5 Active Testing

9、 最新國(guó)際藥典標(biāo)準(zhǔn)最新國(guó)際藥典標(biāo)準(zhǔn) 最新國(guó)內(nèi)藥典標(biāo)準(zhǔn)（含部頒標(biāo)準(zhǔn)）最新國(guó)內(nèi)藥典標(biāo)準(zhǔn)（含部頒標(biāo)準(zhǔn)） 藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn) 原研單位內(nèi)部檢測(cè)方法（由生產(chǎn)商提供）原研單位內(nèi)部檢測(cè)方法（由生產(chǎn)商提供） 供應(yīng)商檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)供應(yīng)商檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)科學(xué)刊物發(fā)表的文章所建立的方法根據(jù)科學(xué)刊物發(fā)表的文章所建立的方法 11 . 階段階段6 6 參照品的采購(gòu)參照品的采購(gòu) Stage 6 Innovator,s Product Purchasing 1 1、購(gòu)買要求：首選原研單位產(chǎn)品，其、購(gòu)買要求：首選原研單位產(chǎn)品，其 次成員國(guó)產(chǎn)品，最后選國(guó)內(nèi)首仿廠家產(chǎn)品次成員國(guó)產(chǎn)品，最后選國(guó)內(nèi)首仿廠家產(chǎn)品 或

10、市場(chǎng)容量最大單位產(chǎn)品。或市場(chǎng)容量最大單位產(chǎn)品。 2 2、購(gòu)買數(shù)量、購(gòu)買數(shù)量 ：至少要購(gòu)買每個(gè)規(guī)格的至少要購(gòu)買每個(gè)規(guī)格的 最小包裝和最大包裝的最小包裝和最大包裝的3 3個(gè)不同批號(hào)。個(gè)不同批號(hào)。 12 . 階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè) Stage7 Innovator,s product Testing 片劑片劑 1. 1. 物理參數(shù)物理參數(shù) 應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估： 藥片的形狀藥片的形狀 藥片的顏色藥片的顏色- -不同規(guī)格不同顏色不同規(guī)格不同顏色 藥片上的字母及符合藥片上的字母及符合 包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）包裝量（小包裝，中包裝和大包

11、裝） 容器容器- -蓋封系統(tǒng)（玻璃，蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE, LDPE, HDPE, LDPE, 塑料，鋁塑塑料，鋁塑 包裝）包裝） 棉球和干燥劑棉球和干燥劑 13 . 階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè) 片劑片劑 2. 2. 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè) 物理檢測(cè)物理檢測(cè) 平均重量 平均重量( (weight) )，厚度，厚度( (thickness) )，硬度，硬度 ( (hardness) )， ，LOD LOD，脆碎度，脆碎度( (friability) )，崩解，崩解 ( (disintegration) )，溶出，溶出( (Dissolution) ) 藥片的片徑，厚度，壓痕和

12、形狀的評(píng)估藥片的片徑，厚度，壓痕和形狀的評(píng)估。 14 . 階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè) 膠囊膠囊 1. 1. 物理參數(shù)物理參數(shù) 應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估： 膠囊的種類（明膠膠囊或膠囊的種類（明膠膠囊或HPMCHPMC膠囊）膠囊） 膠囊的顏色膠囊的顏色- -不同規(guī)格不同顏色不同規(guī)格不同顏色 膠囊上的字母及符號(hào)膠囊上的字母及符號(hào) 包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）包裝量（小包裝，中包裝和大包裝） 容器容器- -蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料或鋁塑包裝）蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料或鋁塑包裝） 15 . 階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè) 膠囊膠囊 2. 2. 參

13、照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè) 平均重量平均重量 膠囊顏色膠囊顏色 LOD(LOD(最低檢測(cè)限最低檢測(cè)限) ) 顯微鏡觀察（粒度和晶形）顯微鏡觀察（粒度和晶形） 溶出溶出 16 . 階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè) 注射劑注射劑 1. 1. 物理參數(shù)物理參數(shù) 應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估： 形狀和澄明度形狀和澄明度 包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）包裝量（小包裝，中包裝和大包裝） 容器容器- -蓋封系統(tǒng)蓋封系統(tǒng) 玻璃玻璃 HDPE高密度聚乙烯（高密度聚乙烯（High Density Polyethylene）, HDPP(高密度聚丙烯高密度聚丙烯), 塑料塑料

14、 17 . 階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè) 2. 2. 參照品的選擇參照品的選擇 顏色顏色 澄明度澄明度 SG(SG(比重比重specific gravity ) ) pHpH 粘度粘度 粒度分布粒度分布 （混懸液和無菌粉）（混懸液和無菌粉） 體積體積 抑菌劑抑菌劑 懸浮顆粒懸浮顆粒 重量重量 堆密度（無菌粉）堆密度（無菌粉） 注射劑注射劑 18 . 階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè) 對(duì)參照品有效成分的評(píng)估對(duì)參照品有效成分的評(píng)估 PDRPDR中的處方描述：國(guó)際上中的處方描述：國(guó)際上PDRPDR（美國(guó)，意大利，（美國(guó)，意大利， 加拿大，法國(guó)，瑞士等）及參照品的說明書加拿大，法國(guó)

15、，瑞士等）及參照品的說明書 （可從（可從FDAFDA網(wǎng)頁(yè)上獲得）網(wǎng)頁(yè)上獲得） 對(duì)照品進(jìn)行實(shí)際的分析檢測(cè)對(duì)照品進(jìn)行實(shí)際的分析檢測(cè) 醫(yī)師案頭參考（醫(yī)師案頭參考（Physicians Desk Reference, PDR） 19 . 階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè) 輔料的鑒別輔料的鑒別 顆粒度（較難測(cè)定）顆粒度（較難測(cè)定） 結(jié)晶形狀結(jié)晶形狀 如：交聯(lián)纖維素和微晶纖維素的結(jié)晶形狀不同如：交聯(lián)纖維素和微晶纖維素的結(jié)晶形狀不同 20 . 階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè) 生物等效性參數(shù)的評(píng)估生物等效性參數(shù)的評(píng)估 評(píng)估評(píng)估FDA CDER主頁(yè)上列出的對(duì)照品生物主頁(yè)上列出的對(duì)照品生物 等效

16、性的參數(shù)等效性的參數(shù) 溶出曲線溶出曲線 使用使用USPUSP或或BPBP方法和方法和FDAFDA方法或內(nèi)部的檢測(cè)方法或內(nèi)部的檢測(cè) 方法對(duì)方法對(duì)1212片（或膠囊）參照品進(jìn)行溶出試驗(yàn)，片（或膠囊）參照品進(jìn)行溶出試驗(yàn)， 并繪出溶出曲線。并繪出溶出曲線。 21 . 階段階段8 8 大包裝原料藥的檢測(cè)大包裝原料藥的檢測(cè) 對(duì)第一批原料樣品的檢查對(duì)第一批原料樣品的檢查 1. 1. 物理性質(zhì)的評(píng)估：物理性質(zhì)的評(píng)估： 22 . 階段階段8 8 大包裝原料藥的檢測(cè)大包裝原料藥的檢測(cè) 2. 2. 化學(xué)性質(zhì)評(píng)估化學(xué)性質(zhì)評(píng)估 23 . 階段階段8 8 大包裝原料藥的檢測(cè)大包裝原料藥的檢測(cè) 2. 2. 化學(xué)性質(zhì)評(píng)估化學(xué)

17、性質(zhì)評(píng)估 3. 3. 內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立 24 . 五、制劑處方研發(fā)階段五、制劑處方研發(fā)階段 階段階段9 9 生產(chǎn)模具選擇生產(chǎn)模具選擇 階段階段10 10 工藝處方選擇工藝處方選擇 階段階段11 11 選擇合適的輔料選擇合適的輔料 階段階段12 12 選擇合適的包材選擇合適的包材 階段階段13 13 生產(chǎn)工藝確定生產(chǎn)工藝確定 階段階段14 14 分析方法的評(píng)估分析方法的評(píng)估 階段階段15 15 購(gòu)買大包裝的原料藥購(gòu)買大包裝的原料藥 25 . 階段階段9 9 生產(chǎn)模具選擇生產(chǎn)模具選擇 Stage 9 Production tooling selection 1 1、

18、片劑、片劑-根據(jù)圓形片、異形片、印字位根據(jù)圓形片、異形片、印字位 置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具。置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具。 2 2、膠囊、膠囊-根據(jù)膠囊規(guī)格（機(jī)制、手工）、根據(jù)膠囊規(guī)格（機(jī)制、手工）、 印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具 3 3、大輸液、大輸液-跟據(jù)規(guī)格、玻瓶、塑瓶、軟跟據(jù)規(guī)格、玻瓶、塑瓶、軟 袋、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適袋、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適 模具模具 4 4、小水針、小水針-西林瓶、塑瓶西林瓶、塑瓶 5 5、凍干粉、凍干粉 6 6、混懸劑、混懸劑-袋裝、瓶裝袋裝、瓶裝 26 . 階段階段10 10 制劑處方

19、選擇制劑處方選擇 Stage10 Excipients 1 1、認(rèn)真研究原研產(chǎn)品說明書和產(chǎn)品質(zhì)量、認(rèn)真研究原研產(chǎn)品說明書和產(chǎn)品質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)，仿制產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，仿制產(chǎn)品盡可能與原研產(chǎn)品處方保盡可能與原研產(chǎn)品處方保 持一致。持一致。 2 2、認(rèn)真研究國(guó)內(nèi)外制劑制備專利，、認(rèn)真研究國(guó)內(nèi)外制劑制備專利，優(yōu)先優(yōu)先 選擇過保護(hù)期專利推薦處方選擇過保護(hù)期專利推薦處方，規(guī)避專利限，規(guī)避專利限 制。制。 3 3、認(rèn)真研究國(guó)內(nèi)藥典和國(guó)內(nèi)原輔料來源、認(rèn)真研究國(guó)內(nèi)藥典和國(guó)內(nèi)原輔料來源、 標(biāo)準(zhǔn)，保證制劑所用原輔料供應(yīng)的可靠性標(biāo)準(zhǔn)，保證制劑所用原輔料供應(yīng)的可靠性 4 4、 、申報(bào)生產(chǎn)與臨床處方盡可能一致申報(bào)生產(chǎn)與臨床處方盡可能

20、一致。 27 . 階段階段11 11 選擇合適的輔料選擇合適的輔料 Stage 11 Pharmaceutical Excipients Choosing 1 1、輔料來源、輔料來源-要有進(jìn)口注冊(cè)證書或輔料批準(zhǔn)要有進(jìn)口注冊(cè)證書或輔料批準(zhǔn) 文號(hào)文號(hào) 2 2、不同供應(yīng)商輔料質(zhì)量對(duì)比（三家以上）、不同供應(yīng)商輔料質(zhì)量對(duì)比（三家以上） 3 3、輔料相容性研究、輔料相容性研究 使用使用DSC(DSC(差熱分析法）方法和熱穩(wěn)定性差熱分析法）方法和熱穩(wěn)定性 試驗(yàn)（試驗(yàn)（5555度）對(duì)可能使用的輔料進(jìn)行評(píng)估度）對(duì)可能使用的輔料進(jìn)行評(píng)估 28 . 階段階段12 12 選擇合適的包材選擇合適的包材 Stage 12

21、 Container Closure System 片劑和膠囊包材的選擇包括：片劑和膠囊包材的選擇包括： 包裝方式包裝方式-PVC,-PVC,鋁塑、雙鋁、瓶裝（玻瓶，鋁塑、雙鋁、瓶裝（玻瓶， 塑瓶）、干燥劑選擇塑瓶）、干燥劑選擇 有資質(zhì)的有資質(zhì)的生產(chǎn)商和供應(yīng)商生產(chǎn)商和供應(yīng)商 瓶蓋的內(nèi)襯和熱封瓶蓋的內(nèi)襯和熱封 所有包材生產(chǎn)商的所有包材生產(chǎn)商的批準(zhǔn)文號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢批準(zhǔn)文號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢 驗(yàn)報(bào)告驗(yàn)報(bào)告 29 . 階段階段12 12 選擇合適的包材選擇合適的包材 注射劑包材的選擇包括：注射劑包材的選擇包括： 材質(zhì)的組成材質(zhì)的組成 橡膠塞（硅化或沒有硅化）橡膠塞（硅化或沒有硅化） 玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)

22、商玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商 鋁蓋鋁蓋 塑料瓶塑料瓶 所有包材生產(chǎn)商的所有包材生產(chǎn)商的批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)文號(hào) 30 . 階段階段13 13 生產(chǎn)工藝的確定生產(chǎn)工藝的確定 （片劑）（片劑） 干混干混 濕法制粒濕法制粒 干法制粒干法制粒 選擇合適的生產(chǎn)工藝選擇合適的生產(chǎn)工藝 31 . 階段階段13 13 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 濕法制粒濕法制粒 32 . 階段階段13 13 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 流動(dòng)性流動(dòng)性 密度密度 粒度分布粒度分布 可壓性可壓性 顆粒的物理性質(zhì)顆粒的物理性質(zhì) 33 . 階段階段13 13 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 1.

23、1. 在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的沖頭或沖床在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的沖頭或沖床 片劑表面的劃痕是十分重要的。片劑表面的劃痕是十分重要的。 片劑的形狀及劃痕有時(shí)會(huì)影響藥物的溶出。片劑的形狀及劃痕有時(shí)會(huì)影響藥物的溶出。 使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對(duì)藥物的使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對(duì)藥物的 溶出是很重要的。溶出是很重要的。 2. 2. 產(chǎn)品放大批次和工藝驗(yàn)證批次應(yīng)用同一型號(hào)產(chǎn)品放大批次和工藝驗(yàn)證批次應(yīng)用同一型號(hào) 的設(shè)備進(jìn)行的設(shè)備進(jìn)行。 模具的選擇模具的選擇 34 . 階段階段13 13 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)工藝的確定（片劑） 壓片壓片 片劑的物理性質(zhì)片劑的物理性質(zhì) 35 . 階

24、段階段1313生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）生產(chǎn)工藝的確定（注射劑） 過濾的高溫滅菌注射液過濾的高溫滅菌注射液 過濾的無菌注射液過濾的無菌注射液 無菌粉針無菌粉針 凍干粉針凍干粉針 36 . 階段階段1313生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）生產(chǎn)工藝的確定（注射劑） 干混，過濾和凍干干混，過濾和凍干 確定藥物與輔料的比例（如甘露醇）確定藥物與輔料的比例（如甘露醇） 確定凍干粉的水分含量確定凍干粉的水分含量 確定顆粒限量確定顆粒限量 確定是否沖氮確定是否沖氮 確定凍干的溫度和時(shí)間確定凍干的溫度和時(shí)間 注射粉針的評(píng)估注射粉針的評(píng)估 37 . 階段階段1313生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）生產(chǎn)工藝的確定（注射劑） 溶解性

25、溶解性/ /多晶形多晶形 溶液的澄明度溶液的澄明度 粒度分布粒度分布 在注射用水或生理鹽水中的穩(wěn)定性在注射用水或生理鹽水中的穩(wěn)定性 注射粉針的物理性質(zhì)注射粉針的物理性質(zhì) 38 . 階段階段1313生產(chǎn)工藝的確定生產(chǎn)工藝的確定 最后處方的確定最后處方的確定 用用1-3月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)最后的主處方月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)最后的主處方 進(jìn)行評(píng)估。進(jìn)行評(píng)估。 39 . 階段階段1414分析評(píng)估（片劑和膠囊）分析評(píng)估（片劑和膠囊） 1. 1. 溶解度溶解度 用藥典收載的介質(zhì)和其他的介質(zhì)（至少三種介用藥典收載的介質(zhì)和其他的介質(zhì)（至少三種介 質(zhì)）以及不同的轉(zhuǎn)速對(duì)片劑進(jìn)行多點(diǎn)的溶出釋放質(zhì)）以及不同的轉(zhuǎn)速對(duì)片劑

26、進(jìn)行多點(diǎn)的溶出釋放 測(cè)定，并于專利藥進(jìn)行比較。測(cè)定，并于專利藥進(jìn)行比較。 2. 2. 含量均一性含量均一性 只對(duì)低規(guī)格的藥物只對(duì)低規(guī)格的藥物 3. 3. 分析方法確認(rèn)分析方法確認(rèn) 如：含量，溶出度，含量均一性的方法應(yīng)進(jìn)如：含量，溶出度，含量均一性的方法應(yīng)進(jìn) 行確認(rèn)，同時(shí)分析方法驗(yàn)證方案應(yīng)完成。行確認(rèn)，同時(shí)分析方法驗(yàn)證方案應(yīng)完成。 40 . 階段階段1414分析評(píng)估（注射劑）分析評(píng)估（注射劑） 1. 1. 與專利產(chǎn)品進(jìn)行物理和化學(xué)檢測(cè)結(jié)果與專利產(chǎn)品進(jìn)行物理和化學(xué)檢測(cè)結(jié)果 的對(duì)照的對(duì)照 2. pH2. pH，SGSG，粘度，無菌性，粘度，無菌性 41 . 階段階段1515購(gòu)買大包裝的材料購(gòu)買大包裝

27、的材料 在在QAQA部門批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中試和注部門批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中試和注 冊(cè)批次的生產(chǎn)購(gòu)買足夠的原料。冊(cè)批次的生產(chǎn)購(gòu)買足夠的原料。 原料供應(yīng)商應(yīng)由原料供應(yīng)商應(yīng)由QAQA批準(zhǔn)。批準(zhǔn)。 NBNB：中試和注冊(cè)批的批號(hào)不能混淆：中試和注冊(cè)批的批號(hào)不能混淆。 42 . 六、制劑工藝優(yōu)化和注冊(cè)六、制劑工藝優(yōu)化和注冊(cè) Scope of Product Development 階段階段16 16 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化 階段階段17 17 工藝放大工藝放大 階段階段18 18 工藝（確認(rèn)）驗(yàn)證工藝（確認(rèn)）驗(yàn)證 階段階段19 19 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究 階段階段20 20 注冊(cè)批注冊(cè)批 階段階段21

28、CDE21 CDE現(xiàn)場(chǎng)考察現(xiàn)場(chǎng)考察 階段階段22 22 提交臨床研究批件申請(qǐng)?zhí)峤慌R床研究批件申請(qǐng) 43 . 階段階段1616工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化 Stage 16 Process Optimization 工藝優(yōu)化是對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)，并工藝優(yōu)化是對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)，并 對(duì)以前的處方和工藝進(jìn)行略微的調(diào)整。由對(duì)以前的處方和工藝進(jìn)行略微的調(diào)整。由 于使用的設(shè)備原理相同，因此，發(fā)現(xiàn)的問于使用的設(shè)備原理相同，因此，發(fā)現(xiàn)的問 題具有代表性。題具有代表性。 44 . 階段階段16 16 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化 1. 1. 制粒優(yōu)化制粒優(yōu)化 制粒參數(shù)的作用制粒參數(shù)的作用 制粒時(shí)間制粒時(shí)間 切碎機(jī)（切碎機(jī)（I I和和I

29、III）或混合機(jī)切刀的速度）或混合機(jī)切刀的速度 溶劑添加總量及加入速度溶劑添加總量及加入速度 顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比值顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比值 整粒過篩的篩號(hào)（如：整粒過篩的篩號(hào)（如：0.60.6或或0.8mm0.8mm） 上下調(diào)整篩號(hào)的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度上下調(diào)整篩號(hào)的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度 評(píng)估顆粒的密度和流動(dòng)性（膠囊）評(píng)估顆粒的密度和流動(dòng)性（膠囊） 45 . 階段階段16 16 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化 2. 干燥干燥 確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)LODLOD及其限度范及其限度范 圍的關(guān)系，以及與顆粒性質(zhì)（流動(dòng)性，密度）圍的關(guān)系，以及與顆粒性質(zhì)（流動(dòng)性，密度） 以及片劑性質(zhì)的關(guān)

30、系（如表面起層，粘沖和硬以及片劑性質(zhì)的關(guān)系（如表面起層，粘沖和硬 度）。度）。 46 . 階段階段1616工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化 3. 3. 混料混料 混料時(shí)間混料時(shí)間 將潤(rùn)滑劑分成量部分（在混料前及混料后分將潤(rùn)滑劑分成量部分（在混料前及混料后分 別加入）別加入） 總混料時(shí)間約總混料時(shí)間約5 5分鐘（膠囊）分鐘（膠囊） 混料對(duì)含量均勻性，顆粒潤(rùn)滑性和溶出的作混料對(duì)含量均勻性，顆粒潤(rùn)滑性和溶出的作 用用 47 . 階段階段16 16 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化 4. 4. 壓片壓片 確定片劑硬度對(duì)片劑性質(zhì)的影響（如老化，溶出確定片劑硬度對(duì)片劑性質(zhì)的影響（如老化，溶出 度，脆碎度，硬度的限度范圍）度，脆碎度，硬度

31、的限度范圍） 確定硬度的限度范圍確定硬度的限度范圍 對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估 穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估 準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。 48 . 階段階段1616工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化 對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估 膠囊性質(zhì)（充填量和含量的均勻性）膠囊性質(zhì)（充填量和含量的均勻性） 確定充填量的限度范圍確定充填量的限度范圍 穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估 準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告 這個(gè)報(bào)告

32、是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。 膠囊膠囊 49 . 階段階段1616工藝優(yōu)化（注射劑）工藝優(yōu)化（注射劑） 助溶助溶 pHpH調(diào)節(jié)劑的作用調(diào)節(jié)劑的作用 助溶劑（吐溫助溶劑（吐溫8080，PEG3350PEG3350）的作用）的作用 粘度：粘度：粘度調(diào)節(jié)劑的作用粘度調(diào)節(jié)劑的作用 含量均勻性含量均勻性 優(yōu)化的凍干過程優(yōu)化的凍干過程 pHpH和粘度的合理范圍和粘度的合理范圍 無菌性：無菌性：對(duì)細(xì)菌和內(nèi)毒素的評(píng)估對(duì)細(xì)菌和內(nèi)毒素的評(píng)估 50 . 階段階段16 16 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化 與專利產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率的比較，并計(jì)算出與專利產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率的比較，并計(jì)算出f1和和f2。

33、若兩個(gè)產(chǎn)品的若兩個(gè)產(chǎn)品的f1和和f2符合要求，則進(jìn)行初步的生物等效符合要求，則進(jìn)行初步的生物等效 性試驗(yàn)，大約需要性試驗(yàn)，大約需要6個(gè)受試者。初步的生物等效性試驗(yàn)個(gè)受試者。初步的生物等效性試驗(yàn) 可用于驗(yàn)證分析方法，評(píng)估差異范圍，優(yōu)化取樣時(shí)間，可用于驗(yàn)證分析方法，評(píng)估差異范圍，優(yōu)化取樣時(shí)間， 最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專利產(chǎn)品是否生物等效。最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專利產(chǎn)品是否生物等效。 若不等效，可馬上改善處方。這對(duì)難溶性藥物制劑和緩若不等效，可馬上改善處方。這對(duì)難溶性藥物制劑和緩 控釋制劑尤其重要。控釋制劑尤其重要。 中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)一批質(zhì)量參中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，

34、生產(chǎn)一批質(zhì)量參 數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè) 備一致。其數(shù)量應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室小試和注冊(cè)批的批量之間。備一致。其數(shù)量應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室小試和注冊(cè)批的批量之間。 51 . 階段階段1717工藝放大工藝放大 Stage 17 Scale Up 生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工 藝在實(shí)驗(yàn)室的小試，中試車間的中試以及藝在實(shí)驗(yàn)室的小試，中試車間的中試以及 生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。 放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)的放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)的 問題問題 準(zhǔn)備放大的報(bào)告

35、準(zhǔn)備放大的報(bào)告 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分 52 . 階段階段1717工藝放大工藝放大 保證放大過程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化保證放大過程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化 放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確 混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)數(shù)不重要混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)數(shù)不重要 翻轉(zhuǎn)式的混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)：翻轉(zhuǎn)式的混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number Fr=A Froude Number Fr=A2 2R/gR/g 其中其中A A為轉(zhuǎn)速，為轉(zhuǎn)速，R R為

36、料斗直徑，為料斗直徑，g g為重力加速度為重力加速度 干濕過程的放大干濕過程的放大 實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室10ft500ft500ft3 3 53 . 階段階段1717工藝放大工藝放大 流化床制粒的放大流化床制粒的放大 保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似 空氣通過系統(tǒng)的流化速率空氣通過系統(tǒng)的流化速率 制粒的噴液速度與流化空氣干燥能力的比例制粒的噴液速度與流化空氣干燥能力的比例 粘合劑噴液的霧滴大小粘合劑噴液的霧滴大小 相關(guān)計(jì)算：氣流，噴液速度和溫度相關(guān)計(jì)算：氣流，噴液速度和溫度 54 . 階段階段1717工藝放大工藝放大 壓片壓片 可壓性可壓性 流動(dòng)性流動(dòng)性 物料分層物料分層 溶出

37、速率的可比性溶出速率的可比性 55 . 階段階段1717工藝放大工藝放大 攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。 放大后的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計(jì)算：放大后的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計(jì)算： N N2 2=N=N1 1(1/R)(1/R)n n N:N:攪拌速度攪拌速度 R R：幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù)：幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù) n=n=指數(shù)定律指數(shù)（由表中查出）指數(shù)定律指數(shù)（由表中查出） R=DR=D1 1T T1 1=D=D2 2T T2 2 D=D=攪拌機(jī)葉輪直徑攪拌機(jī)葉輪直徑 T=T=液罐的直徑液罐的直徑 注射劑注射劑 56 . 階段階段1717工藝放大工藝放大 從小

38、容量到大容量設(shè)備放大時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù)從小容量到大容量設(shè)備放大時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù) 注射劑注射劑 57 . 階段階段1818工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 Stage 18 Process Qualification 工藝工藝驗(yàn)證驗(yàn)證批是從中試車間到批是從中試車間到GMPGMP生產(chǎn)車間放生產(chǎn)車間放 大的批次，目的是為了對(duì)中試的配方和工藝進(jìn)行大的批次，目的是為了對(duì)中試的配方和工藝進(jìn)行 微調(diào)，并能及時(shí)的解決在注冊(cè)批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)微調(diào)，并能及時(shí)的解決在注冊(cè)批生產(chǎn)中可能出現(xiàn) 的問題。它的批量為注冊(cè)批的的問題。它的批量為注冊(cè)批的70%70%，并在，并在GMPGMP條件條件 下按標(biāo)準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)。下按標(biāo)準(zhǔn)的工藝進(jìn)行

39、生產(chǎn)。工藝工藝驗(yàn)證驗(yàn)證是對(duì)注冊(cè)批是對(duì)注冊(cè)批 的模擬，它也是產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)的模擬，它也是產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移移。 58 . 階段階段1818工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 1. 1. 生產(chǎn)和批量生產(chǎn)和批量 工藝確認(rèn)批應(yīng)工藝確認(rèn)批應(yīng)GMPGMP生產(chǎn)車間并用大生產(chǎn)所用的設(shè)生產(chǎn)車間并用大生產(chǎn)所用的設(shè) 備進(jìn)行生產(chǎn)。其原料為備進(jìn)行生產(chǎn)。其原料為QAQA批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)。批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)。 注冊(cè)批的批量及今后銷售的批量應(yīng)確定（凈批量注冊(cè)批的批量及今后銷售的批量應(yīng)確定（凈批量 不少于不少于100,000100,000單位或市場(chǎng)銷售批量的單位或市場(chǎng)銷售批量的10%10%）。）。 在生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混

40、料的均勻性建在生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混料的均勻性建 立上下控制限（立上下控制限（LCLLCL和和UCL)UCL)。 59 . 階段階段1818工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 2. 2. 生產(chǎn)批記錄，方案及控制生產(chǎn)批記錄，方案及控制 準(zhǔn)備主配方及工藝描述準(zhǔn)備主配方及工藝描述 與生產(chǎn)員工、與生產(chǎn)員工、QAQA討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù) 和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 生產(chǎn)員工和生產(chǎn)員工和QAQA應(yīng)對(duì)配方，生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn)應(yīng)對(duì)配方，生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn) 行評(píng)估，并由行評(píng)估，并由RD, QA, RARD, QA, RA及生產(chǎn)部門簽字及生產(chǎn)部門簽字 RDRD人員準(zhǔn)備工藝驗(yàn)證方案人員準(zhǔn)備工藝

41、驗(yàn)證方案 確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測(cè)參數(shù)確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測(cè)參數(shù) 生產(chǎn)中由在線生產(chǎn)中由在線QAQA獨(dú)立地進(jìn)行取樣獨(dú)立地進(jìn)行取樣 分析方法應(yīng)完成驗(yàn)證分析方法應(yīng)完成驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證應(yīng)完成清潔驗(yàn)證應(yīng)完成 生產(chǎn)結(jié)束后，完成工藝驗(yàn)證的報(bào)告生產(chǎn)結(jié)束后，完成工藝驗(yàn)證的報(bào)告 本報(bào)告為產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告的一部分。 本報(bào)告為產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告的一部分。 60 . 階段階段1919穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究 Stage 19 Study on the stability 批次批次 3 3批的批量為各為批的批量為各為1010萬單位的量（工藝確認(rèn)批）。萬單位的量（工藝確認(rèn)批）。 包裝包裝 與銷售時(shí)的包裝一致。最好同時(shí)對(duì)多

42、種包材進(jìn)行與銷售時(shí)的包裝一致。最好同時(shí)對(duì)多種包材進(jìn)行 試驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而價(jià)格低的包材。試驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而價(jià)格低的包材。 加速試驗(yàn)加速試驗(yàn) 1 1、一般可選擇一般可選擇404022、RH75RH755 5條件下，條件下， 進(jìn)行進(jìn)行6 6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0 0、1 1、2 2、3 3、6 6個(gè)月個(gè)月 末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在6 6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條 件件303022、RH65RH655 5同法進(jìn)行同法進(jìn)行6 6個(gè)月試

43、驗(yàn)。個(gè)月試驗(yàn)。 2 2、對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多 層共擠層共擠PVCPVC軟袋裝注射液，加速試驗(yàn)應(yīng)在軟袋裝注射液，加速試驗(yàn)應(yīng)在404022、 RH20RH205 5的條件下進(jìn)行。的條件下進(jìn)行。 61 . 階段階段1919穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究 Stage 19 Study on the stability 加速試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 3 3、混懸劑宜直接采用、混懸劑宜直接采用303022、RH65RH655 5的條件進(jìn)行的條件進(jìn)行 試驗(yàn)。試驗(yàn)。 4 4、對(duì)溫度敏感藥物（需在冰箱中、對(duì)溫度敏感藥物（需在冰箱中4-84-8冷藏保存）的加速冷藏保存）的加

44、速 試驗(yàn)可在試驗(yàn)可在252522、RH60RH605 5條件下同法進(jìn)行。條件下同法進(jìn)行。 5 5、需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。、需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。 長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn) 在在252522、RH60RH601010條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí) 間點(diǎn)在第一年每間點(diǎn)在第一年每3 3個(gè)月末一次，第二年每個(gè)月末一次，第二年每6 6個(gè)月末一次，以后個(gè)月末一次，以后 每年末一次。對(duì)溫度敏感藥物的長(zhǎng)期試驗(yàn)可在每年末一次。對(duì)溫度敏感藥物的長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6622條件條件 下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間同上。下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間同上。 時(shí)間時(shí)間 6 6個(gè)月數(shù)據(jù)可申請(qǐng)臨床研究個(gè)月數(shù)據(jù)可申請(qǐng)臨床研

45、究 1212個(gè)月數(shù)據(jù)可申請(qǐng)生產(chǎn)批件個(gè)月數(shù)據(jù)可申請(qǐng)生產(chǎn)批件( (按申報(bào)時(shí)間批準(zhǔn)有效期）按申報(bào)時(shí)間批準(zhǔn)有效期） 62 . 階段階段2020注冊(cè)批注冊(cè)批 Stage 20 Pivotal production 生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備 所用的生產(chǎn)設(shè)備必須與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完所用的生產(chǎn)設(shè)備必須與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完 全相同（或原理和操作相同）。全相同（或原理和操作相同）。 批量批量 凈批量不少于凈批量不少于100,000100,000單位，或銷售批量的單位，或銷售批量的10%, 10%, 加上加上 2%-5% 2%-5%的生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品損耗。的生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品損耗。 注冊(cè)批的批量可能的范圍為市場(chǎng)銷售批

46、量的注冊(cè)批的批量可能的范圍為市場(chǎng)銷售批量的10%-10%- 100%100%。 63 . 階段階段2020注冊(cè)批注冊(cè)批 注冊(cè)批的包裝注冊(cè)批的包裝 注冊(cè)批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。注冊(cè)批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。 批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件 主配方及工藝描述主配方及工藝描述 生產(chǎn)員工和生產(chǎn)員工和QAQA應(yīng)對(duì)最終的配方，生產(chǎn)工藝，控制應(yīng)對(duì)最終的配方，生產(chǎn)工藝，控制 參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，并由參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，并由 RD, QA, RA及及 生產(chǎn)部門簽字。生產(chǎn)部門簽字。 64 . 階段階段2020注冊(cè)批注冊(cè)批 生產(chǎn)操作生產(chǎn)操作 對(duì)注冊(cè)批的產(chǎn)品由車間的員工進(jìn)行操作，在線對(duì)

47、注冊(cè)批的產(chǎn)品由車間的員工進(jìn)行操作，在線QAQA進(jìn)行進(jìn)行 控制，研發(fā)小組加以輔助?？刂疲邪l(fā)小組加以輔助。 QAQA審計(jì)審計(jì) QAQA應(yīng)對(duì)注冊(cè)批生產(chǎn)的全過程及文件進(jìn)行審計(jì)應(yīng)對(duì)注冊(cè)批生產(chǎn)的全過程及文件進(jìn)行審計(jì) 報(bào)告報(bào)告 在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報(bào)告在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報(bào)告 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。 65 . 階段階段2020注冊(cè)批注冊(cè)批 注冊(cè)批產(chǎn)品用于注冊(cè)批產(chǎn)品用于： 正式的生物等效性試驗(yàn)正式的生物等效性試驗(yàn) 正式的穩(wěn)定性研究正式的穩(wěn)定性研究 ( (根據(jù)根據(jù)ICHICH指南指南) ) 藥政管理部門對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查藥政管理部門對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查 (PAI)

48、 (PAI) 向藥政管理部門送檢樣品向藥政管理部門送檢樣品 留樣留樣 66 . 階段階段2121SFDA現(xiàn)場(chǎng)考核現(xiàn)場(chǎng)考核 Stage 21 CDE Site Visits 審計(jì)所有對(duì)產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告支持性的原始記錄審計(jì)所有對(duì)產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告支持性的原始記錄 審計(jì)與審計(jì)與ANDAANDA有關(guān)的生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室的文件有關(guān)的生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室的文件 評(píng)閱所有相關(guān)的評(píng)閱所有相關(guān)的SOPSOP系統(tǒng)系統(tǒng) 審計(jì)與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng)審計(jì)與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng) (GLP/GMP) (GLP/GMP) 評(píng)閱產(chǎn)品與工藝驗(yàn)證方案評(píng)閱產(chǎn)品與工藝驗(yàn)證方案 評(píng)閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報(bào)告，分析驗(yàn)證方案

49、評(píng)閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報(bào)告，分析驗(yàn)證方案 及報(bào)告和受試者的體檢報(bào)告，倫理委員會(huì)的批件，及報(bào)告和受試者的體檢報(bào)告，倫理委員會(huì)的批件，QAQA審計(jì)報(bào)告及部審計(jì)報(bào)告及部 分分HPLCHPLC圖譜）圖譜） 審計(jì)穩(wěn)定性的方案和報(bào)告（審計(jì)穩(wěn)定性的方案和報(bào)告（3 3個(gè)月的加速試驗(yàn)）個(gè)月的加速試驗(yàn)） 審計(jì)原料審計(jì)原料DMFDMF的公開部分的公開部分 審計(jì)原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法審計(jì)原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法 審計(jì)分析方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告及清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告審計(jì)分析方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告及清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告 67 . 階段階段22 22 提交臨床研究

50、批件申請(qǐng)?zhí)峤慌R床研究批件申請(qǐng) Stage 22 ANDA Submission 臨床前研究完成后，臨床前研究完成后，根據(jù)藥物注冊(cè)要求，根據(jù)藥物注冊(cè)要求， 將完整的蓋有將完整的蓋有“復(fù)印復(fù)印”章的注冊(cè)文件寄給當(dāng)?shù)卣碌淖?cè)文件寄給當(dāng)?shù)?的藥政管理部門，申請(qǐng)的藥政管理部門，申請(qǐng)臨床研究批件臨床研究批件。 注：直接批產(chǎn)產(chǎn)品直接申請(qǐng)生產(chǎn)批件注：直接批產(chǎn)產(chǎn)品直接申請(qǐng)生產(chǎn)批件 68 . 生產(chǎn)批件申請(qǐng)生產(chǎn)批件申請(qǐng) 階段階段2323、臨床研究、臨床研究 23-123-1、生物利用度研究、生物利用度研究 23-223-2、藥代動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究 階段階段2424、生產(chǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證

51、、生產(chǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證 階段階段25 25 批準(zhǔn)前的批準(zhǔn)前的cGMPcGMP的審計(jì)的審計(jì)(PAI)(PAI) 階段階段2626、生產(chǎn)批件、生產(chǎn)批件 69 . 階段階段2323、臨床研究、臨床研究-1-1 生物利用度研究生物利用度研究 生物等效性評(píng)估生物等效性評(píng)估 對(duì)注冊(cè)批產(chǎn)品進(jìn)行在對(duì)注冊(cè)批產(chǎn)品進(jìn)行在GCPGCP和和GLPGLP的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行生物等效性試的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行生物等效性試 驗(yàn)驗(yàn) 在試驗(yàn)開始前，由在試驗(yàn)開始前，由QAQA對(duì)該實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全面的審計(jì)對(duì)該實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全面的審計(jì) 生物等效性一般用最高的劑量規(guī)格生物等效性一般用最高的劑量規(guī)格 用作參照品的專利藥應(yīng)在今后產(chǎn)品注冊(cè)的國(guó)家和地區(qū)采購(gòu)用作參照品的

52、專利藥應(yīng)在今后產(chǎn)品注冊(cè)的國(guó)家和地區(qū)采購(gòu) 對(duì)于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不對(duì)于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不 需要對(duì)低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，但必須提供低劑需要對(duì)低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，但必須提供低劑 量規(guī)格產(chǎn)品在量規(guī)格產(chǎn)品在3 3中不同的中不同的pHpH介質(zhì)中的溶解速率，計(jì)算其介質(zhì)中的溶解速率，計(jì)算其f2f2 值，并與專利藥進(jìn)行比較。值，并與專利藥進(jìn)行比較。 70 . 階段階段2323、臨床研究、臨床研究-2-2 臨床研究臨床研究 臨床試驗(yàn)分為臨床試驗(yàn)分為I I、IIII、IIIIII、IVIV期。期。 I I期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及

53、人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新 藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 IIII期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng) 癥患者的治療作用和安全性，也包括為癥患者的治療作用和安全性，也包括為IIIIII期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑 量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采 用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。 IIIIII期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)：治