制藥企業(yè)驗證過程中的偏差處理

1、制藥企業(yè)驗證過程中的偏差處理制藥企業(yè)進行驗證活動時一一可能會出現(xiàn)測試結(jié)果與驗證目標不一致的情況，對 于同一個不一致,不同的原因處理方式亦不同。對偏差進行分類管理，以不同的 方法和流程區(qū)分對待，一方面能達到降低質(zhì)量風險的目的，另一方面企業(yè)的偏差 管理體系會更加系統(tǒng)、科學、高效。根據(jù)各國GMP相關法規(guī)和指南的要求，制藥企業(yè)應當有計劃地開展驗 證活動，以保證整個生產(chǎn)過程受控。而驗證過程中會不可避免地出現(xiàn)與 驗證目標不一致的情況。對于這種不一致，只有基于一套完善的偏 差管理體系來支撐，才能真正達到準確處理與風險控制的效果。驗證過程中的偏差發(fā)生偏差系指偏離已批準的程序（指導文件）或標準的任何情況（引自I

2、CH Q7，原文為:Deviation - Departure from an approved instruction or established standard.）.因此偏差發(fā)生的前提是已經(jīng)預先定義了規(guī)則， 偏差管理的基礎是有效的，足以控制生產(chǎn)過程和藥品質(zhì)量的程序（指導 文件）或標準。驗證活動是按照被批準的驗證方案來實施的,在這份驗證方案中，必須 清楚地界定關鍵系統(tǒng)屬性和參數(shù)，以及相關的可接受標準。在驗證執(zhí)行 過程中，任何與可接受標準的偏離，都屬于偏差的范疇，如未按照方案 執(zhí)行，出現(xiàn)了不符合既定可接受標準的結(jié)果等。對于出現(xiàn)的偏差，必須 真實地記錄在報告中，并根據(jù)偏差管理的程序作出對應的

3、處理，最終在 所有的偏差已被關閉或者其影響可接受時給出驗證成功的結(jié)論。驗證過程中的偏差分類我們應該注意到，驗證本身即是證明預先提出的程序或標準是否可以被 確認的一個過程，即使導出了與預期不一致的結(jié)果，也不能說明驗證對 象（設施設備、儀器或系統(tǒng)）會對產(chǎn)品質(zhì)量等造成影響（無論影響大?。?。 驗證過程本身也是一個不斷完善的過程，是提出標準或標準程序一一 實施驗證或確認一一得出結(jié)論一一重新審視標準一一驗證對象修改或 預期標準調(diào)整一一再次驗證或確認的一個螺旋前進或上升的過程。具體來說，驗證是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠 達到預期結(jié)果的一系列活動。即驗證是在證明方法或者程序是適用的， 是通

4、過先設立一個理論上的標準，在經(jīng)由一系列驗證活動，最終建立或 確定標準的過程。這個過程區(qū)別于正常生產(chǎn)的狀態(tài)，正常生產(chǎn)中的標準 是確定的或者是已被驗證的。而驗證過程中的標準是一個預設的標 準，是正常生產(chǎn)標準的初始值、理論值或經(jīng)驗值，經(jīng)過驗證之后，這個 標準才被最終確定為正常生產(chǎn)的標準。在驗證過程中產(chǎn)生的偏差，一部分是對已確定標準的偏離，一部分是對 正在建立的標準的偏離。已確定的標準，包括但不限于已批準的操作規(guī) 程、驗證所用儀器設備、對物料的標準、對環(huán)境的要求等。正在建立的 標準，比如設備本身未經(jīng)過確認的屬性（已經(jīng)過確認的屬性為已確定的 標準）、設備運行的方法與能力、清潔設備的方法等。對這兩種不同標

5、 準的偏離，將驗證過程中出現(xiàn)的偏差分為了兩類：常規(guī)偏差和驗證偏差。 換言之，常規(guī)偏差是對已確定標準的偏離，除了驗證過程中的某些情況， 主要發(fā)生在正常生產(chǎn)過程中，產(chǎn)生于已驗證的對象，如清晰明確的生產(chǎn) 工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等。盡管任何企業(yè)都無可避免地在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生偏差，但這類偏差理論上 是不應該發(fā)生的,制藥企業(yè)應通過完善的組織機構(gòu)、合理的文件系統(tǒng)和 充分的人員培訓來最大限度地預防偏差的發(fā)生。正如藥品生產(chǎn)質(zhì)量管 理規(guī)范（2010年修訂）中的要求：各部門負責人應確保所有人員正 確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。 而驗證時發(fā)生的常規(guī)偏差，GMP附

6、錄確認與驗證中亦有明確的要求：企業(yè)應當在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估，必要時 進行徹底調(diào)查，并采取相應的糾正措施和預防措施。對于驗證偏差，是對不確定標準的偏離或不符合。比如設備在進行安裝 確認（IQ ）時，PID圖紙與實際情況有差異，此時的圖紙是設計的標 準，不是經(jīng)過確定的最終標準，因此這種差異是對不確定標準的差異。 又如潔凈區(qū)的更衣程序，驗證過程中發(fā)現(xiàn)當前的程序不滿足微生物限度 的要求，由于此時的程序是不確定的，因此造成的不符合要求的結(jié)果也 屬于對不確定標準的偏離（這種不確定標準是雙向的，即驗證對象的不 確定和接受標準的不確定）。GMP附錄確認與驗證中這樣描述這類 偏差：當驗證

7、結(jié)果不符合預先設定的可接受標準時，應當逬行記錄并 分析原因。企業(yè)如對原先設定的可接受標準進行調(diào)整，需進行科學評估, 得出最終的驗證結(jié)論。該條款不僅給出了驗證偏差的范圍，也給出了 應采取的行動。對比GMP中這兩類偏差的描述，可見對于常規(guī)偏差和驗證偏差的管理 要求不同，其處理方式也是不同的。驗證偏差與常規(guī)偏差的區(qū)別發(fā)生的原因不同驗證偏差是由于驗證對象本身的不確定因素造成的，因為驗證對象未經(jīng) 過確認或驗證，不可避免地會出現(xiàn)不符合既定的驗證目標值的情況。比 如貼標機運行能力的驗證，在URS中，貼標機的運行能力需求為不低于 250瓶/min ,設備廠家提供的設備說明為300瓶/min ,于是方案中的 可

8、接受標準設計為300瓶/min ,而驗證時只能達到280瓶/min ,這種 偏離的原因顯然是方案中的標準是廠商設定的、共性的、理想狀態(tài)下的 目標值，而驗證的結(jié)果才能真實地反應出這臺設備的實際能力。常規(guī)偏差發(fā)生的原因很多，更加復雜，并且往往需要調(diào)查才能找出根本 原因。驗證過程中發(fā)生的常規(guī)偏差，可能是用于驗證的方案不適用,比 如使用了錯誤版本的方案；可能是測試所用的儀器不符合條件，比如超 出了校準有效期或者在有效期內(nèi)但是出現(xiàn)了超出計量范圍的異常值；可 能是物料不滿足要求，比如使用了錯誤批號的物料或者未被放行的物料； 可能是人員操作不規(guī)范，比如未按照要求取樣造成樣品受到污染等。這 些引發(fā)偏差的原因或

9、簡單或復雜，或單一或多重，歸根結(jié)底都是可以規(guī) 避的，都是可以不發(fā)生的。處理方式不同驗證偏差需要記錄和解釋，必要時采取措施達到一致，如通過科學評估 對原先設定的可接受標準進行調(diào)整，或者通過調(diào)整驗證對象使兩者一致。 比如在發(fā)生的原因不同一節(jié)中貼標機運行能力驗證的例子，發(fā)現(xiàn)運 行能力達不到目標值，先記錄偏差，再分析原因是設備本身的屬性達不 到驗證目標，需要采取的行動是首先評估280瓶/min是可以滿足車間 對生產(chǎn)能力要求的，因此將驗證方案中的300瓶/min的標準重新定義 為280瓶/min。此時的280瓶/min是經(jīng)過驗證的標準，當設備投入生 產(chǎn)后再出現(xiàn)達不到生產(chǎn)能力的情況時，該偏差便屬于常規(guī)偏差

10、，是偏離 了已確定標準的偏差，處理方式需按照常規(guī)偏差的管理程序進行。常規(guī)偏差首先要對其影響性做出初步判斷,根據(jù)其對質(zhì)量的影響進行分 類，如歸為關鍵偏差、中等偏差或是微小偏差。對于微小偏差，比如在 使用之前發(fā)現(xiàn)倉庫發(fā)送了錯誤的物料，僅需要記錄和解釋，并且及時更 換物料修正錯誤。對于中等偏差和關鍵偏差，應調(diào)查具發(fā)生的根本原因， 再評估偏差造成的影響，并建立糾正和預防措施（CAPA ）,批準后完成 糾正行動，最后完成偏差報告。對于常規(guī)偏差的處理，需要一套完整的偏差管理體系來支撐，對不同分 類的偏差采取對應的處理流程。例如，水系統(tǒng)進行性能確認（PQ ）第一 階段時發(fā)現(xiàn)某用水點微生物超標，由于第一階段的

11、水尚未用于生產(chǎn),因 此不需要執(zhí)行生產(chǎn)產(chǎn)品相關的緊急措施；由于微生物超標會影響未來產(chǎn) 品質(zhì)量，因此該偏差歸類為關鍵偏差；此時需成立偏差調(diào)查小組進行根 本原因的調(diào)查，并且評估偏差的影響，調(diào)查原因和評估影響可采用質(zhì)量 風險管理的方法，利用風險分析工具（如魚骨圖、失效模式影響分析 （FMEA ）等）得出結(jié)論?；诮Y(jié)論，需采取糾正措施來消除偏差的影響， 并采取預防措施來避免相同的偏差再次發(fā)生以及執(zhí)行后續(xù)的跟蹤程序 等。不同類別的偏差處理流程如上圖所示。發(fā)生的概率不同對于任何全新的驗證對象，驗證偏差為獨立事件，只會單次出現(xiàn)，因此 驗證偏差的處理不需要預防措施。常規(guī)偏差是基于某些原因發(fā)生了不該出現(xiàn)的偏離，有

12、可能會再次出現(xiàn), 需在影響評估時分析具發(fā)生的可能性，并需要通過預防措施來降低其發(fā) 生的可能性，從而降低風險,達到風險控制的目的。關于驗證過程中出現(xiàn)的驗證偏差和常規(guī)偏差,下面將會用兩個實例來進 行具體分析。偏差實例分析實例一某設備用戶需求（URS ）中要求其溫度精度不大于0.5 C ,根據(jù)廠家文 件描述，該設備可控制精度為0.1 C ,因此驗證方案中要求其溫度精度 不大于0.1 C ,驗證時發(fā)現(xiàn)該設備只能達到0.2 C的精度。首先記錄偏差，并分析發(fā)生偏差的原因。如果出現(xiàn)偏差的原因是這臺設備本身達不到驗證目標，該偏差即屬于驗 證偏差,應按照驗證偏差的處理方式去處理。此時應采取糾正措施,或 者升級驗

13、證方案，或者改變設備硬件，最終需使兩者一致，進而關閉偏 差，完成整個驗證過程。如果出現(xiàn)偏差的原因是溫度探頭損壞，而又因為超出校準時間所以沒有 被發(fā)現(xiàn)，導致驗證結(jié)果不準確,即設備實際是可滿足方案中的精度要求, 但測試結(jié)果不滿足要求，該偏差即屬于常規(guī)偏差。此時需對偏差進行分 類，再執(zhí)行對應的流程。糾正措施是維修并立刻重新校準溫度探頭,并 且重新驗證；預防措施是對計量管理部門提出提前校準的控制要求,包 括升級標準操作規(guī)程（SOP ）、使用軟件定期提醒等。實例二進行烘箱或滅菌柜的滿載熱分布時，出現(xiàn)溫度分布不均勻的情況。首先記錄偏差，查找原因。如發(fā)現(xiàn)是由于布點時人員操作不規(guī)范，探頭 直接接觸到了腔體金屬

14、部分，導致導熱異常,屬于常規(guī)偏差，處理方式 首先進行影響評估，再現(xiàn)場糾正，重新擺放抬頭，使之只能接觸裝載物 而不接觸金屬腔體，最后提出預防措施，例如對探頭擺放進行更為標準 化的培訓等等。如果造成偏差的原因是滿載時放置的物料太多或者擺放方式不合理,即 是由于裝載量或裝載方式的不確定引起的,屬于驗證偏差。糾正措施為 更改驗證方案，使用新的裝載量或裝載方式重新進行熱分布驗證。重新 驗證時或許依然不能達到要求，就需要多次調(diào)整多次驗證最終確定其裝 載量與裝載方式使其溫度分布均勻，才能完成此次驗證。經(jīng)過驗證的裝載量和裝載方式是已確定的標準，如果設備使用一年后進 行再驗證時發(fā)現(xiàn)滿載熱分布不均勻，此時的偏差為

15、常規(guī)偏差，需按照常 規(guī)偏差的處理方式進行調(diào)查、風險分析、糾正預防措施等。實例對比結(jié)論常規(guī)偏差產(chǎn)生于一個已經(jīng)合規(guī)的系統(tǒng)或設備，理論上這類偏差是不應該 發(fā)生的，應評估偏差對人員安全、產(chǎn)品、環(huán)境、質(zhì)量體系等的影響，并 基于這些影響進行糾正措施（CA ）和預防措施（PA ）,即需要現(xiàn)場第一 時間的糾正和長遠的預防。其目的在于減少同類偏差發(fā)生的概率，降低 質(zhì)量風險。驗證偏差產(chǎn)生于一個未經(jīng)過驗證的系統(tǒng)或設備，這類偏差的處理通常只 是陳述事實，并且進行糾正，不需要預防。其目的是如何從偏差狀態(tài)中 恢復，以繼續(xù)驗證的實施。如果對于驗證偏差，仍然規(guī)定需要實施預防 措施，則會占用大量資源,甚至得出不可能完成的行動項。比如在上文中的實例二，裝載方式問題，基于該設備是首次引進的 新設備，URS只對腔體體積做了要求，且設備滿足這一體積要求。如果 在下次類似設備驗證中保證裝載方式不發(fā)生產(chǎn)生偏差，則需要的預防措 施為：在下次采購前，必須列出該腔體一次使用時所有需要裝載的產(chǎn)品 或工器具數(shù)量、大小、形狀，且將上