新藥臨床試驗(yàn)的原理與操作--規(guī)范的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)與中藥療效評(píng)價(jià)

1、新藥臨床試驗(yàn)的原理與操作（5）-規(guī)范的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)與中藥療效評(píng)價(jià)新藥臨床試驗(yàn)的原理與操作（5）-規(guī)范的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)與中藥療效評(píng)價(jià)中國(guó)新藥雜志 2000年第10期第9卷 臨床試驗(yàn)與生物統(tǒng)計(jì)作者：崔天紅曹彩湯旦林萬阜昌單位：崔天紅（國(guó)家中醫(yī)藥管理局機(jī)關(guān)服務(wù)中心科技開發(fā)處，北京 100026）；曹彩（國(guó)家藥品監(jiān)督管理 局藥品認(rèn)證管理中心，北京 100061）；湯旦林（中日友好醫(yī)院，北京 100029）；萬阜昌（北京東方百信 生物技術(shù)公司，北京 100037）中圖分類號(hào)R969.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B文章編號(hào)1003-3734(2000)10-0681-03根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)和國(guó)際慣例，嚴(yán)格而規(guī)范的隨機(jī)雙

2、盲對(duì)照試驗(yàn)主要應(yīng)用于承上啟下的期臨床 試驗(yàn)。但在實(shí)際中，對(duì)它的理解不夠正確或?qū)嶋H操作不夠規(guī)范的事例還很常見，有必要對(duì)其 基本原理與符合國(guó)際規(guī)范的操作方法作一扼要的介紹。同時(shí)，為了促進(jìn)中藥臨床試驗(yàn)與國(guó)際 接軌的過程，特意結(jié)合一些中藥療效評(píng)價(jià)中的實(shí)例與問題來作說明和討論。1受試者的隨機(jī)分組隨機(jī)分組的主要目的在于使有關(guān)因素的不同水平隨機(jī)分布，以便各組之間平衡可比。這 是防止選擇性偏性和分組時(shí)的主觀偏性的基本方法，同時(shí)也為事后的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理提供合理的 依據(jù)。隨機(jī)分組的實(shí)質(zhì)是：每一位受試者被分到某組去（接受某種處理）的機(jī)會(huì)都 是均等的。否則就不是規(guī)范的隨機(jī)分組。1.1完全隨機(jī)/簡(jiǎn)單隨機(jī)如欲將20名受試者隨

3、機(jī)分為兩組 ，可先在隨機(jī)數(shù)表上查出20個(gè)數(shù)碼，使其與受試者的入選序號(hào)一一對(duì)應(yīng)，再將對(duì)應(yīng)單數(shù)隨機(jī) 數(shù)碼者分到A組，對(duì)應(yīng)雙數(shù)數(shù)碼者分到B組。具體步驟和結(jié)果如表1所示。表1利用隨機(jī)數(shù)碼將受試者分為A和B兩組患者序號(hào)01020304050607080910隨機(jī)數(shù)碼7943949544分到組別AABAABAABB患者序號(hào)11121314151617181920隨機(jī)數(shù)碼7533157245分到組別AAAAAAABBA如需將受試者分為3組，應(yīng)先將受試者按入選順序編號(hào)（序號(hào)），查出一系列隨機(jī)數(shù)碼 （遇0舍棄不用）并使其與序號(hào)一一對(duì)應(yīng)，將隨機(jī)數(shù)碼除以3，對(duì)應(yīng)的余數(shù)為l者分到A組，余 數(shù)為2則分到B組，能整除時(shí)分

4、到C組。當(dāng)隨機(jī)數(shù)碼為0時(shí)舍棄不用是為了保持受試者被分到各 組的機(jī)會(huì)均等，否則被分到C組的概率將偏大，這樣做是不夠規(guī)范的。具體操作步驟如表2 所示。 表2將受試者分為3組的具體操作步驟患者序號(hào)01020304050 607080910隨機(jī)數(shù)碼7943949544除3余數(shù)1010010211分到組別ACACCACBAA患者序號(hào)11121314151617181920隨機(jī)數(shù)碼7533157245除3余數(shù)1200121211分到組別ABCCABABAA1.2隨機(jī)區(qū)組將24名受試者隨機(jī)地分配到A，B兩組，要求各組例數(shù)相等。可通過隨機(jī)排列長(zhǎng)度（即內(nèi) 含字符數(shù)）為 4的“區(qū)組”（Block）來安排A，B 2

5、種處理。結(jié)果見表3。 表3利用隨機(jī)區(qū)組將受試者平均分為兩組序號(hào)010203040506070809101112組別AABBBBAABAAB序號(hào)131415161718192021222324組別ABBABABABBAA隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的基本要求(實(shí)質(zhì))為：每種區(qū)組（處理的每一種不同搭配）出現(xiàn)的概率相等。 其實(shí)施步驟如下：先用代碼對(duì)應(yīng)所有各種區(qū)組（即處理的各種搭配）。 例如，利用長(zhǎng) 度（字符數(shù)）為4的區(qū)組，分配A，B兩種處理，可令：1=ABAB，2=BAB A3=ABBA，4=BAAB5=AABB，6=BBAA再按隨機(jī)數(shù)碼排列上述代碼所代表的區(qū)組（參見下節(jié)）。1.3分層隨機(jī)（區(qū)組）1.3.1僅按1個(gè)

6、因素分層某因素（如性別）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響較大，怎 樣才 能保證各組之間平衡可比性比例相同呢？應(yīng)先按該因素分層，再按上述方法安排處理。見表 4。 表4按1個(gè)因素分層的隨機(jī)區(qū)組排列層次性別隨機(jī)數(shù)區(qū)組排列（患者按此順序分組）1女5,2,1,.AABB, BABA, ABAB, .2男2,6,3,.BABA, BBAA, ABBA, .1.3.2按2個(gè)因素分層以性別和病情輕重這2個(gè)因素為例，用分層隨 機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)安排2種處理的方式，見表5。 表5按性別、病情分層的隨機(jī)區(qū)組層次性別病情處理安排1女輕ABBA.2女中BABA.3女重BBAA.4男輕ABAB.5男中BAAB.6男重BBAA.上述方法不難推廣到

7、按3個(gè)因素分層或安排3種處理，但分層因素和組數(shù)都不宜過多。2盲法2.1不設(shè)盲/開放有時(shí)不可能或沒有必要設(shè)盲。如某些外用藥的比較，或期臨床試驗(yàn)已成功地設(shè)盲，則期 臨床試驗(yàn)可以不必再設(shè)盲。盡管此法方便、經(jīng)濟(jì)、安全，而且也符合臨床實(shí)踐；但由于不能 防止心理作用和主觀偏性的影響，失敗的教訓(xùn)太多，一般來說，不宜提倡。順便指出，有人將“開放”當(dāng)作 “不設(shè)對(duì)照”去理解和執(zhí)行，這是欠妥的。特別是 在，期臨床試驗(yàn)，不但必須設(shè)對(duì)照，且決不可共用其他醫(yī)院的對(duì)照。2.2單盲不讓受試者知道自己接受的是何種處理。其優(yōu)點(diǎn) 是可以減少病人的心理作用所造成的偏倚，且比雙盲法更容易操作。缺點(diǎn)是很難避免醫(yī)生的 主觀偏性，容易左右醫(yī)

8、生對(duì)病人的叮囑、觀察、記錄和判斷，并帶來“處理的污染”，尤其 是用安慰劑作對(duì)照時(shí)。例如，在降壓/降脂試驗(yàn)中，醫(yī)生會(huì)下意識(shí)地更重視叮囑服安慰劑的 病人減肥。2.3雙盲受試者和研究者都不知道處理的具體安排。認(rèn)真 實(shí)施雙盲法，既可以有效防止研究者的主觀偏性，又可避免受試者的心理作用。和隨機(jī)、對(duì) 照結(jié)合使用，稱為隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，是國(guó)際公認(rèn)的、理想的臨床試驗(yàn)方法（廣義的雙盲將 三盲也包含在內(nèi)）。但實(shí)際操作起來有一定難度。關(guān)鍵在于：有關(guān)人員的認(rèn)識(shí) 與理解；藥品模擬、編碼、保管與分發(fā)；建立、健全并嚴(yán)格執(zhí)行保密與安全制度。70年代盛傳“Vc可以減輕感冒的癥狀并縮短病程”。有人通過雙盲試驗(yàn)來驗(yàn)證：試驗(yàn)組 加服

9、Vc，對(duì)照組加服安慰劑。試驗(yàn)結(jié)果起初看來似乎是證實(shí)了Vc的作用。但后來發(fā)現(xiàn)，由于 Vc的酸味使一部分受試者知道自己屬于何組，“雙盲”實(shí)際上已被破壞。聰明的研究者對(duì)這 次失敗的雙盲試驗(yàn)重新進(jìn)行了深入而客觀地分析，將已知和不知道自己屬于何組的受試者分 別開來進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)二者結(jié)果不同：前者支持“Vc可以減輕感冒的癥狀并縮短病程”這種 說法；而后者（雙盲尚未被破壞那部分）的結(jié)論是“Vc的作用并不比安慰劑強(qiáng)”。2.4藥品的模擬/匹配正如上節(jié)所敘述的實(shí)例所表明，試 驗(yàn)藥與對(duì)照藥往往在理化性狀和感官上（色、香、味、質(zhì)地、光澤、紋理等方面）不盡相同 ，這使得盲法很不容易實(shí)施。行之有效的對(duì)策是：由同一個(gè)藥廠生

10、產(chǎn)安慰劑；各 組都加服對(duì)比藥的安慰劑，即：A組用試驗(yàn)藥+對(duì)照藥的安慰劑；B組用對(duì)照藥+試驗(yàn)藥的安慰 劑。2.5受試者與藥品的設(shè)盲編碼當(dāng)個(gè)別的受試者出現(xiàn)嚴(yán)重的 不良反應(yīng)時(shí)，要分析原因以便采取對(duì)策，此時(shí)必須揭盲。為了避免一人揭盲等于人人揭盲的 情況發(fā)生，嚴(yán)格而規(guī)范的雙盲試驗(yàn)不是給每人一個(gè)組別，按 組別發(fā)藥；而是給每人一個(gè)編碼，按編碼發(fā)藥。盲底（編碼與藥品一一對(duì)應(yīng)的清單）統(tǒng)一保 管，連每人一份的藥包上也只有編碼（為避免藥房里藥瓶過多，可以將若干人的藥包存放在 一個(gè)瓶里）。這樣做的優(yōu)點(diǎn)是：只能個(gè)別地揭盲，不容易泄密。注意事項(xiàng)：必須建立與健全 專項(xiàng)的藥品保管、領(lǐng)用和發(fā)放制度；領(lǐng)發(fā)藥品的各個(gè)環(huán)節(jié)都要認(rèn)真核

11、對(duì)編碼，防止出錯(cuò)。編 碼方法可參考表6，7。表6受試者與藥品的設(shè)盲編碼方法示意入選序號(hào)0102030405060708設(shè)盲編碼a101102103104105106107108組別bAABBBBAAa:在多中心試驗(yàn)中，編碼的第1個(gè)數(shù)字可以用來代表醫(yī)院；b:組別是盲底，要保密 。 表7中藥赤丹通與血脂康比較試驗(yàn)的受試者、藥品編碼與盲底序號(hào)01020304050607080910編碼1011021031041051061071081091 10盲底AABBBABABA序號(hào)11121314151617181920編碼1111121131141151161171181191 20盲底ABABABBAB

12、A序號(hào)212223242526272829.編碼121122123124125126127128129. .盲底BAABBABAB.序號(hào)前加醫(yī)院代號(hào)即為患者編碼。如，1號(hào)醫(yī)院10號(hào)患者編碼為“110”。3療效指標(biāo)/反應(yīng)變量3.1判斷療效的指標(biāo)要少而精判定療效時(shí)，采用不同的指標(biāo)有可能得出 不同的結(jié)果：籠統(tǒng)的/界限含糊/模棱兩可的療效指標(biāo)會(huì)給主觀偏性大開方便之門；而選用過 硬的指標(biāo)則有助于防止或排除偏性。主要的療效指標(biāo)應(yīng)是國(guó)內(nèi)外通用的。見表8。表8中草藥“抗癌1號(hào)”處方對(duì)肝癌的近期療效（多數(shù)反應(yīng)變量界限含糊）醫(yī)院近愈顯效好轉(zhuǎn)無效惡化死亡合計(jì)有效率a（）采用過硬指標(biāo)生存率b( %)一院1243800

13、158823856.763.2二院01323018547.466.7兩院相比，a:差異顯著,b:差異不顯著3.2分清主次需要采用多個(gè)療效指標(biāo)時(shí)，要分清主次，并盡可能綜合成一 個(gè)，而且指標(biāo)的主 次（重要程度）與綜合方法均應(yīng)事先（在設(shè)計(jì)階段）參照普遍采用的慣例/公認(rèn)的樣板來確 定。不能等到數(shù)據(jù)處理或統(tǒng)計(jì)分析時(shí)才臨時(shí)酌情，按主觀意愿確定。4中藥新藥療效評(píng)價(jià)如何與國(guó)際接軌4.1對(duì)于國(guó)際慣例，特別是對(duì)臨床試驗(yàn)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的基本精神， 盡量采取“求同”的態(tài)度。4.2充分運(yùn)用臨床藥理學(xué)1、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)2和臨床流 行病學(xué)3的觀點(diǎn)與方法，他們都是加速醫(yī)藥學(xué)進(jìn)步的有力工具。4.3盡可能統(tǒng)一病名（參照“國(guó)際

14、疾病分類”），尤其是常見病、多發(fā)病 的病名。這不僅是為了正確計(jì)算發(fā)病率，也是為了便于做到同一臨床試驗(yàn)中的受試者的同質(zhì) 性。4.4辨證論治是中醫(yī)藥學(xué)的精華所在，中醫(yī)診斷、處方、用藥的著重點(diǎn)在 于證候。所有的西醫(yī)疾病，在中醫(yī)又可以分為若干證，有人比喻西醫(yī)辨病是“經(jīng)”的診斷， 而中醫(yī)辨證是“緯”的診斷。為了既突出中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)，又遵循我國(guó)藥品臨床試驗(yàn)管 理規(guī)范（GCP）的原則，客觀、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)中藥新藥的療效，建議在辨病和統(tǒng)一受試者入選 標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，將受試者按證分層，然后再隨機(jī)分組。（由于歷史的原因，證候的定義、具 體證候的命名及其診斷標(biāo)準(zhǔn)，也還需要進(jìn)一步統(tǒng)一、規(guī)范。）4.5療效判定盡可能以通用的硬指標(biāo)為主要指標(biāo)，如生存率、痊愈率、復(fù) 發(fā)率，或/(和)公認(rèn)客觀、特異的理化診斷指標(biāo)（例如用血壓作為評(píng)價(jià)藥物對(duì)高血壓病療效 的主要指標(biāo)）。5其他有關(guān)問題根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)和國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議精神，除已討論過的問題外，和新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量、規(guī)范 和成敗有關(guān)的其他問題還有：試驗(yàn)?zāi)康?；受試者選擇（具體標(biāo)準(zhǔn)、依據(jù)/出處）；知情同意 書內(nèi)容；受試者中途撤出或換組；樣本含量計(jì)算方法和依據(jù)；治療方案；臨床試驗(yàn)的步驟和 隨訪計(jì)劃；病歷報(bào)