危重病與強化胰島素治療

1、 患者女性53歲有哮喘和多肺葉肺炎因呼吸 衰竭收入ICU。她在住院后接受了氣管插管 及抗生素、沙丁胺醇和甲潑尼龍治療。入 院時的隨機血糖183 mg/dl(92mmolL)。 入住ICU3小時后，她的微量血糖水平為 264mgd1(127mmolL)。既往糖尿病 病史。對她的高血糖是否應(yīng)進行治療?如果 需要治療，應(yīng)如何治療? 直到最近，住院患者的高血糖仍被認 為只不過是疾病本身的一種附帶現(xiàn)象。然 而，有證據(jù)顯示，在某些情況下，積極治 療高血糖有可能改善患者的臨床轉(zhuǎn)歸，這 促使人們提高了對住院患者血糖處理的關(guān) 注度，高血糖和急性病之間的關(guān)系 患者通常具有高血糖及胰島素抵抗 （IR），胰島素大量分

2、泌，血糖不斷升高 是危重病人發(fā)生糖代謝紊亂的核心 高血糖的發(fā)生與原發(fā)疾病無關(guān)，與體溫 升高、病情的嚴重程度、以及有無靜脈滴 注等有關(guān) 血糖值高于臨床正常值352例（91.7）； 高于正常值1倍 169例（48）； 高于正常值大于12倍92例（26） 高于正常值大于23倍的67例（19） 高于正常值3倍以上的24例（6.8）死亡 率19例(4.9)。 腦卒中患者高血糖發(fā)生率為47.9 一項研究發(fā)現(xiàn)，新診斷的高血糖高血糖患者的住 院死亡率似乎比顯而易見的糖尿病患者還 要高。盡管這些資料令人深思，但并不能 證明它們之間的因果關(guān)系，究竟血糖是一 個導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)歸的可校正的介質(zhì)呢?或只不 過是危重危重病的

3、一個無辜標志物呢?這一問題 還未得到滿意的答案 . NEJM 2006 危重病患者處于較高的應(yīng)激狀態(tài)，胰 島素反向調(diào)節(jié)激素分泌增加 細胞因子大量釋放 胰島素抵抗 短期高血糖即能對液體平衡產(chǎn)生不良影響 （通過糖尿和脫水） 白細胞功能異常相關(guān)（粒細胞粘附、趨化、 吞噬作用下降，過氧化物形成以及細胞內(nèi) 殺傷） 免疫功能：高血糖損傷補體的活性。通過 補體的糖基化，葡萄糖可與微生物競爭附 著補體，抑制調(diào)理。 神經(jīng)系統(tǒng)：一方面引起細胞的腫脹和破裂 另一方面使危重病人容易并發(fā)多種 神經(jīng)病變 加重胰島素的抵抗。持續(xù)高血糖本身可引 起肌肉和脂肪細胞對胰島素的作用不敏感 也就是說在高血糖狀態(tài)下 肌肉和脂肪雖然 在

4、高濃度胰島素的刺激下 但攝取葡萄糖的 能力并不像正常人一樣增強 高血糖對胰島B 細胞的毒性作用，有人稱為：“葡萄糖毒 性作用?！?血糖增高 胰島素抵抗 胰島素分泌 血糖異常升高，胰島素水平高，而胰島素 不能把高血糖降低 早期是非胰島素依賴型糖尿病的主要特征 并出現(xiàn)遺傳性代謝缺陷:肥胖，X綜合征，短 妖貌綜合征 IR是指胰島素（Insulin,IS）的生物學(xué)效 應(yīng)低于預(yù)計正常水平，即胰島素在促進葡 萄糖攝取和利用方面受損，機體代償性過 多地分泌胰島素，導(dǎo)致高胰島素血癥 （Hyperinsulinemia,HI）。 HI常與IR共存 研究表明：IR的發(fā)病機制主要與胰島素受 體，受體前及受體后異常有

5、關(guān)。 受體異常：主要表現(xiàn)在受體結(jié)構(gòu)異常，受體 數(shù)目減少，抗胰島素受體自身抗體等三個方面。 受體后異常：即氧化與糖酵解過程的異常。 受體前異常：如循環(huán)中存在胰島素拮抗物質(zhì)， 如生長激素、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等。 指胰島素效應(yīng)器官或部位對其生理作用不 敏感的一種病理生理狀態(tài) 許多常見疾病的共同病理狀態(tài) 危重病人存在胰島素抵抗，胰島素敏感指 數(shù)低 胰島素敏感指數(shù)與急性胰島素分泌之間存 在相關(guān)性，乘積是一個常數(shù)、正常人群約 為2500左右。 當GUL6.1mmol/L(110mg/dl)時，利用胰 島素泵（微量泵）或通過多次（3次/d） 多成份正規(guī)胰島素24小時均勻輸入，并對 血糖快速測定目的是最大

6、限度地做到模擬 正常人生理胰島素分泌水平，使血糖24小 時接近正常水平維持在4.46.1mmol/L。給 藥原則為：早用、少量，貼近人體生理狀 態(tài) 包括： 胰島素泵治療或多次注射（3次/d） 胰島素治療。 多次SMBG快速血糖儀。 胰島素及腸內(nèi)外營養(yǎng)二者的平衡 確定個體化最終血糖控制水平 GUL4.46.1mmol/L。 q 第一時相：快速分泌相第一時相：快速分泌相 q 細胞接受葡萄糖刺激細胞接受葡萄糖刺激, ,在在0.5-0.5- 1.01.0分鐘的潛伏期后分鐘的潛伏期后, ,出現(xiàn)快速出現(xiàn)快速 分泌峰分泌峰, ,持續(xù)持續(xù)5-105-10分鐘后減弱分鐘后減弱. . 反映反映 細胞儲存顆粒中胰島

7、素細胞儲存顆粒中胰島素 的分泌的分泌 q 第二時相：延遲分泌相第二時相：延遲分泌相 q快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰, ,其峰值位于刺激后其峰值位于刺激后 50-6050-60分鐘左右分鐘左右. .反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌 300 200 100 0 0 20 40 60 80 時間時間( (分鐘分鐘) ) 血血 漿漿 胰胰 島島 素素 第一第一 時相時相 第二第二 時相時相 葡萄糖葡萄糖= 7.9mmol/L pmmol/L 胰島素的早期分秘在血糖的調(diào)節(jié)過程中起 重要作用。 空腹血糖水平大于6.1mmo

8、I/ L的危重病人 急性胰島素分泌相（第一相）基本缺失 降糖激素 胰島素胰島素 升糖激素 皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇 甲狀腺素甲狀腺素 生長激素生長激素 腎上腺素腎上腺素 胰高糖素胰高糖素 18世紀至今，胰島素的研究經(jīng)歷了五 個階段： 發(fā)現(xiàn)胰島素 得到胰島素 了解胰島素 合成胰島素 改造胰島素 OAD + OAD + 胰島素胰島素 OAD + OAD + 胰島素強化治胰島素強化治 療療 DietDiet OAD OAD 單藥治療單藥治療 OAD OAD 聯(lián)合治療聯(lián)合治療 OADs OADs 增量增量 糖尿病病程糖尿病病程 7 6 9 8 HbAHbA1c 1c (%) (%) 10 糖尿病的領(lǐng)域 非糖尿病領(lǐng)

9、域 ICU 心血管系統(tǒng) 神經(jīng)系統(tǒng) 觀察性研究表明，對危重癥患者治療的過 程中，用強化胰島素治療將血糖控制在正 常范圍，可以提高生存率，降低死亡率及 多臟衰的發(fā)生率，尤其是減少腎功能衰竭 的發(fā)生，減少住院費用，減少呼吸機天數(shù) 腎衰、紅細胞輸注需求明顯降低。 N Engl J Med February 2, 2006 Volume 354:449-461 N Engl J Med February 2, 2000 幾項回顧性研究顯示，高血糖與住院患者的 不良轉(zhuǎn)歸相關(guān)。如果血糖確實是一個不良轉(zhuǎn) 歸的介質(zhì)，就應(yīng)該對其進行積極治療。 J-Blood product administration: tar

10、get Hb 7- 9g/dl, EPO only in renal failure 10. 血液制品輸注：血液制品輸注：Hb 7-9g/dl, EPO（腎衰時）（腎衰時） K-Mechanical ventilation: Ppla30, Hypercapnia, optimal PEEP, Prone position 11. 機械通氣：機械通氣： L-Sedation, analgesia and NBMs: Protocol 12. 鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛與肌松劑鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛與肌松劑 M-Glucose control: 150mg% 13. 強化胰島素治療：血糖控制強化胰島素治療：血糖控制 150

11、mg%(8.3mmol/l) 控制血糖有利于降低死亡率 N Engl J Med,Vol.345,No19 Novermber 8,2001 Several potential mechanisms may explain these benefits prevention of immune dysfunction,reduction of systemic inflammation,and protection of the endothelium and of mitochondrial ultrastructure and function. Endocrinology 2003;14

12、4:5329-5338 J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1082-1088. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1082-1088. N Engl J Med 2001;345:1359-1367. In conclusion, IIT significantly reduced morbidity and mortality in mixed medical/surgical ICU patients in an intention-to-treat analysis and more so when continued for

13、at least 3 days, independent of parenteral glucose load, and without causing harm to patients treated for 3 days. Only the subgroup of patients with a prior history of diabetes did not appear to benefit. Blood glucose maintained at 110 mg/day was more effective than at 110150 mg/dl but also carried

14、the highest risk of hypoglycemia. Hypoglycemia did not cause early deaths, only minor immediate and transient morbidity in a minority of patients, and no late neurological sequellae among hospital survivors. However, as risk of hypoglycemia in both conventional and intensive insulin groups coincided

15、 with a higher risk of death, it cannot be completely excluded that hypoglycemia counteracted some of the survival benefit of IIT. Diabetes 55:3151-3159, 2006 DOI: 10.2337/db06-0855 低血糖低血糖 很顯然，進行強化胰島素治療以及需要對 患者進行監(jiān)測是一個需要花費時間和金錢 的問題。這種治療也有可能使患者易于發(fā) 生低血糖，以及隨之出現(xiàn)的一過性并發(fā)癥， 或在罕見病例中發(fā)生永久性并發(fā)癥 胰島素具有控制血糖以外的其他治療作用

16、 的觀點。 目前還不知道某些ICU研究中證 實的強化胰島素治療的益處，是否可推及 到病情不危重的患者中。普通病房比ICU中 的人員配備要差一些，有可能缺乏進行更 密切監(jiān)護的資源。我們必須仔細評估潛在 獲益與危險(尤其是低血糖的危險)之間的平 衡關(guān)系。尤其應(yīng)注意那些有精神障礙、對 低血糖的感知能力和反應(yīng)能力降低的患 者。 正常血糖胰島素鉗夾技術(shù)：是目前國際公認的判斷機 體對胰島素敏感性的金指標。此法需持續(xù)靜脈輸入胰島素， 且同時要輸入不同量的葡萄糖以維持正常的血糖水平，根 據(jù)葡萄糖輸入量可以測出胰島素的生物效應(yīng)。此法復(fù)雜， 耗資多難以推廣。 葡萄糖耐量試驗（GTT）的同時測胰島素釋放曲線。 如血

17、IS水平增高，而血糖未見相應(yīng)降低，提示有IR存在， 這間接反應(yīng)了胰島素的敏感性。 計算空腹血胰島素水平與血糖的乘積的倒數(shù)，以此作 為胰島素敏感性指數(shù),正常人大于1.0，如小于1.0則提示有 IR。 這是由于胰島素的作用器官（靶器官）-主要是骨 骼肌、脂肪組織及肝臟對胰島素的敏感性及反應(yīng) 性降低或喪失，因而正常量的胰島素產(chǎn)生低于正 常的生理效應(yīng)，或者說要達到正常生理效應(yīng)需要 高于正常量的胰島素，這種現(xiàn)象被稱為胰島素抵 抗。 出現(xiàn)胰島素抵抗時，為保證體內(nèi)血糖達到正常水 平，人體正常的胰島B細胞往往要分泌更多的胰 島素，來彌補單位數(shù)量胰島素降糖能力的不足， 從而保證血糖水平正常。久而久之，B細胞功能

18、 受損，則胰島素的分泌代償能力下降， 危重病人機體處于應(yīng)激狀態(tài)，主要激活下丘腦垂體腎上腺軸使抗 胰島素激素（ 腎上腺素、皮質(zhì)醇、生長激素，胰高糖素）及細胞因子 濃度增加和胰島素分泌受抑制所致，抵抗激素可通過增加肝臟葡萄糖 的產(chǎn)生，以及降低外周葡萄糖的攝取，特別是骨胳肌而引起高血糖， 細胞因子作為全身炎癥反應(yīng)介質(zhì)可以通過刺激抵抗激素的分泌產(chǎn)生高 血糖效應(yīng)，危重病人還存在胰島素抵抗（IR），肝臟是胰島素抵抗的 主要器官，骨胳肌及心肌也存在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙及胰島素作用如 刺激血糖攝取利用降低，從而血糖進一步升高。血糖升高程度不一， 如血糖調(diào)節(jié)機制正常，不會引起持續(xù)性高血糖，但應(yīng)激反應(yīng)沒有解除 或原患糖耐量異常（IGT）可加重病情出現(xiàn)持續(xù)性高血糖和糖尿病， 在有胰島素抵抗和胰島素分泌受損的糖尿病患者，程度相似的應(yīng)激則 可引起更為嚴重的糖代謝紊亂。如糖尿病酮癥酸中毒，危重患者對抗 胰島素激素顯示較強的血糖反應(yīng)， 并且作為代償反應(yīng) ，不能充分增 加胰島素的分泌 ， 還有其它原因：腹膜透析患者可以從高糖透析液 中吸收GUL經(jīng)常使用皮質(zhì)類固醇、 擬交感神經(jīng)藥和免疫抑制劑（環(huán) 磷酰胺、他克莫司）長期腸外營養(yǎng)。 短期高血糖即能對液體平衡產(chǎn)生不良影響 （通過糖尿和脫水） 白細胞功能異常相關(guān)（粒細胞粘附、趨化、 吞噬作用下降，過氧化物形成以及細胞內(nèi) 殺傷） 血糖增高 胰島素抵