2015_年最新版《藥物性肝損傷診治指南》

1、2007 年 藥物性肝損傷（DILI ）是臨床極具挑戰(zhàn)的難題，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會曾在 發(fā)布了急性藥物性肝損傷診治建議草案，內(nèi)容僅針對急性DILI， 2014年7月美國 胃腸病學(xué)會（ACG ）發(fā)布了首個藥物性肝損傷臨床實(shí)踐指南，邁出了藥物性肝損傷規(guī)范化 診治的第一步，然而該指南僅適用于特異質(zhì)性肝損傷。 近期，中華醫(yī)學(xué)會肝臟分會發(fā)布了國內(nèi)首個藥物性肝損傷指南，該指南同時適用于固有型 DILI（ In DILI ）和特異質(zhì)性 DILI（ IDILI ）。下面就為大家總結(jié)一下本指南的要點(diǎn)。 流行病學(xué) 1. 我國尚缺乏面向普通人群的大規(guī)模DILI流行病學(xué)數(shù)據(jù)，其主要原因?yàn)槲覈鳧ILI數(shù)據(jù) 多來自醫(yī)療

2、相關(guān)機(jī)構(gòu)的門診及住院患者，難以明確DILI在人群中的確切發(fā)病率。 2. 明確指出DILI的危險因素，包括宿主因素（遺傳因素如藥物代謝酶等的HLA遺傳多 態(tài)性、非遺傳因素如年齡、性別、妊娠、基礎(chǔ)疾病等）、藥物因素和環(huán)境因素（酒精、吸煙 等）。 DILI的耐受性、適應(yīng)性及敏感性的定義 指南明確了 DILI耐受性、適應(yīng)性以及敏感性的定義，耐受性是指個體在藥物治療期間未出 現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)；適應(yīng)性是指個體在藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù) 用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常；易感性是指個體在藥物治療過程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不 能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。準(zhǔn)確區(qū)分上述概念對DILI的治療決策有重要意義。

3、 發(fā)病機(jī)制 發(fā)病機(jī)制仍然分為藥物及其代謝產(chǎn)物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性兩大類，而亦有學(xué)者將 其概括為藥物及其代謝產(chǎn)物所致的上游事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu) 成的下游事件，目前觀點(diǎn)傾向于認(rèn)為適應(yīng)性免疫攻擊是最后的共同事件。 指南提出，將DILI的發(fā)生發(fā)展完全歸因于活性代謝產(chǎn)物增多而導(dǎo)致毒性增加的傳統(tǒng)觀念并 不準(zhǔn)確，目前觀點(diǎn)認(rèn)為，肝組織修復(fù)狀態(tài)可能是肝損傷進(jìn)展或消退的內(nèi)在決定性因素。 指南新引進(jìn)恢復(fù)性組織修復(fù)（ RTR ）的概念，RTR以肝細(xì)胞再生和肝組織修復(fù)為特征。 近年提出的兩階段模型備受重視，階段I是DILI的啟動階段，與藥物的中間產(chǎn)物、 自由基生成等機(jī)制有關(guān)，而階段II是肝

4、損傷的進(jìn)展或消退階段，與 RTR的缺乏 或充分相對應(yīng)。 DILI的病理分類 起初，國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型及混合型，而隨著 有關(guān)DILI研究的不斷發(fā)展，其分類也隨之發(fā)生變化，而目前國際上對DILI尚無統(tǒng)一的分 類系統(tǒng)，而本指南綜合各家意見，提出了我國的DILI病理學(xué)分類。 根據(jù)靶細(xì)胞分為肝細(xì)胞損傷、膽管上皮細(xì)胞損傷和肝血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；根據(jù)臨床分型分為 肝細(xì)胞損傷型、混合型、膽汁淤積型和肝血管損傷型；根據(jù)病程分為急性和慢性，急性DILI 包括小葉性肝炎（輕、中、重度）、混合性肝炎、淤膽性肝炎、單純性淤膽和肝竇阻塞綜合 征（SOS）、肝小靜脈閉塞癥（VOD ）

5、。 慢性根據(jù)其發(fā)展過程分為慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化、膽管消失綜合征/慢性淤膽型肝炎-膽 汁性肝纖維化-膽汁性肝硬化、SOS/VOD-淤血性肝纖維化-淤血性肝硬化以及特發(fā)性門靜脈 高壓癥（IPH ）。不同分類之間均有其對應(yīng)關(guān)系。 此外，本指南指出，藥物誘導(dǎo)的肝臟腫瘤與非藥物誘導(dǎo)的肝臟腫瘤難以鑒別，已證實(shí)的有口 服避孕藥及達(dá)那唑等合成代謝類固醇。 總結(jié)而言，DILI的特點(diǎn)為損傷靶點(diǎn)多，病理類型多，囊括了肝臟病理的所有范疇，無特異 性。 DILI的臨床分型和表現(xiàn) 基于發(fā)病機(jī)制可分為固有型DILI和特異質(zhì)性 DILI，前者有預(yù)測性，與藥物劑量密切相關(guān)， 潛伏期短，個體差異不顯著，相對少見，后者可進(jìn)一

6、步分為免疫特異質(zhì)性DILI和遺傳特異 質(zhì)性DILI。 基于病程分為急性 DILI和慢性DILI，既往肝細(xì)胞損傷型以 3個月為界限，膽汁淤積型/ 混合型則以6個月為界限，而2011年重新定義為肝細(xì)胞損傷型 /混合型超過 3個月，膽 汁淤積型超過 6個月為遷延性 DILI，此為新增概念，而任何類型的肝損傷持續(xù)超過1年 定為以慢性 DILI。 基于受損靶細(xì)胞類型分為肝細(xì)胞損傷型、混合型、膽汁淤積型和肝血管損傷型，指南新引入 R值的概念，R = （ALT實(shí)測值/ALT ULN）/（ ALP實(shí)測值/ALP ULN ），而更有最 新研究提出新 R值的概念，不同之處在于取ALT或AST兩者中的高值進(jìn)行計(jì)算，

7、 主要根據(jù)臨床表型及ALT、ALP和R值來進(jìn)行鑒別。 修訂的DILI的判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1. 肝細(xì)胞損傷型：ALT 3 ULN 且R 5; 2. 膽汁 淤積型：ALP 2 ULN 且 R 3 ULN , ALP 2 ULN，且 2R5。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為肝臟生化學(xué)檢查異常。 實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查 血清 ALT、ALP、GGT和TBil等改變?yōu)樵\斷 DILI的主要指標(biāo)；超聲、 CT、MRI等常規(guī) 影像學(xué)檢查和 ERCP在DILI的診斷和鑒別診斷上有重要價值。 近年來，陸續(xù)報道新的 DILI生物標(biāo)志物（BM ），包括與細(xì)胞凋亡相關(guān)的 BM、與細(xì)胞壞 死相關(guān)的BM、線粒體特異性 B

8、M、與免疫應(yīng)答相關(guān)的 BM、反映膽汁淤積的 BM、與藥 物代謝相關(guān)的 BM等，然而，除與藥物相關(guān)的 BM夕卜，其他BM對DILI的診斷缺乏特 異性，需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。 當(dāng)上述檢查無法明確是否為DILI時，可行肝活檢病理組織學(xué)檢查。 診斷和鑒別診斷 1. 診斷要點(diǎn)：需注意排除其他病因所致肝損傷，如病毒性肝炎、酒精性肝病及其他遺傳代 謝性原因引起的肝損傷和可能存在的自身免疫性肝損傷等；當(dāng)有基礎(chǔ)肝病存在時，疊加的 DILI易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，需注意鑒別；當(dāng)有多種病因存在時，更難診斷 DILI。 2. DILI診斷流程：本指南推薦RUCAM 量表對藥物與肝損傷的因果關(guān)系進(jìn)行綜合評估，

9、根據(jù)評分結(jié)果可將因果關(guān)系分為5級，極可能8分，很可能6-8分，可能3-5分，不 太可能1-2分，排除0分。 3. DILI嚴(yán)重程度分級：國際上將急性DILI嚴(yán)重程度分為 1-5級，結(jié)合我國肝衰竭指南， 分級如下：0級（無肝損傷），1級（輕度肝損傷），2級（中度肝損傷），3級（重度 肝損傷），4級（急性肝衰竭），5級（致命）。 4. 規(guī)范診斷格式：命名、臨床類型、病程、 RUCAM 評分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級。如：藥物 性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴(yán)重程度 3級。 5. 鑒別診斷：應(yīng)與各型病毒性肝炎、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆?fàn)詈俗冃浴 1-抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各種疾病鑒別，尤其需注意與經(jīng)典AIH的鑒別，因兩者臨 床表現(xiàn)類似。 DILI的治療 盡量停用可疑藥物并避免再次使用可疑藥物；此外，由于目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎 保肝藥物對 DILI有更好的療效，因此，本指南不推薦2種或以上抗炎保肝藥物聯(lián)用。 輕度DILI停藥后迅速恢復(fù)，重度需保肝藥物治療，推薦早期乙酰半胱氨酸（NAC）清除自 由基，糖皮質(zhì)激素對 DILI的療效缺乏 RCT研究，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎選 擇。 經(jīng)驗(yàn)表明，血清 ALT相對高者可用雙環(huán)醇和