新版GMP認證情況及解讀

1、、現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)情況舉例及檢查員解讀濫用潔凈走廊的概念有些無菌制劑企業(yè)盲目設(shè)置潔凈走廊。潔凈走廊通常是用在固體制劑的生產(chǎn)車間里，它的目的是在一些多品種或者產(chǎn)粉塵的車間，防止產(chǎn)生粉塵污染，如果操作間壓差大于走廊的壓差，那么操作間的粉塵就會流入到走廊，這樣會污染其它的區(qū)域。于是對這樣的車間要求操作間相對于走廊要形成一定的負壓，這樣就可以控制固體制劑的粉塵污染。反而無菌制劑生產(chǎn)中，這個潔凈走廊并不是必須的，只在部份的環(huán)節(jié)，如稱量系統(tǒng)等會產(chǎn)生粉塵的環(huán)節(jié)，需要潔凈走廊，但并不是所有的操作間都需要設(shè)置潔凈走廊。不了解設(shè)置壓差梯度的核心：新版GMP寸固體制劑提出這個概念，壓差梯度設(shè)置的核心是控制污染和交叉污染。我

2、們國家早期的潔凈車間設(shè)計時是不太合理的，空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計中往往沒有考慮壓差梯度。過去僅規(guī)定哪個地方要有壓差表，那么企業(yè)就會按照這個規(guī)定，在這里安上壓差表； 你說要大于10P,我就大于10P了，別的沒有規(guī)定我也就不用管了。企業(yè)不是從壓差梯度防止污染這個根本的核心去考慮的，只是為了符 合當(dāng)時GMP勺根本條款規(guī)定來放置。但是這種情況現(xiàn)在還是存在。我們在檢查中發(fā)現(xiàn)有固體制劑企業(yè)對此的理解不到位。他放個壓差表仍然不理解意義何在，GMRB定潔凈區(qū)比非潔凈區(qū)大 10P,他就調(diào)高壓差，數(shù)字上大于10P。但是在潔凈區(qū)的空氣的流向他不去關(guān)注。檢查員解讀：要真正理解GMP要求的目的是什么，再選擇要不要做，怎么做，這是很

3、重要的。無菌保障的實質(zhì)是全過程質(zhì)量管理在對藥品GMPE書有效期延期中檢查中，曾遇到有注射劑的生產(chǎn)企業(yè)，在洗瓶的初洗、精洗過程，對洗瓶 的水量是沒有考查和控制的。即便是初洗，如果達不到要求，也會影響下一步的精洗甚至影響整過過程。如這一批洗5000個瓶，瓶子的污染程度如何？應(yīng)該用多大的水量？這些水初洗后，什么時候需要重新更換新的水？有些企業(yè)甚至循環(huán)使用精洗的水再返回用來初洗，這都是不行的，因為水已經(jīng)污染了。這些過 程都是需要納入嚴格的全過程質(zhì)量控制中去的。檢查員解讀：無菌保障不只是某一個環(huán)節(jié)的問題，硬件設(shè)備的先進、原料質(zhì)量控制、環(huán)境監(jiān)測、生產(chǎn)全過 程做到無菌保障，在線監(jiān)測等，這是一個全程質(zhì)量管理控

4、制過程。寫了不等于懂了對軟件的建立還是存在生搬硬套的現(xiàn)象。98版來了，我放上硬件；2010版來了，我就建文件了。你要的質(zhì)量回顧，那我寫上，你要偏差，我也寫上。曾見過一個企業(yè)，偏差寫得特別好，但問為什么做？哪些是 偏差？卻一問三不知，也不知道哪考來的模板。在這個現(xiàn)場檢查灌裝車間時，正好看到運輸線上一個西林 瓶，啪一下掉下來，碎了。操作人員就一掃了之。問他這算生產(chǎn)的異常還是偏差呢？他說算偏差吧，就沒 注意而已。也沒有進一步的分析，就結(jié)束了。如空調(diào)系統(tǒng)，有些企業(yè) SOP寫得很清楚，我們多少時間清潔過濾器一次，壓差到多少以后就不用了或者換 了，這些都給背下來了。但是現(xiàn)場問她，為什么壓差會越來越高，她說

5、堵了，堵了怎么辦，不知道。很多 人是在機械的在背 SOP上寫的，如現(xiàn)場檢查溫度設(shè)置，溫度， 50度正負2度，問他，你調(diào)哪里？他說，我 們的機器就是50度正負2度。檢查員解讀：一問三不知，主要缺陷也可能是嚴重缺陷。人員質(zhì)量風(fēng)險意識薄弱在現(xiàn)場檢查中，曾看到腫瘤藥物的檢驗室操作人員戴上了防毒面具進行操作，看起來安全防范做得很到 位。這時，在稱量操作過程中，有一滴液體濺落在稱量臺上，稱量臺正對上方是通風(fēng)口。操作員順手拿了 一塊抹布，將濺液擦掉，然后再順手將抹布放在一邊。沒有采取其它的措施。沒有再進行風(fēng)險分析，抹布 上是否帶有藥粉？濺落液是否會通過通風(fēng)口造成污染？檢查中，有一家企業(yè)是不久前通過歐盟GMP

6、認證的企業(yè)，他們的委托國外公司提供的文件版本所建立的文件系統(tǒng)是我所見的做得很好。但是檢查過程中發(fā)現(xiàn)，他們的人員質(zhì)量意識缺失。該公司生活飲用水委托 當(dāng)?shù)丶部刂行娜z驗的，疾控中心出具報告是水質(zhì)指標(biāo)不合格。但是他們卻沒看到，到我們?nèi)z查的時候 才看到。水，相當(dāng)于你的原料，是一定要去審核的，要去檢查，并找出不合格的原因，再去控制。這里可 以看出他們質(zhì)量管理體系出現(xiàn)了空缺，也可以說是人員質(zhì)量意識缺失。另外，該公司的生產(chǎn)部長在陪同檢 查的時候，在生產(chǎn)區(qū)一直在嚼口香糖。即便這位部長的專業(yè)能力很強，但質(zhì)量風(fēng)險意識怎么算高呢？檢查員解讀：質(zhì)量風(fēng)險意識沒有真正貫徹和理解，文件體系做得再漂亮沒有真正有效執(zhí)行也只是

7、一堆文件；專業(yè)能力的高低不等于質(zhì)量風(fēng)險意識一定強；通過歐盟認證的企業(yè)也不一定做得很好。這是嚴重缺陷“一生產(chǎn)粉針劑的無菌制劑企業(yè)，來了一批料，操作人員把其中的兩桶料打開發(fā)現(xiàn)有問題（粉針是分裝的） 于是，他把它們拿掉了，但其它的剩下繼續(xù)使用?！睓z查員解讀：這肯定是嚴重缺陷。一是品種風(fēng)險高，二是發(fā)現(xiàn)了這個情況，首先應(yīng)該把這一批料全部停下 來，這批料不能罐，要查找原因，甚至要查找這一批、再上一批物料，要跟供應(yīng)商聯(lián)系。這說明該企業(yè)的 質(zhì)量管理體系已經(jīng)破壞了，人員質(zhì)量意識非常淡薄。2010版GMP僉查缺需要結(jié)合整體情況、品種風(fēng)險程度,現(xiàn)場情況，企業(yè)的情況來進行判斷。如純化水系統(tǒng)出了問題，如果是注射劑用水，

8、就是嚴重缺陷；如果是外用制劑，口服制品用的水，就不算 嚴重缺陷。還要從整體來看，看是偶然發(fā)生還是經(jīng)常發(fā)生，還是所有環(huán)節(jié)都有問題；如產(chǎn)品問題，是偶然 一個批號出了問題，還是多批次都出了問題，對偏差有沒有及時的糾正，變更你有沒有進行有效的控制措 施，有沒有進行風(fēng)險評估，風(fēng)險評估的工具是什么。質(zhì)量管理體系的幾個要素發(fā)現(xiàn)了問題，但是卻沒有去 處理，我認為至少是一種缺陷。固體制劑實際上要找到嚴重缺陷是比較少的，除非有違法違規(guī)的問題，或者是有硬傷的東西，那可能出現(xiàn) 在硬件上，或者人員資質(zhì)上。并不一定沒有嚴重缺陷就一定會通過，我們會通過主要缺陷綜合判斷，通過 這個判斷我們會知道你這個企業(yè)的整體狀況。二、不同

9、劑型企業(yè)存在缺陷項舉例（不注明企業(yè)名字）凍干粉針劑生產(chǎn)線現(xiàn)場檢查主要缺陷：在動態(tài)情況下如何維持 A級區(qū)域內(nèi)良好氣流組織形式，要求提供更加充分的證據(jù)；半加塞后產(chǎn)品由操作人 員從灌裝機出瓶區(qū)取出人工轉(zhuǎn)運至層流車內(nèi)，崗位操作SOP規(guī)定不夠細致；膠塞轉(zhuǎn)運過程未進行動態(tài)的氣流流行確認。（對應(yīng)無菌附錄第32、33條）一般缺陷：原輔料秤量室的設(shè)置、記錄填寫規(guī)范性、警戒限行動限超標(biāo)后的處理、清潔驗證最難清潔部位 的確認、設(shè)備自動檢測工位的定期功能確認、委托檢驗合同的訂立等；生物制劑企業(yè)現(xiàn)場檢查主要缺陷：企業(yè)對流感疫苗與甲注射液共用清洗間與器具濕熱滅菌柜的風(fēng)險評估報告中，缺少對預(yù)防用生物制品與治 療用化學(xué)藥品、

10、不同給藥途徑產(chǎn)品相互影響進行有效評估；生產(chǎn)車間非潔凈控制區(qū)的儲存間中，同時存放 甲注射液與流感疫苗的生產(chǎn)用器具，未分區(qū)存放且無標(biāo)識；（對應(yīng)GMP勺第15條）外購的免洗安瓿瓶采用紙盒加氣泡緩沖墊的包裝形式，供應(yīng)商審計中未對包裝形式進行確認；直接通過D級脫去紙盒包裝后傳入干熱滅菌柜； 生產(chǎn)過程中也未對免洗安瓿瓶對該生產(chǎn)環(huán)境的潛在影響進行評估；（對應(yīng)GMP勺第198條）批號為ESE20100606的甲注射液的含量測定項目缺少具體操作過程、實驗條件及儀器參數(shù)相關(guān)信息，無法進行有效審核；（對應(yīng) GMP勺第223條）中藥制劑（不含注射劑）現(xiàn)場檢查主要缺陷：1.紅外、高效液相等儀器原始檢驗圖譜保存在電腦中，

11、未在批檢驗記錄中保存；（對應(yīng)GMP勺第223條）般缺陷：液體車間個別操作間（如：衛(wèi)生工具清洗間、存放間）地面局部破損，不平整，未及時維護；（對應(yīng)GMP的第49條）前處理（凈料）車間凈料暫存庫存放的薄荷、川芎等凈藥材未按規(guī)定的條件儲存；（對應(yīng)GMP勺中藥制劑附錄第21條）驗證主計劃（文件編號：AD-G59-ZL0001）未對空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)年度質(zhì)量回顧等相關(guān)內(nèi)容提出要求；（對應(yīng) GMP勺第145條）液體車間有十二臺洗、灌、圭寸聯(lián)運生產(chǎn)線，每批產(chǎn)品生產(chǎn)時使用六臺洗、灌、圭寸聯(lián)動生產(chǎn)線，安神補腦液批生產(chǎn)記錄設(shè)計中只能記錄一臺設(shè)備的工藝參數(shù)；（對應(yīng)GMP勺第175條）液體車間 FSZKW30,FS

12、ZKW4型組合式空調(diào)機組清潔規(guī)程（文件編號：AD-G64-YT0023）規(guī)定清洗、更換初中效過濾器依據(jù)不合理，未規(guī)定記錄壓差初始阻力；（對應(yīng)GMP勺第183條）小容量注射劑現(xiàn)場檢查主要缺陷：公司未啟動A級區(qū)懸浮粒子在線監(jiān)測系統(tǒng)的報警功能，對報警裝置2-4小時巡檢的SOP缺少驗證數(shù)據(jù)支持。注：檢查組在該公司期間，經(jīng)現(xiàn)場確認，該設(shè)備的在線監(jiān)測系統(tǒng)的報警功能已啟動。（對應(yīng)GMF的無菌附錄10條）般缺陷:公司個別偏差分析內(nèi)容不完整，女口： 2010年年度回顧中對進入 B級潔凈區(qū)的潔凈服整衣間的懸浮粒子超標(biāo),風(fēng)險評估分析內(nèi)容不全面，未對所涉及批次產(chǎn)品質(zhì)量進行評估。（對應(yīng)GMF的第13條）按照新版GMF要

13、求對員工質(zhì)量管理、偏差調(diào)查、風(fēng)險管理、無菌保障培訓(xùn)不夠深入系統(tǒng)，對個別從事生產(chǎn)的操作崗位SOP培訓(xùn)不到位，如：空壓站崗位操作工崗位 SOP培訓(xùn)不到位。（對應(yīng) GMF的第27條）C級區(qū)無菌內(nèi)衣的無菌鞋套沒有編號，無法確認清洗的唯一性。（對應(yīng)GMF的第30條）內(nèi)包材進入C級區(qū)時，傳遞窗內(nèi)的疊加式碼放方式不利于自凈。（對應(yīng)GMF的第47條）C級洗衣潔凈區(qū)物料入口緩沖間地架設(shè)計不合理，不能充分自凈。（對應(yīng)GMF的第47條）編號43-1011制劑車間凈化空調(diào)系統(tǒng)維護規(guī)程中，未對低于初阻力阻力時應(yīng)更換初、中效過濾器做出 規(guī)定。（對應(yīng)GMF的第48條）部分驗證原始數(shù)據(jù)歸檔不全，如：純化水系統(tǒng)驗證缺少儲罐取樣

14、點；運輸模擬驗證方案中，僅有德國、美 國、法國，未對實際發(fā)運地如國內(nèi)做氣候溫度數(shù)據(jù)采集；氮氣系統(tǒng)驗證缺少對儲氣鋼瓶清潔狀態(tài)的描述。（對應(yīng) GMF的第172條）批生產(chǎn)記錄配制過程中注射用水的除菌過濾器過程記錄不全，未記錄制備量和操作過程。（對應(yīng)GMP勺第48條）藥液除菌過濾操作中，清洗確認記錄內(nèi)容不全，如快裝接頭、三通等。（對應(yīng)GMP的第199條）代碼為R-56-0004-04菌株/菌液滅活處理記錄中未體現(xiàn)菌種編號。（對應(yīng)GMP的第226條）未按文件規(guī)定對膠塞、針頭等內(nèi)包材的境外供應(yīng)商進行現(xiàn)場審計。（對應(yīng)GMP勺第255條）物料供應(yīng)商審計資料不完整，如藥用鹽酸和藥用氫氧化鈉未加蓋物料供應(yīng)商印章。

15、（對應(yīng)GMP勺第256 條）無菌原料企業(yè)現(xiàn)場檢查主要缺陷原料藥生產(chǎn)藥品傳遞的在線的管道滅菌，這是耐壓的管道，但之前沒有按照蒸氣保壓循環(huán)過程的設(shè)計，蒸氣就從這頭進去從那頭出去。該企業(yè)雖采取通過進的量要比出的量大這種方式，來保證有一定的壓差。但這樣的方式還是存在一定的風(fēng)險的，始終不及密閉循環(huán)方式保持的壓差。這家企業(yè)也采取了監(jiān)測取樣等措施，但純粹通過取樣監(jiān)測來保證，可能不足以完全避免風(fēng)險。（對應(yīng)GMP原料藥附錄第7條？）另外，在末端房間，也屬于潔凈區(qū)，蒸氣直接放出來的， 通過排風(fēng)放走，這樣這個潔凈房間的潮濕度會高，這個潔凈間空調(diào)過濾器不是耐高濕的，這也是一個缺陷。他們整改時，在末端設(shè)多了一個監(jiān)測點，

16、換了耐高濕的高效過濾器。三、2011年12月某企業(yè)新版 GMP僉查缺陷檢查時間：2011年12月17日-2011年12月20日1.質(zhì)量管理負責(zé)人的職責(zé)未規(guī)定“確保在產(chǎn)品放行前完成對批記錄的審核”和“審核和批準所有與質(zhì)量有關(guān)的變更（第23條）2.制水崗位操作人員上崗培訓(xùn)無考核及評價記錄（第27 條）3.車間稱量無防止粉塵擴散措施（第53條）4.原液庫自動溫控溫度顯示裝置失靈（第58條）5.原輔料不合格區(qū)未進行有效隔離（第61條）6.制水間用于監(jiān)測總回水的溫度探頭未校驗（第91條）7.未對純化水總回水和總送水的電導(dǎo)率進行日常監(jiān)測（第100條）8.已過期的原輔料甘氨酸，無醒目標(biāo)識，未及時放入不合格品

17、區(qū)（第131條）9.鋁蓋滅菌用臭氧消毒柜未進行驗證；除菌過濾系統(tǒng)的驗證僅進行了完整性測試，未進行適應(yīng)性、截留率等內(nèi)容的驗證；潔凈區(qū)C+A（半成品配制間）未進行氣流流形確認（第 138條）10.全自動膠塞清洗機未進仃設(shè)計確認，性能確認中未作設(shè)備在負載運仃下的控制準確性；未進仃膠塞干燥度確認（第 140條）11.B級區(qū)使用的消毒劑異丙醇，未作消毒效果驗證（第143條）12.培養(yǎng)基模擬灌裝記錄中無沉降菌培養(yǎng)皿布點圖；水系統(tǒng)驗證缺少呼吸器完整性測試數(shù)據(jù)（第148條）13.文件（質(zhì)量標(biāo)準）中未規(guī)定原輔料的復(fù)驗期（第165條）14.某產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄中無輔料甲苯領(lǐng)用記錄；某產(chǎn)品生產(chǎn)批記錄中未記錄加注射用水的

18、時間和溫度（第175 條）15.物料暫存間存放的硫酸銨內(nèi)包裝上未粘貼標(biāo)簽，且貨位卡未注明批號、 廠家、規(guī)格等信息（第191條）16.消化工序中，血漿混合加入注射用水的溫度，超出工藝規(guī)程規(guī)定13度，且未記錄偏差處理情況（第195 條）17.灌裝線未進行全程懸浮粒子監(jiān)測（第200條）18.C機區(qū)二更懸浮粒子超標(biāo)的偏差處理，未按規(guī)定進行原因分析（第248條）出師表兩漢：諸葛亮先帝創(chuàng)業(yè)未半而中道崩殂，今天下三分，益州疲弊，此誠危急存亡之秋也。然侍衛(wèi)之臣不懈于內(nèi)，忠 志之士忘身于外者，蓋追先帝之殊遇，欲報之于陛下也。誠宜開張圣聽，以光先帝遺德，恢弘志士之氣， 不宜妄自菲薄，引喻失義，以塞忠諫之路也。宮中府中，俱為一體；陟罰臧否，不宜異同。若有作奸犯科及為忠善者，宜付有司論其刑賞，