藥物制劑新技術(shù)

1、藥物制劑新技術(shù)藥物制劑新技術(shù) 大綱要求大綱要求 v掌握掌握- -環(huán)糊精包合技術(shù)、固體分散技術(shù)、環(huán)糊精包合技術(shù)、固體分散技術(shù)、 微型包囊技術(shù)的含義、特點(diǎn)、制備方法。微型包囊技術(shù)的含義、特點(diǎn)、制備方法。 v熟悉脂質(zhì)體的概念、分類及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；脂熟悉脂質(zhì)體的概念、分類及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；脂 質(zhì)體的制備方法與質(zhì)量評價(jià)。質(zhì)體的制備方法與質(zhì)量評價(jià)。 v熟悉緩釋、控釋、靶向制劑的含義、作用熟悉緩釋、控釋、靶向制劑的含義、作用 特點(diǎn)、制備方法及質(zhì)量評價(jià)。特點(diǎn)、制備方法及質(zhì)量評價(jià)。 藥物劑型變革 第一代：是簡單加工供口服與外用的膏丹丸散劑型第一代：是簡單加工供口服與外用的膏丹丸散劑型 第二代第二代: : 片劑、膠囊與氣霧

2、劑、注射劑片劑、膠囊與氣霧劑、注射劑 、透皮制劑：、透皮制劑： 藥效監(jiān)測藥效監(jiān)測 第三代：緩、控釋制劑：第三代：緩、控釋制劑：血藥濃度檢測血藥濃度檢測 第四代：靶向制劑：第四代：靶向制劑：靶向做為檢測指標(biāo)靶向做為檢測指標(biāo) 第五代：反映時(shí)辰生物技術(shù)與生理節(jié)律同步的脈沖給第五代：反映時(shí)辰生物技術(shù)與生理節(jié)律同步的脈沖給 藥，根據(jù)所接受的反饋信息自動調(diào)節(jié)釋放藥物量的自藥，根據(jù)所接受的反饋信息自動調(diào)節(jié)釋放藥物量的自 調(diào)試給藥系統(tǒng)。調(diào)試給藥系統(tǒng)。 概概 述述 新新 輔輔 料料 劑劑 型型 新新 技技 術(shù)術(shù) 前處理新技術(shù)前處理新技術(shù) 制劑新技術(shù)制劑新技術(shù) 粉碎技術(shù)粉碎技術(shù)提取濃縮技術(shù)提取濃縮技術(shù)分離精制技術(shù)

3、分離精制技術(shù)干燥技術(shù)干燥技術(shù) 制劑新技術(shù)制劑新技術(shù) 造粒技術(shù)造粒技術(shù) 乳化技術(shù)乳化技術(shù) 包衣技術(shù)包衣技術(shù) 包合技術(shù)包合技術(shù) 固體分散技術(shù)固體分散技術(shù) 微囊化技術(shù)微囊化技術(shù) 制劑新技術(shù)制劑新技術(shù) 第一節(jié)第一節(jié) 包合技術(shù)包合技術(shù) 一、含義一、含義 v 包合技術(shù)是指一種分子被包藏于另一種分子的孔穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，包合技術(shù)是指一種分子被包藏于另一種分子的孔穴結(jié)構(gòu)內(nèi)， 形成包合物形成包合物(inclusion compound)(inclusion compound)的技術(shù)。的技術(shù)。主分子主分子( (也稱也稱 包合材料包合材料) )具有較大的孔穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在內(nèi)。具有較大的孔穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子容納在

4、內(nèi)。 v淀粉經(jīng)淀粉經(jīng)“環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶”環(huán)狀低聚多糖環(huán)狀低聚多糖 v（6 6個(gè)葡萄糖分子）、個(gè)葡萄糖分子）、 （7 7個(gè)葡萄糖分子）、個(gè)葡萄糖分子）、 （8 8個(gè)葡萄糖個(gè)葡萄糖 分子）、分子）、三種三種 v- CD - CD 是已知效果最好的包合材料之一是已知效果最好的包合材料之一, , 在三種在三種 類型中應(yīng)用最為廣泛類型中應(yīng)用最為廣泛, , 已得到美國已得到美國FDAFDA的認(rèn)可。的認(rèn)可。 二、包合材料二、包合材料環(huán)糊精環(huán)糊精 (cyclodextrin, CD) 孔隙徑為 0.70.8nm 1. 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 分子膠囊立體圖分子膠囊立體圖 空筒口呈親水性 空筒內(nèi)呈疏水性

5、2. 性質(zhì)性質(zhì) v 非還原性的白色結(jié)晶粉末，對酸不穩(wěn)定，對堿、熱和機(jī)械作用較穩(wěn)定。非還原性的白色結(jié)晶粉末，對酸不穩(wěn)定，對堿、熱和機(jī)械作用較穩(wěn)定。 v 在水溶液和醇水溶液中能很好地結(jié)晶，能與多種無機(jī)、有機(jī)化合物形在水溶液和醇水溶液中能很好地結(jié)晶，能與多種無機(jī)、有機(jī)化合物形 成結(jié)晶性包合物。下表是成結(jié)晶性包合物。下表是 - CD - CD 在不同溫度的水中的溶解度在不同溫度的水中的溶解度 v 環(huán)糊精為碳水化合物，能被人體吸收、利用，進(jìn)入機(jī)體后斷鏈開環(huán)，環(huán)糊精為碳水化合物，能被人體吸收、利用，進(jìn)入機(jī)體后斷鏈開環(huán)， 形成直鏈低聚糖，參予代謝，無積蓄作用，無毒。形成直鏈低聚糖，參予代謝，無積蓄作用，無毒

6、。 三、三、-環(huán)糊精包合的作用環(huán)糊精包合的作用 1 1、增加藥物的穩(wěn)定性：防止其氧化、水解，減少揮發(fā)、增加藥物的穩(wěn)定性：防止其氧化、水解，減少揮發(fā) 2 2、增加藥物的溶解度：魚腥草素可增大、增加藥物的溶解度：魚腥草素可增大 11.411.4倍倍 3 3、液體藥物粉末化、液體藥物粉末化 4 4、減少刺激性，降低毒副作用，掩蓋不適氣味、減少刺激性，降低毒副作用，掩蓋不適氣味 5 5、調(diào)節(jié)釋藥速度、調(diào)節(jié)釋藥速度 6 6、提高藥物的生物利用度、提高藥物的生物利用度 四、四、- -環(huán)糊精包合物的制備環(huán)糊精包合物的制備 v飽和水溶液法飽和水溶液法 v研磨法研磨法 v超聲波法超聲波法 v冷凍干燥法冷凍干燥法

7、 v噴霧干燥法噴霧干燥法 飽和水溶液法飽和水溶液法 可溶性藥物可溶性藥物 水難溶性藥物水難溶性藥物 水難溶性液體水難溶性液體 包合物為固體包合物為固體 包合物為水溶性包合物為水溶性 飽和水溶液法飽和水溶液法 包合過程中影響包合率的主要因素包括包合過程中影響包合率的主要因素包括投料投料 比比、包包合溫度、包合時(shí)間、攪拌方式合溫度、包合時(shí)間、攪拌方式等。等。 客分子為油，投料比一般認(rèn)為油：客分子為油，投料比一般認(rèn)為油：-CD=1-CD=1： 3 31010時(shí)包合效果比較理想。時(shí)包合效果比較理想。 包合時(shí)混合時(shí)間包合時(shí)混合時(shí)間30min30min以上。以上。 包合溫度一般定在包合溫度一般定在30-6

8、030-60較適宜。較適宜。 飽和水溶液法飽和水溶液法 例：冰片例：冰片-環(huán)糊精包合物環(huán)糊精包合物 冰片冰片0.66g+乙醇乙醇20mL -環(huán)糊精環(huán)糊精4g+水水100mL 55滴加滴加 攪拌攪拌 30min 冷藏冷藏 洗滌洗滌 干燥干燥 成成 品品 研磨法研磨法 研磨法研磨法 v實(shí)驗(yàn)室操作：實(shí)驗(yàn)室操作： 設(shè)備：研缽設(shè)備：研缽 影響因素：影響因素： - -環(huán)糊精倍量（倍）環(huán)糊精倍量（倍） 溶劑倍量（環(huán)糊精倍量）溶劑倍量（環(huán)糊精倍量） 研磨時(shí)間（研磨時(shí)間（minmin） 常用比例：常用比例：揮發(fā)油揮發(fā)油: :- -環(huán)糊精環(huán)糊精: :水水=1:4:8=1:4:8， 研磨研磨60min60min。

9、研磨法研磨法 v大生產(chǎn)：大生產(chǎn)： 設(shè)備：膠體磨設(shè)備：膠體磨 v冷凍干燥法冷凍干燥法 v包合物外形疏松，溶解性能好，一般常用于制備包合物外形疏松，溶解性能好，一般常用于制備 粉針劑。粉針劑。 冷冷 凍凍混合混合 v噴霧干燥法噴霧干燥法 v干燥溫度高、受熱時(shí)間短、產(chǎn)率高。干燥溫度高、受熱時(shí)間短、產(chǎn)率高。 v超聲波法超聲波法 v操作簡單、快捷操作簡單、快捷 混合混合超聲波超聲波 冷藏、干燥冷藏、干燥 五、五、-環(huán)糊精包合物的質(zhì)量評定環(huán)糊精包合物的質(zhì)量評定 包合物表征手段包合物表征手段 vX X射線衍射法射線衍射法 原理：晶體物質(zhì)在相同角度處有不同晶面間距，原理：晶體物質(zhì)在相同角度處有不同晶面間距，

10、從而在用從而在用X X射線衍射時(shí)顯示不同的衍射峰射線衍射時(shí)顯示不同的衍射峰 例例: :燈盞花素?zé)舯K花素-環(huán)糊精包合物的制備工藝研究環(huán)糊精包合物的制備工藝研究 儀器：儀器：D/max-rCD/max-rC型陽極轉(zhuǎn)靶型陽極轉(zhuǎn)靶X X射線衍射儀射線衍射儀 v熱分析法熱分析法 差示熱分析法（差示熱分析法（DTADTA）Differential Thermal AnalysisDifferential Thermal Analysis 在程序控溫條件下，測量物質(zhì)與參比物的溫度差與溫在程序控溫條件下，測量物質(zhì)與參比物的溫度差與溫 度的關(guān)系的方法。度的關(guān)系的方法。 參比物：熱中性體，基準(zhǔn)物。在測量溫度范圍內(nèi)

11、不發(fā)參比物：熱中性體，基準(zhǔn)物。在測量溫度范圍內(nèi)不發(fā) 生任何熱效應(yīng)的物質(zhì)。生任何熱效應(yīng)的物質(zhì)。14501450以上煅燒以上煅燒2 23 3小時(shí)的氧小時(shí)的氧 化鋁粉?；X粉。 差熱曲線：縱軸表示溫度差（差熱曲線：縱軸表示溫度差（T T），橫軸表示溫度），橫軸表示溫度 （T T）或時(shí)間（）或時(shí)間（t t）。）。 v熱分析法熱分析法 差示掃描量熱法（差示掃描量熱法（DSCDSC） differential scarnning calorimetry,DSCdifferential scarnning calorimetry,DSC 在程序控溫條件下，測量輸入到物質(zhì)與參比物的功率在程序控溫條件下，測量輸

12、入到物質(zhì)與參比物的功率 差與溫度的關(guān)系的方法。差與溫度的關(guān)系的方法。 差示掃描量熱曲線：縱軸差示掃描量熱曲線：縱軸熱流率（熱流率（dH/dtdH/dt），橫），橫 軸軸溫度（溫度（T T）或時(shí)間（）或時(shí)間（t t）。）。 DSCDSC主要用于定量測量各種熱力學(xué)、動力學(xué)參數(shù)（熱主要用于定量測量各種熱力學(xué)、動力學(xué)參數(shù)（熱 焓、比熱、熵）。焓、比熱、熵）。 v薄層掃描法薄層掃描法 觀察色譜展開后有無斑點(diǎn)、斑點(diǎn)數(shù)和觀察色譜展開后有無斑點(diǎn)、斑點(diǎn)數(shù)和RfRf值來檢驗(yàn)是否形值來檢驗(yàn)是否形 成了包合物。成了包合物。 復(fù)方靈芝顆粒中白術(shù)揮發(fā)油復(fù)方靈芝顆粒中白術(shù)揮發(fā)油-環(huán)糊精包合物的制備與表征環(huán)糊精包合物的制備與

13、表征 1.白術(shù)油白術(shù)油 2.白術(shù)油白術(shù)油-CD包合物提取液包合物提取液 3.白術(shù)油白術(shù)油-CD包合物乙醚洗包合物乙醚洗 脫液脫液 v顯微鏡法顯微鏡法 尼群地平尼群地平-環(huán)糊精包合物的制備與分析環(huán)糊精包合物的制備與分析 v熒光光譜法熒光光譜法 比較藥物與包合物的熒光光譜曲線與吸收峰的位置、比較藥物與包合物的熒光光譜曲線與吸收峰的位置、 高度，判別是否形成了包合物高度，判別是否形成了包合物 吡羅昔康與吡羅昔康與-環(huán)糊精的包合作用研究環(huán)糊精的包合作用研究 PX水溶液本身能夠發(fā)熒光水溶液本身能夠發(fā)熒光,激發(fā)波長激發(fā)波長327 nm,發(fā)射波長發(fā)射波長460nm。分別加入。分別加入-CD、 HP-CD、S

14、BE-CD水溶液時(shí)水溶液時(shí),PX的熒的熒 光出現(xiàn)不同程度的增強(qiáng)光出現(xiàn)不同程度的增強(qiáng),且熒光發(fā)射波長且熒光發(fā)射波長 有不同程度的紫移或紅移。加入有不同程度的紫移或紅移。加入-CD、 HP-CD、SBE-CD后熒光發(fā)射波長依后熒光發(fā)射波長依 次變?yōu)榇巫優(yōu)?40 nm、443 nm和和467nm,說明說明 PX與與CD形成了包合物形成了包合物, 其中以其中以SBE-CD 對熒光的增強(qiáng)最為明顯。對熒光的增強(qiáng)最為明顯。 v 包封率包封率 v 收得率收得率 包封率= 包合物中揮發(fā)油重 100% 制備時(shí)投入揮發(fā)油重 收率= 包合物重 100% 環(huán)糊精重+揮發(fā)油重 第二節(jié)第二節(jié) 固體分散技術(shù)固體分散技術(shù) 一、

15、一、 固體分散體（固體分散體（solid dispersion）的含義與特點(diǎn)的含義與特點(diǎn) v固體分散體是指固體分散體是指難溶性藥物難溶性藥物與載體混合制成的高與載體混合制成的高 度分散的固體分散物。度分散的固體分散物。 v通常是一種藥物以通常是一種藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀 態(tài)態(tài)分散在另一種水溶性材料中呈固體分散體，或分散在另一種水溶性材料中呈固體分散體，或 分散在難溶性、腸溶性材料中呈分散體。分散在難溶性、腸溶性材料中呈分散體。 特點(diǎn)特點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn) v 速釋型速釋型：難溶性藥物以親水性載體制備：難溶性藥物以親水性載體制備, ,如復(fù)方丹參滴丸。如復(fù)方丹參滴丸。

16、v 緩釋型緩釋型：藥物以難溶性載體材料制成固體分散體：藥物以難溶性載體材料制成固體分散體; ; v 腸溶型腸溶型：腸溶型載體材料制備。：腸溶型載體材料制備。 v 延緩藥物的水解、氧化、掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性、延緩藥物的水解、氧化、掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性、 液體藥物固體化。液體藥物固體化。 v 缺點(diǎn)缺點(diǎn) 固體分散體中載體材料與藥物的重量比一般為固體分散體中載體材料與藥物的重量比一般為1 1：5 51 1： 2020，液體藥物通常不超過，液體藥物通常不超過10%10%，因此僅適用于劑量比較，因此僅適用于劑量比較 小的藥物小的藥物 藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)定性差，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象。藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)

17、定性差，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象。 常用載體常用載體 v水溶性載體：水溶性載體： 高分子聚合物（高分子聚合物（PEGPEG、PVPPVP） 表面活性劑表面活性劑 有機(jī)酸（琥珀酸）有機(jī)酸（琥珀酸） 糖類與醇類（如山梨醇、蔗糖）糖類與醇類（如山梨醇、蔗糖） 硬脂酸鈉、甘油明膠等。硬脂酸鈉、甘油明膠等。 聚乙二醇聚乙二醇：PEG 4000、6000溶于水溶于水 及有機(jī)溶劑，能使藥物以分子狀態(tài)分及有機(jī)溶劑，能使藥物以分子狀態(tài)分 散；散； 聚維酮聚維酮：PVPK15、K30、K90溶于溶于 水及有機(jī)溶劑，易吸潮析出藥物結(jié)晶水及有機(jī)溶劑，易吸潮析出藥物結(jié)晶 含聚氧乙烯基：泊洛沙姆含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188 溶

18、于水及有機(jī)溶劑，對藥物具有溶于水及有機(jī)溶劑，對藥物具有 抑晶性，毒性小，可靜脈注射。抑晶性，毒性小，可靜脈注射。 枸櫞酸；酒石酸；琥珀酸；膽酸；脫氧枸櫞酸；酒石酸；琥珀酸；膽酸；脫氧 膽酸膽酸 溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，不適宜酸敏溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，不適宜酸敏 感藥物。感藥物。 常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山 梨醇；木糖醇。梨醇；木糖醇。 水溶性強(qiáng)，毒性小。水溶性強(qiáng)，毒性小。 常用載體常用載體 v水難溶性載體水難溶性載體： 纖維素類（如纖維素類（如ECEC） 聚丙烯酸樹脂類聚丙烯酸樹脂類 脂質(zhì)類（膽固醇、脂質(zhì)類（膽固醇、- -谷甾醇）谷甾醇） v腸溶性載體：腸溶性載

19、體： 纖維素類（纖維素類（CAPCAP、HPMCPHPMCP、羧甲基乙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、 CMECCMEC） 聚丙烯酸樹脂類：聚丙烯酸樹脂類：、號號 三、固體分散體的類型三、固體分散體的類型 （一）按釋藥性能分類（一）按釋藥性能分類 v1.1.速釋型固體分散體：用親水性載體材料制成速釋型固體分散體：用親水性載體材料制成 v2.2.緩釋型固體分散體：用水不溶性或脂溶性載體緩釋型固體分散體：用水不溶性或脂溶性載體 材料制成材料制成 v3.3.腸溶性固體分散體腸溶性固體分散體 二、固體分散體的類型二、固體分散體的類型 （二）按分散狀態(tài)分類（二）按分散狀態(tài)分類 v1.1.簡單低共熔混合物（簡

20、單低共熔混合物（eutectic mixture):eutectic mixture): 藥藥 物與載體按適當(dāng)比例混合，在較低溫度下熔融，物與載體按適當(dāng)比例混合，在較低溫度下熔融， 驟冷固化形成固體分散體。藥物僅以微晶狀態(tài)分驟冷固化形成固體分散體。藥物僅以微晶狀態(tài)分 散于載體中，為物理混合。散于載體中，為物理混合。 v2.2.固體溶液固體溶液(solid solution)(solid solution)：藥物溶解于熔融藥物溶解于熔融 的載體中，呈分子狀態(tài)分散，成為勻相體系。的載體中，呈分子狀態(tài)分散，成為勻相體系。 二、固體分散體的類型二、固體分散體的類型 v3.3.玻璃溶液玻璃溶液(glas

21、s solution)(glass solution)：藥物溶于熔融的藥物溶于熔融的 透明狀的無定形載體中，驟然冷卻，得到質(zhì)脆透透明狀的無定形載體中，驟然冷卻，得到質(zhì)脆透 明狀態(tài)的固體溶液。常用載體為明狀態(tài)的固體溶液。常用載體為PVPPVP等多羥基化等多羥基化 合物。合物。 v4.4.共沉淀物共沉淀物(coprecipitates):(coprecipitates):亦稱共蒸發(fā)物，亦稱共蒸發(fā)物， 是由藥物與載體材料以適當(dāng)比例混合形成的非結(jié)是由藥物與載體材料以適當(dāng)比例混合形成的非結(jié) 晶性無定形物。晶性無定形物。 （一）熔融法（一）熔融法 v適用范圍適用范圍 對熱穩(wěn)定的藥物和載體對熱穩(wěn)定的藥物和載

22、體 v常用載體常用載體 熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑的載體材料，如熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑的載體材料，如PEGPEG 類、類、PoloxamerPoloxamer、枸櫞酸、糖類等、枸櫞酸、糖類等 v操作關(guān)鍵操作關(guān)鍵 高溫迅速冷卻：達(dá)到高的過包合狀態(tài)，使藥物高溫迅速冷卻：達(dá)到高的過包合狀態(tài)，使藥物 不易結(jié)晶，而呈高度分散不易結(jié)晶，而呈高度分散 （二）溶劑法（二）溶劑法 v適用范圍適用范圍 對熱不穩(wěn)定易揮發(fā)藥物對熱不穩(wěn)定易揮發(fā)藥物 v常用載體常用載體 PVPPVP、半乳糖、甘露醇、膽酸、半乳糖、甘露醇、膽酸. . v常用有機(jī)溶劑常用有機(jī)溶劑 氯仿、無水乙醇、丙酮。氯仿、無水乙醇、丙酮。 v缺點(diǎn)缺點(diǎn) 可能導(dǎo)

23、致有機(jī)溶劑殘留及有機(jī)溶劑引起藥物可能導(dǎo)致有機(jī)溶劑殘留及有機(jī)溶劑引起藥物 重結(jié)晶而降低分散度。重結(jié)晶而降低分散度。 （三）溶劑（三）溶劑-熔融法熔融法 v適用范圍適用范圍 劑量小于劑量小于50mg50mg的固體藥物的固體藥物 液態(tài)藥物：如魚肝油、維生素液態(tài)藥物：如魚肝油、維生素A A、D D、E E等等 v常用材料常用材料： PEGPEG 糖類糖類 有機(jī)酸有機(jī)酸 五、速釋與緩釋原理五、速釋與緩釋原理 v速釋原理速釋原理 藥物的高度分散和高能狀態(tài)藥物的高度分散和高能狀態(tài) 載體材料對藥物溶出的促進(jìn)作用載體材料對藥物溶出的促進(jìn)作用 具有表面活性的載體材料如膽酸、膽固醇可增加藥具有表面活性的載體材料如膽

24、酸、膽固醇可增加藥 物的潤濕性物的潤濕性 足夠的載體材料保證了藥物的高度分散性足夠的載體材料保證了藥物的高度分散性 對藥物有抑晶性，可阻滯或延緩藥物晶核的成長。對藥物有抑晶性，可阻滯或延緩藥物晶核的成長。 v緩釋原理緩釋原理 載體材料的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)載體材料的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu) 六、固體分散體的質(zhì)量評定六、固體分散體的質(zhì)量評定 v物相鑒別物相鑒別 藥物在固體分散體所處狀態(tài)主要為分子狀態(tài)、藥物在固體分散體所處狀態(tài)主要為分子狀態(tài)、 膠體狀態(tài)、微晶態(tài)高度分散狀態(tài)，常用的物相膠體狀態(tài)、微晶態(tài)高度分散狀態(tài)，常用的物相 鑒定方法有：鑒定方法有： X X射線衍射法、紅外光譜法、熱射線衍射法、紅外光譜法、熱 分析法分析法(D

25、TA(DTA、DSC)DSC)、核磁共振譜法等。、核磁共振譜法等。 v溶出度和溶出速率考察溶出度和溶出速率考察 第三節(jié)第三節(jié) 微型包囊技術(shù)微型包囊技術(shù) 一、微型包囊的含義、特點(diǎn)與應(yīng)用一、微型包囊的含義、特點(diǎn)與應(yīng)用 v 微型包囊，系指利用高分子材料（囊材微型包囊，系指利用高分子材料（囊材coating coating materialmaterial）將固體或液體藥物（囊心物）將固體或液體藥物（囊心物core materialcore material） 包裹而成的直徑包裹而成的直徑1 150005000的微小膠囊，也稱微囊的微小膠囊，也稱微囊 （microcapsulesmicrocapsul

26、es）。）。 v 制備微型包囊的過程稱為微型包囊術(shù)制備微型包囊的過程稱為微型包囊術(shù) (microencapsulation)(microencapsulation)，簡稱微囊化技術(shù)，簡稱微囊化技術(shù) (microcapsulation)(microcapsulation)。 特點(diǎn)及應(yīng)用特點(diǎn)及應(yīng)用 v 掩蓋藥物不良嗅味掩蓋藥物不良嗅味：大蒜精油：大蒜精油 v 提高藥物穩(wěn)定性提高藥物穩(wěn)定性：維生素、揮發(fā)油等：維生素、揮發(fā)油等. v 降低在胃腸道中的刺激性降低在胃腸道中的刺激性 v 可使液體藥物制成固體制劑可使液體藥物制成固體制劑 v 可緩釋或控釋藥物可緩釋或控釋藥物 v 可制成緩釋或者控釋藥物可制成

27、緩釋或者控釋藥物 v 減少復(fù)方配伍禁忌減少復(fù)方配伍禁忌( (分別包囊分別包囊) ) v 缺點(diǎn)：操作方法不連續(xù)，不利于聯(lián)動化生產(chǎn)。包封率不穩(wěn)定，缺點(diǎn)：操作方法不連續(xù)，不利于聯(lián)動化生產(chǎn)。包封率不穩(wěn)定， 廢品不易及時(shí)回收。廢品不易及時(shí)回收。 二、囊心物與包囊材料二、囊心物與包囊材料 v 囊心物囊心物 藥物（固體、液體；水溶性和水不溶性）藥物（固體、液體；水溶性和水不溶性） 附加劑：附加劑： v 包囊材料包囊材料 天然的高分子材料天然的高分子材料：最常用，性質(zhì)穩(wěn)定，無毒，成膜性好：最常用，性質(zhì)穩(wěn)定，無毒，成膜性好 明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖等。明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖等。 半合成的高分予

28、材料半合成的高分予材料：毒性小，黏度大，成鹽后溶解度增加。易水解，：毒性小，黏度大，成鹽后溶解度增加。易水解， 不宜高溫處理。不宜高溫處理。 羧甲基纖維素鈉羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)(CMC-Na)，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)(CAP)等。等。 合成高分子材料合成高分子材料：成膜性和化學(xué)穩(wěn)定性好：成膜性和化學(xué)穩(wěn)定性好 聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、 聚甲基丙烯酸甲酯等。聚甲基丙烯酸甲酯等。 囊材一般要求囊材一般要求 性質(zhì)穩(wěn)定；性質(zhì)穩(wěn)定； 有適宜的釋藥速率；有適宜的釋藥速率

29、； 無毒、無刺激性；無毒、無刺激性； 能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定； 有一定的強(qiáng)度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；有一定的強(qiáng)度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物； 具有符合要求的黏度、穿透性、親水性、溶解性、具有符合要求的黏度、穿透性、親水性、溶解性、 降解性等特性。降解性等特性。 明膠明膠 水解方法不同水解方法不同型號型號等電點(diǎn)等電點(diǎn) 10g/L10g/L溶液溶液2525 C C 時(shí)時(shí)PHPH值值 酸法明膠酸法明膠A A型型7.0-9.07.0-9.03.8-6.03.8-6.0 堿法明膠堿法明膠B B型型4.7-5.04.7-5

30、.05.0-7.45.0-7.4 用做囊材的濃度為用做囊材的濃度為2%10% 三、微型膠囊的制備方法三、微型膠囊的制備方法 v物理化學(xué)法物理化學(xué)法( (相分離法相分離法) )：凝聚法：凝聚法( (單凝聚法、單凝聚法、 復(fù)凝聚法復(fù)凝聚法) )、溶劑、溶劑- -非溶劑法非溶劑法(solven-nonsolvent)、 改變溫度法、液中干燥法改變溫度法、液中干燥法(in-liquid drying) v化學(xué)法化學(xué)法：界面縮聚法、輻射化學(xué)法：界面縮聚法、輻射化學(xué)法 v物理機(jī)械法物理機(jī)械法：噴霧干燥法：噴霧干燥法(spray drying)、噴霧、噴霧 冷凝法、空氣懸浮法。冷凝法、空氣懸浮法。 v( (

31、一）物理化學(xué)法一）物理化學(xué)法 在液相中凝聚成囊。即在囊心物和囊材的混合在液相中凝聚成囊。即在囊心物和囊材的混合 物中，采用適當(dāng)?shù)氖侄问鼓也牡娜芙舛冉档投镏?，采用適當(dāng)?shù)氖侄问鼓也牡娜芙舛冉档投?凝聚在囊心物的周圍，形成一個(gè)新相，達(dá)到相凝聚在囊心物的周圍，形成一個(gè)新相，達(dá)到相 的分離。粒徑的分離。粒徑2 2250250m m。 相分離相分離 凝聚法凝聚法 v 介質(zhì)為水，適用于水不溶性固體或液體藥物微囊化。介質(zhì)為水，適用于水不溶性固體或液體藥物微囊化。 v 有單凝聚法與復(fù)凝聚法之分。有單凝聚法與復(fù)凝聚法之分。 v 影響高分子囊材膠凝的主要因素是濃度、溫度和電解質(zhì)。影響高分子囊材膠凝的主要因素是濃度

32、、溫度和電解質(zhì)。 濃度增加促進(jìn)膠凝濃度增加促進(jìn)膠凝 溫度升高不利于膠凝溫度升高不利于膠凝 濃度越高可凝膠的溫度上限越高濃度越高可凝膠的溫度上限越高 1. 單凝聚法單凝聚法 simple coacervation v 單凝聚法系將藥物分散于單凝聚法系將藥物分散于囊材囊材的水溶液中，以電解質(zhì)或的水溶液中，以電解質(zhì)或 強(qiáng)親水性非電解質(zhì)為強(qiáng)親水性非電解質(zhì)為凝聚劑凝聚劑，使囊材凝聚包封于藥物表，使囊材凝聚包封于藥物表 面而形成微囊。面而形成微囊。 v 常用的囊材為：明膠、常用的囊材為：明膠、CAPCAP、MCMC、PVAPVA等。等。 v 所用的凝聚劑，強(qiáng)親水性非電解質(zhì)如乙醇，丙酮等；強(qiáng)所用的凝聚劑，強(qiáng)

33、親水性非電解質(zhì)如乙醇，丙酮等；強(qiáng) 親水性電解質(zhì)如親水性電解質(zhì)如NaNa2 2SOSO4 4、 、（ （NHNH4 4）2 2SOSO4 4等。等。 基本原理基本原理 凝聚劑凝聚劑 固體(或液體)藥物 (囊心物) 3%5%明膠溶液 (囊材) 混懸液(或乳濁液) 10%醋酸溶液調(diào)pH3.53.8 60%硫酸鈉溶液 50 凝聚囊 稀釋液 沉降囊 37%甲醛溶液 20%氫氧化鈉調(diào) pH89 15以下 固化囊 水洗至無甲醛 微囊 制劑 單凝聚法工藝流程（以明膠為囊材）單凝聚法工藝流程（以明膠為囊材） 硫酸鈉溶液，濃度為成囊體系中硫酸鈉的百分 濃度再加1.5%，用量為成囊體系的3倍多，液 溫為15 凝聚囊

34、的固化凝聚囊的固化 v凝聚囊的固化視囊材性質(zhì)而定。凝聚囊的固化視囊材性質(zhì)而定。 v以以CAPCAP為囊材為囊材: :強(qiáng)酸性介質(zhì)中進(jìn)行固化。強(qiáng)酸性介質(zhì)中進(jìn)行固化。 v以明膠為囊材以明膠為囊材: :可加入甲醛進(jìn)行胺縮醛反應(yīng)，可加入甲醛進(jìn)行胺縮醛反應(yīng)， 使明膠分子互相交聯(lián)而固化。使明膠分子互相交聯(lián)而固化。 v其他固化劑：戊二醛其他固化劑：戊二醛 不同不同 囊形囊形 影響成囊的因素影響成囊的因素 v 凝聚劑的種類和凝聚劑的種類和PHPH值：值：電解質(zhì)凝聚劑強(qiáng)弱次序?yàn)殍蹤措娊赓|(zhì)凝聚劑強(qiáng)弱次序?yàn)殍蹤?酸酸 酒石酸酒石酸 硫酸硫酸 醋酸醋酸 氯化物氯化物 硝酸硝酸 溴化物溴化物 碘化物。碘化物。 v 藥物吸

35、附明膠的量：藥物吸附明膠的量：藥物吸附帶正電荷的明膠使其電藥物吸附帶正電荷的明膠使其電 勢增大到一定程度才能包裹成囊。勢增大到一定程度才能包裹成囊。 v 增塑劑的影響：增塑劑的影響：為使微囊具有良好的可塑性，不粘連、為使微囊具有良好的可塑性，不粘連、 分散性好，常加入增塑劑。如山梨醇、聚乙二醇、丙分散性好，常加入增塑劑。如山梨醇、聚乙二醇、丙 二醇或甘油等。二醇或甘油等。 復(fù)凝聚法復(fù)凝聚法complex coacervation v 復(fù)凝聚法系指利用兩種具有相反電荷的高分子材料作囊復(fù)凝聚法系指利用兩種具有相反電荷的高分子材料作囊 材，將囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定條件下，材，將囊心物分散

36、在囊材的水溶液中，在一定條件下， 相反電荷的高分子材料互相交聯(lián)后，溶解度降低，自溶相反電荷的高分子材料互相交聯(lián)后，溶解度降低，自溶 液中凝聚析出成囊。液中凝聚析出成囊。 v 復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡便，容易掌握，復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡便，容易掌握， 適合于難溶性藥物的微囊化適合于難溶性藥物的微囊化。 復(fù)凝聚法成囊的機(jī)理復(fù)凝聚法成囊的機(jī)理 例如明膠例如明膠- -阿拉伯膠作囊材為例：阿拉伯膠作囊材為例： v阿拉伯膠在水溶液中有阿拉伯膠在水溶液中有-COO-COO- -，僅具負(fù)電荷。，僅具負(fù)電荷。 v明膠是在等電點(diǎn)以下時(shí)帶正電荷。明膠是在等電點(diǎn)以下時(shí)帶正電荷。 明膠與阿拉伯膠溶液混合后，調(diào)明膠與阿拉伯膠溶液混合后，調(diào)pH4pH44.54.5，明膠，明膠 正電荷達(dá)最高量，與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠結(jié)合成為正電荷達(dá)最高量，與帶負(fù)電荷的阿拉伯膠結(jié)合成為 不溶性復(fù)合物，凝聚成微囊。不溶性復(fù)合物，凝聚成微囊。 復(fù)凝聚法示意復(fù)凝聚法示意 + + + + 其他囊材其他囊材 v桃膠、果膠、海藻酸鹽、桃膠、果膠、海藻酸鹽、CAPCAP和和CMCCMC等多聚糖化合等多聚糖化合 物同阿拉伯膠一樣都含有物同阿拉伯膠一樣都含有-C00-C00-、-COOH,-COOH,是帶有是帶有 負(fù)電荷的高分子材料，均能分別與明膠復(fù)凝聚，負(fù)電荷的高分子材料，均能分別