2018ASCO胰腺癌進(jìn)展

1、2018年年ASCO胰腺癌新進(jìn)展胰腺癌新進(jìn)展 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 陳展洪陳展洪 2018年年9月月7日日 n1n整理ppt 內(nèi)容提綱內(nèi)容提綱 轉(zhuǎn)化性研究轉(zhuǎn)化性研究：吸煙與胰腺癌、超聲內(nèi)鏡彈性應(yīng)變率比值與化 療個(gè)體化選擇、Lewis A陰性的胰腺癌 改變臨床實(shí)踐改變臨床實(shí)踐：胰腺癌FOLFIRINOX輔助化療 新輔助治療越發(fā)受重視新輔助治療越發(fā)受重視：改善患者生存 晚期患者化療晚期患者化療: :維持化療、輪替化療及維持化療、輪替化療及S1-IROXS1-IROX、二線化療劑、二線化療劑 量調(diào)整量調(diào)整 免疫治療：理論與標(biāo)志物免疫治療：理論與標(biāo)志物 n2n整理p

2、pt 轉(zhuǎn)化性研究轉(zhuǎn)化性研究 吸煙與胰腺癌 超聲內(nèi)徑彈性應(yīng)變率比值與化療個(gè)體化選擇 Lewis A陰性的胰腺癌 n3n整理ppt 吸煙的胰腺癌患者壽命縮短吸煙的胰腺癌患者壽命縮短 J Clin Oncol. 2017 Jun 1;35(16):1822-1828. n4n整理ppt 吸煙、吸煙、m6Am6A甲基化修飾與胰腺癌甲基化修飾與胰腺癌 n5n整理ppt m6Am6A甲基化修飾甲基化修飾 m6A（N6-甲基腺嘌呤）是最常見、最豐富的真核生物mRNA 轉(zhuǎn)錄后修飾形式之一。 該修飾過程是動(dòng)態(tài)可逆的，并由甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合體（ METTL3，WTAP和METTL14組成）、去甲基酶（FTO和ALKB

3、H5 ）和相應(yīng)的閱讀器（YTHDF或YTHDC等）協(xié)同調(diào)控。目前， m6A的生物學(xué)功能已備受關(guān)注，并成為生命科學(xué)熱門研究 領(lǐng)域之一。 n6n整理ppt n7n整理ppt n8n整理ppt n9n整理ppt n10n整理ppt n11n整理ppt 胰腺癌間質(zhì)、超聲內(nèi)鏡彈性應(yīng)變率比值胰腺癌間質(zhì)、超聲內(nèi)鏡彈性應(yīng)變率比值SRSR 胰腺癌豐富的間質(zhì)是其化療敏感性差的原因之一。間質(zhì)影 響了化療藥物的運(yùn)輸和彌散，明確胰腺癌間質(zhì)比例可能有 助于胰腺癌化療療效預(yù)測和方案選擇。 胰腺癌術(shù)后患者可以通過病理切片分析獲知間質(zhì)比例，但 對于非手術(shù)患者而言，細(xì)針穿刺獲得的少量標(biāo)本并不足以 準(zhǔn)確分析間質(zhì)比例。 胰腺癌間質(zhì)的

4、主要成分是成纖維細(xì)胞，成纖維細(xì)胞越多， 腫瘤相對越硬。超聲內(nèi)鏡彈性應(yīng)變率比值SR可以反映胰腺 腫瘤的硬度。 Ann Surg. 2018 Aug 3 n12n整理ppt Ann Surg. 2018 Aug 3 n13n整理ppt 在高在高SRSR的患者中，可選擇吉西他濱的患者中，可選擇吉西他濱+ +白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇 首先在可切除胰腺癌患者中證實(shí)了SR和術(shù)后病理切片中的 間質(zhì)比例呈正相關(guān)，并且可以預(yù)測預(yù)后。高SR患者預(yù)后較 低SR患者差，SR是可切除胰腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素。 其次，分析了局部進(jìn)展期胰腺癌患者中超聲內(nèi)鏡彈性應(yīng)變 率比值SR的預(yù)后價(jià)值，令人驚訝的是其并不與預(yù)后相關(guān) 再次進(jìn)行分

5、層分析，發(fā)現(xiàn)含有白蛋白結(jié)合型紫杉醇這一具 有去間質(zhì)化功能藥物的AG方案中，SR高的患者預(yù)后較SR低 的患者好；而對于其他不含白蛋白結(jié)合型紫杉醇的基于吉 西他濱的化療方案，SR低的患者效果較好。 Ann Surg. 2018 Aug 3 n14n整理ppt Lewis ALewis A陰性的胰腺癌：陰性的胰腺癌：CEACEA、CA125CA125的價(jià)值的價(jià)值 部分胰腺癌患者CA199不升高，其中一個(gè)原因就是CA199 是Lewis A 血型抗原的一部分，某些人群由于缺少這種基 因，不表達(dá)CA199，即使發(fā)生胰腺癌也不能合成CA 199 而 產(chǎn)生假陰性假陰性。白種人群占5%10%。 Ann Sur

6、g. 2017 Apr;265(4):800-805.Ann Surg. 2017 Apr;265(4):800-805.n15n整理ppt 改變臨床實(shí)踐：改變臨床實(shí)踐：FOLFIRINOXFOLFIRINOX輔助化療輔助化療 輔助化療史上最長生存期輔助化療史上最長生存期 n16n整理ppt PRODIGE 24/CCTG PA.6: Study DesignPRODIGE 24/CCTG PA.6: Study Design n17n整理ppt n18n整理ppt n19n整理ppt n20n整理ppt n21n整理ppt n22n整理ppt PRODIGE 24/CCTG PA.6: Co

7、nclusionsPRODIGE 24/CCTG PA.6: Conclusions In patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma, adjuvant mFOLFIRINOX significantly prolonged DFS, MFS, OS, and disease-specific survival vs gemcitabine Median DFS: 21.6 vs 12.8 mos (HR: 0.58; 95% CI: 0.46-0.73; P .0001) Median MFS: 30.4 vs 17.7

8、mos (HR: 0.59; 95% CI: 0.46-0.75; P .0001) Median OS: 54.4 vs 35.0 mos (HR: 0.64; 95% CI: 0.48-0.86; P = .003) DFS benefit favored mFOLFIRINOX across all analyzed subgroups mFOLFIRINOX associated with more toxicity than gemcitabine but AEs generally manageable Investigators conclude that in Western

9、countries mFOLFIRINOX should be considered as new SoC following resection for patients with pancreatic cancer and good performance status Conroy T, et al. ASCO 2018. Abstract LBA4001. n23n整理ppt n24n整理ppt 新輔助治療越發(fā)受重視：改善生存新輔助治療越發(fā)受重視：改善生存 PREOPANC研究 可手術(shù)胰腺癌患者接受新輔助化療預(yù)后更好 新輔助治療+手術(shù)胰腺癌患者生存期長 n25n整理ppt PREOPA

10、NCPREOPANC研究研究 n26n整理ppt n27n整理ppt n28n整理ppt n29n整理ppt n30n整理ppt n31n整理ppt PREOPANC: Conclusions In patients with resectable or borderline resectable pancreatic cancer, investigators suggest that preoperative radiochemotherapy may improve outcomes compared with immediate surgery Median OS: 17.1 vs 1

11、3.7 mos, respectively (P = .074) Median DFS: 9.9 vs 7.9 mos, respectively (P = .023) R0 resection: 63% vs 31% (P .001) Toxicity comparable between arms Serious AEs: 46% vs 39% (P = .28) van Tienhoven G, et al. ASCO 2018. Abstract LBA4002. n32n整理ppt 可手術(shù)胰腺癌患者接受新輔助化療預(yù)后更好可手術(shù)胰腺癌患者接受新輔助化療預(yù)后更好 J Clin Oncol

12、.J Clin Oncol. 2017 Feb 10;35(5):515-522. doi: 10.1200 2017 Feb 10;35(5):515-522. doi: 10.1200 n33n整理ppt 可手術(shù)胰腺癌患者接受新輔助化療預(yù)后更好可手術(shù)胰腺癌患者接受新輔助化療預(yù)后更好 中位生存期：UR：21m vs NAT：26m n34n整理ppt 真實(shí)世界研究：新輔助治療后接受手術(shù)治療真實(shí)世界研究：新輔助治療后接受手術(shù)治療 局部進(jìn)展期胰腺癌患者預(yù)后好局部進(jìn)展期胰腺癌患者預(yù)后好 415 局部進(jìn)展期胰腺癌患者 均有接受新輔助治療 接受超過5個(gè)月化療但未行手術(shù)治療患者：19.9個(gè)月 接受超過5

13、個(gè)月化療但未行手術(shù)治療患者+SBRT：25.5月 新輔助治療+手術(shù)：35.3個(gè)月 n35n整理ppt 晚期胰腺癌患者化療晚期胰腺癌患者化療 維持化療：維持化療： PRODIGE 35-PANOTIMOX 輪替化療：輪替化療： GABRIOX 期結(jié)果 S1-IROXS1-IROX 二線化療劑量調(diào)整：二線化療劑量調(diào)整：NAPOLI-1NAPOLI-1 n36n整理ppt n37n整理ppt FOLFIRINOXFOLFIRINOX直至進(jìn)展，直至進(jìn)展，F(xiàn)OLFIRINOXFOLFIRINOX誘導(dǎo)后誘導(dǎo)后 LV5FULV5FU維持治療，或序貫吉西他濱和維持治療，或序貫吉西他濱和 FOFIRI.3FOF

14、IRI.3一線治療在轉(zhuǎn)移性胰腺癌：一項(xiàng)一線治療在轉(zhuǎn)移性胰腺癌：一項(xiàng) 隨機(jī)隨機(jī)IIII期研究（期研究（PRODIGE 35-PANOTIMOXPRODIGE 35-PANOTIMOX） n38n整理ppt 背景背景 Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000Canray T et al.NEJM 2011;364:1817-25.n39n整理ppt 背景背景 Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n40n整理ppt 背景背景 表3. 在安全性人群中，大部分3度或4度的AE發(fā)生在超過5%的患者中 事件事

15、件 FOLFIRINOX (N=171) Gemcitabine (N=171) P值 值 血液學(xué) 中性粒細(xì)胞減少癥75/164(45.7)35/167(21.0)0.01 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少9/166(5.4)2/169(1.2)0.03 血小板減少癥15/165(9.1)6/168(3.6)0.04 貧血13/166(7.8)10/168(6.0)NS 非血液學(xué) 乏力39/165(23.6)30/169(17.8)NS 嘔吐24/166(14.5)14/169(8.3)NS 腹瀉21/165(12.7)3/169(1.8)0.01 感覺神經(jīng)病變15/166(9.0)0/1690.01 丙

16、氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高12/165(7.3)35/168(20.8)0.01 血栓栓塞11/166(6.6)7/169(4.1)NS FOLFIRINOX方案限制性 毒性有血液學(xué)及非血液 學(xué)（消化道，神經(jīng)毒性 ) 我們研究評估奧沙利鉑 ”stop and go”策略 ，如結(jié)直腸癌OPTIMOX1 研究，以及一個(gè)可供選 擇的后續(xù)策略 Tournigond C.JCO 2006;20:394-400.Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n41n整理ppt PRODIGE 35 PANOPTIMOXPRODIGE 35 PANOPTIMOX的研究設(shè)計(jì)的

17、研究設(shè)計(jì) *奧沙利鉑 85mg/m2,伊立替康 180mg/m2,亞葉酸 200mg/m2, 5FU 丸劑 400mg/m2，5FU靜脈滴注2400mg/m2 46h； 14天1周期 *亞葉酸 200mg/m2, 5FU bolus 400mg/m2，5FU靜脈滴注2400mg/m2 46h；14天1周期 *伊立替康 90mg/m2 D1,亞葉酸 200mg/m2, 5FU bolus 400mg/m2，5FU靜脈滴注2400mg/m2 46h, 伊立替康 90mg/m2 D3 ;14天1周期 *吉西他濱 1000mg/m2 D1,D8,D15;28天1周期 轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者 未接受過化療 R

18、 A組：12個(gè)周期的Folfirinox B組：Folfirinox（8個(gè)周期），隨后 LV5FU2*用于疾病控制，假使發(fā)生進(jìn)展 ，引入Folfirinox C組：Folfiri3*(2個(gè)月)以及吉西他濱 *連續(xù)治療（2個(gè)月）分層因素 中心 膽道支架 年齡65歲 Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000 首要終點(diǎn)來評估6個(gè)月PFS率 n42n整理ppt PRODIGE 35 PANOPTIMOXPRODIGE 35 PANOPTIMOX的研究設(shè)計(jì)的研究設(shè)計(jì) Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n

19、43n整理ppt 基線特征基線特征 IIT SetA組（N=91）B組（N=92）C組（N=90）N=273 年齡（年） -中位 64.5564.1865.8864.81 -范圍 39.90-75.9740.32-75.2745.21-75.6439.9-75.97 性別 -男性 56(61.54)58(63.04)47(52.22)161(58.97) -女性 35(38.46)34(36.96)43(47.78)112(41.03) ECOG 036(39.56)44(47.83)36(40.00)116(42.49) 155(60.44)48(52.17)54(60.00)157(57.

20、51) 膽道支架 是 17(18.68)25(27.17)23(25.56)65(23.81) 否 55(60.44)67(72.83)67(74.44)208(76.19) 胰腺腫瘤手術(shù)15(16.48)10(10.87)9(10.00)34(12.45) 轉(zhuǎn)移部位數(shù)目 151(56.04)58(63.04)52(57.78)161(58.97) 227(29.67)26(28.26)25(27.78)78(28.57) 313(14.28)8(8.69)13(14.44)34(12.45) Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n44n整理

21、ppt 首要終點(diǎn)（首要終點(diǎn)（mITTmITT）6 6個(gè)月無進(jìn)展生存率個(gè)月無進(jìn)展生存率 A組（N=87）B組（N=91）C組（N=88） 6個(gè)月PFS 生存率：N% 95%單側(cè)CI 41(47.1) 40(44.0) 35.1;53.1 30(34.1) 25.7;43.3 A組結(jié)果與PRODIGE 4 生存率結(jié)果相一致 Firgem(C組)考慮為無效的 Folfirinox與5FU(B組)維持治療考慮為有效的 Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n45n整理ppt 無進(jìn)展生存期無進(jìn)展生存期(PFS)(PFS) Laetitia Dahan,e

22、t al.2018 ASCO Abstract 4000n46n整理ppt 總生存期（總生存期（OSOS） Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n47n整理ppt 耐受性：最常見耐受性：最常見3-43-4級不良事件級不良事件 兩 個(gè) 患 者 死 于 治 療 相 關(guān) 原 因 ： 一 個(gè) 是 敗 血 癥 來 自 folfirinox組，一個(gè)是高滲性昏迷來自firgen組 SP集 A組（N=88）B組（N=91） C組（N=87） 血液學(xué) 1（1.1） 5（5.5） 1（1.1） 中性粒細(xì)胞減少癥 25（28.4） 23（25.3）28（32.2）

23、 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少1（1.1） 5（5.5） 血小板減少癥 4（4.5） 5（5.5） 7（8.0） 貧血 6（6.8） 7（7.7） 6（6.9） 非血液學(xué) 衰弱 22（25.0） 28（30.8）28（32.2） 嘔吐 11（12.5） 13（14.3）13（14.9） 腹瀉 10（11.4） 16（17.6）16（18.4） 感覺神經(jīng)病 9（10.2） 17（18.7） 0（0） Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n48n整理ppt 耐受性：治療中止耐受性：治療中止 A組（N=88）B組（N=91）C組（N=87） 繼續(xù)治療9（9

24、.9%）2（2.3%） 治療結(jié)束38（43.2%） 進(jìn)展32（36.4）60（65.9）61（70.1%） 毒性4（4.6%）5（5.5%）6（6.9%） 死亡7（7.9）10（11.0%）13（14.9%） 其他7（7.9）7（7.7%）5（5.7%） Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n49n整理ppt 結(jié)論結(jié)論 胰腺癌患者在4個(gè)月的誘導(dǎo)化療控制后使用FOLFIRINOX與維持治療 LV5FU2似乎是可行和有效的，F(xiàn)irgem化療方案在試驗(yàn)里似乎是無效 的 未預(yù)料到最大程度的神經(jīng)毒性比維持治療組發(fā)生率更高，主要是由于 奧沙利鉑的更高的累

25、積毒性，更有甚者，3-4度的神經(jīng)毒性發(fā)生在維 持治療組 其他分析仍在進(jìn)展中，我們正在等待生活質(zhì)量的結(jié)果，疾病控制的時(shí) 間，和亞組分析 一項(xiàng)期試驗(yàn)對照folfirinox對比folfirinox聯(lián)合5FU維持治療來確認(rèn)這 些結(jié)果是必要的 Laetitia Dahan,et al.2018 ASCO Abstract 4000n50n整理ppt 白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合吉西他濱和FOLFIRINOXFOLFIRINOX 序貫治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌：序貫治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌：GABRIOXGABRIOX期結(jié)果期結(jié)果 n51n整理ppt 研究背景研究背景 FOLFIRINOX （F

26、FX）和白蛋白結(jié)合型紫杉醇/吉西他濱（ AG）在轉(zhuǎn)移性胰腺癌（MPC）中與吉西他濱單藥相比有顯 著的療效改善。 GA和FFX交替可以克服耐藥性和延緩腫瘤進(jìn)展。我們設(shè)計(jì) 了評估AG序貫FFX一線治療方案的多中心I-II期臨床試驗(yàn)。 I期建立了推薦劑量，并在12例患者的擴(kuò)展隊(duì)列中證實(shí)了其 可行性（ Assenat et al, ESMO 2016 ）。II期評估推薦劑 量的療效。 n52n整理ppt 研究方法研究方法 II期研究中，AG和FFX方案按順序給藥，每周期AG方 案后序貫2周期FFX。AG給藥時(shí)間為1,8,15.所有的化療 按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，除了吉西他濱（10mg/m2/min）。 主要研究

27、終點(diǎn)：提高ORR；次要研究終點(diǎn)：評估安全 性、PFS和OS。 聯(lián)合治療方案在53例可評估患者中22例客觀緩解的話 被認(rèn)為是充分有效的。 n53n整理ppt 患者特征患者特征 n54n整理ppt 腫瘤緩解腫瘤緩解 ORR 64.9% ORR 64.9% 達(dá)到研究終點(diǎn)（預(yù)設(shè)達(dá)到研究終點(diǎn)（預(yù)設(shè)ORR 42%ORR 42%） n55n整理ppt PFS PFS 達(dá)到達(dá)到9.6m9.6m n56n整理ppt OSOS：17.8m17.8m n57n整理ppt 療效：腫瘤緩解（療效：腫瘤緩解（RECIST 1.1RECIST 1.1） 3.5%的患者達(dá)CR；部分緩解為59.7%；疾病穩(wěn)定占21%患者， 疾

28、病進(jìn)展為15.8%。達(dá)到主要研究終點(diǎn)，ORR為64.9% (95% CI: 49.3-75.5). 最佳緩解最佳緩解, n(%), n(%)N=57N=57 CR2(3.5) PR35(61.4) SD11(19.3) PD9(15.8) ORR:37/57; 64.9 (95% CI:51.1-77.1) DCR:48/57;84.2%(95%CI:72.1-92.5) n58n整理ppt 結(jié)論結(jié)論 該II期研究證實(shí)了I期的數(shù)據(jù)，這種交替的AG和FFX治療 方案具有可接受的毒性和高緩解率。 生存的結(jié)果是有希望的，并考慮在進(jìn)一步的隨機(jī)試驗(yàn)中 加以驗(yàn)證。 n59n整理ppt S1+L-OHP+I

29、RIS1+L-OHP+IRI n60n整理ppt n61n整理ppt n62n整理ppt n63n整理ppt Dose Modifications of Liposomal Irinotecan + 5-Fluorouracil/ Leucovorin in NAPOLI-1: Impact on Efficacy 62%實(shí)驗(yàn)組患者需要調(diào)整劑量 n64n整理ppt 免疫治療：理論與標(biāo)志物免疫治療：理論與標(biāo)志物 n65n整理ppt n66n整理ppt PD1PD1聯(lián)合化療治療胰腺癌聯(lián)合化療治療胰腺癌 入組晚期胰腺癌患者11名，接受派姆單抗聯(lián)合吉西他濱以及 白蛋白紫杉醇的治療方案。 最終評估其中1

30、0人，2人PR，6人SD，2人PD，則ORR為20%。 Br J Cancer. 2017 Jun 27;117(1):33-40 n67n整理ppt n68n整理ppt n69n整理ppt 未接受過治療或手術(shù)及輔助治療后一線治療的轉(zhuǎn)移性胰腺 癌患者，給予indoximod（1200 mg，bid）和G/N（G： 1000 mg/m2，N：125 mg/m2，每周1次，3周后停用1周，4 周為1周期），直至疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)。 主要終點(diǎn)是中位OS期，目標(biāo)由歷史對照組8.5個(gè)月提高到 12.1個(gè)月（HR 0.70）；次要終點(diǎn)是ORR n70n整理ppt 共104例患者療效可評估（EE）。EE患者

31、的ORR為46.2%（ 48/104），其中完全緩解（CR）占1%（1/104），部分緩 解（PR）占45.2%（47/104），中位OS期為10.9個(gè)月。 乏力、惡心和貧血是最常見的不良反應(yīng)事件，但總體可耐 受。通過免疫組化從活檢樣本（n11）中獲得的免疫學(xué) 數(shù)據(jù)表明，與治療無緩解患者相比，緩解患者在治療2個(gè) 周期后瘤內(nèi)CD8表達(dá)增加。 n71n整理ppt 抗CTGF人重組單克隆抗體pamrevlumab聯(lián)合吉西他濱/白蛋 白結(jié)合型紫杉醇治療局部晚期胰腺癌患者對可切除性和切 除率的影響 基于抗CTGF人重組單克隆抗體pamrevlumab可以抑制結(jié)締 組織粘附的進(jìn)展 n72n整理ppt 在這

32、項(xiàng)/期研究中，37例未接受過治療的LAPC患者按 2:1隨機(jī)進(jìn)入A、B兩組，A組接受pamrevlumab吉西他濱/ 白蛋白結(jié)合型紫杉醇（G/N）治療，B組接受G/N治療。完 成6個(gè)周期治療的患者接受可切除性評估，符合條件者行 手術(shù)切除，不行輔助治療，是否給予二線治療參考研究者 意見決定 A組患者符合手術(shù)條件比例和手術(shù)切除率均高于B組（70.8 對15.4%，33.3%對7.7%）。在OS方面，手術(shù)切除者較不能 手術(shù)者（NE對18.56個(gè)月，P0.0141）明顯提高；而PFS 方面無顯著差別（16.39個(gè)月對10.09個(gè)月，P0.1049； 16.39個(gè)月對10.38個(gè)月，P0.3778）。

33、n73n整理ppt n74n整理ppt n75n整理ppt n76n整理ppt n77n整理ppt 未來將是免疫治療聯(lián)合治療的時(shí)代未來將是免疫治療聯(lián)合治療的時(shí)代 n78n整理ppt n79n整理ppt n80n整理ppt 免疫治療標(biāo)志物免疫治療標(biāo)志物 n81n整理ppt dMMR/MSI-HdMMR/MSI-H n82n整理ppt PDL1PDL1表達(dá)表達(dá) n83n整理ppt 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞TIL CD8 CD28 CD39TIL CD8 CD28 CD39 PD-1/PD-L1抑制劑發(fā)揮作用，也需要腫瘤附近淋巴細(xì)胞的 參與，所以TIL的豐度也可以作為預(yù)測PD-1/PD-L1

34、抑制劑 療效的標(biāo)志物，這通常是使用免疫組化評估腫瘤組織 CD8+T細(xì)胞的浸潤情況來實(shí)現(xiàn)的。而CD28，作為一種共刺 激因子信號，也得到了關(guān)注。TIL細(xì)胞中CD28+的比例越高 ，通常也預(yù)示著治療得到響應(yīng)的可能性越大，這也可以通 過免疫組化來進(jìn)行檢測 n84n整理ppt 在CD8+的TIL中，只有一小部分對腫瘤的抗原敏感,繼續(xù)深 入地研究發(fā)現(xiàn)，CD39的表達(dá)差異是區(qū)分CD8+ TIL是否對腫 瘤敏感的關(guān)鍵因子。 CD39是一種與慢性免疫細(xì)胞刺激有關(guān)的分子,通常在多種 惡性實(shí)體瘤中明顯上調(diào)。CD8+CD39+的TIL與慢性抗原持續(xù) 刺激特征符合，表明這類TIL的活性被抑制住了，但是其 抗腫瘤能力依

35、然存在，只是需要有外來力量來解除其抗腫 瘤能力的抑制，而PD-1/PD-L1抑制劑剛好就可以解除該類 抑制。所以CD8+ TIL中CD39+的比例越高，就越可能讓PD- 1/PD-L1發(fā)揮作用。 n85n整理ppt 腫瘤突變負(fù)荷腫瘤突變負(fù)荷TMBTMB：tumor mutation burdentumor mutation burden n86n整理ppt n87n整理ppt 哪些患者推薦行哪些患者推薦行TMBTMB檢測檢測? ? Chalmers教授分析過來自167種癌癥的10萬份腫瘤組織標(biāo) 本的數(shù)據(jù)，結(jié)論是如下20種癌癥，TMB高的概率超過10%， 非常值得去測一測： 皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚

36、鱗狀細(xì)胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌、皮膚惡性黑色素瘤、 皮膚皮膚MerkelMerkel細(xì)胞癌細(xì)胞癌 原發(fā)不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、原發(fā)不明的惡性黑色素瘤、頭頸惡性黑色素瘤、 肺大細(xì)胞癌、原發(fā)不明的鱗狀細(xì)胞癌、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分肺大細(xì)胞癌、原發(fā)不明的鱗狀細(xì)胞癌、肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分 泌癌、肺肉瘤樣癌泌癌、肺肉瘤樣癌、胃腺癌（腸型）、子宮內(nèi)膜癌（內(nèi)膜胃腺癌（腸型）、子宮內(nèi)膜癌（內(nèi)膜 型）、彌漫大型）、彌漫大B B細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、原發(fā)細(xì)胞淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、原發(fā) 不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌不明的尿路上皮癌、軟組織血管肉

37、瘤、肺腺癌、肺腺鱗癌 、皮膚附件癌、膀胱移行細(xì)胞癌、皮膚附件癌、膀胱移行細(xì)胞癌、B B細(xì)胞淋巴結(jié)淋巴瘤、細(xì)胞淋巴結(jié)淋巴瘤、 肺鱗癌、原發(fā)不明腫瘤、頭頸部鱗癌肺鱗癌、原發(fā)不明腫瘤、頭頸部鱗癌。 n88n整理ppt 血血TMBTMB n89n整理ppt n90n整理ppt DNADNA甲基化評分系統(tǒng)甲基化評分系統(tǒng) 柳葉刀呼吸醫(yī)學(xué)就發(fā)表了一篇新的文章，表示DNA 甲基化可能成為PD-1免疫治療最新預(yù)測標(biāo)志物。該研究通 過腫瘤組織DNA的甲基化芯片分析，發(fā)現(xiàn)了301個(gè)CpG島的 甲基化水平與非小細(xì)胞肺癌患者接受PD-1阻斷治療的臨床 響應(yīng)顯著相關(guān)。而基于這301個(gè)CpG島甲基化水平組合而成 的EPIM

38、MUNE特征，則是無進(jìn)展生存率 (PFS)和整體生存率 (OS)的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。 n91n整理ppt 正向預(yù)測指標(biāo)正向預(yù)測指標(biāo)-基因突變基因突變 POLEPOLE突變突變：腸癌：腸癌 POLEPOLE基因的致病性變異（基因的致病性變異（6/1826/182，3.3%3.3%），）， TMB值遠(yuǎn)高于組內(nèi)患者的中位TMB值（305 vs 11 muts/Mb）， 但其中五例為MSS。 肺癌及子宮內(nèi)膜癌肺癌及子宮內(nèi)膜癌。 PBRM1PBRM1突變的腎癌：突變的腎癌：PD1PD1有效率有效率78.8%78.8% DNADNA損傷修復(fù)基因缺陷的尿路上皮癌：損傷修復(fù)基因缺陷的尿路上皮癌：PD1PD1有效率

39、有效率80%80% 負(fù)責(zé)DNADNA損傷修復(fù)（損傷修復(fù)（DNA damage repairDNA damage repair，DDRDDR）的基因，發(fā)生 了錯(cuò)誤，那么細(xì)胞就亂套了，甚至就會癌變。事實(shí)上，的確部 分癌細(xì)胞存在著各種各樣的DDR基因缺陷，這些基因包括： BRCABRCA、POLEPOLE突變突變、ATMATM、MSH2MSH2、MSH6MSH6、ERCC2ERCC2、FANCAFANCA、CHEK2CHEK2 等 n92n整理ppt 攜帶有明確致病性攜帶有明確致病性DDRDDR突變的患者，有效率為突變的患者，有效率為80%80%；攜帶懷；攜帶懷 疑致病性疑致病性DDRDDR突變的患

40、者，有效率為突變的患者，有效率為54%54%，無，無DDRDDR突變的患突變的患 者，有效率為者，有效率為18.8%18.8%，差異顯著，差異顯著 在泌尿系統(tǒng)中，在泌尿系統(tǒng)中，MMRMMR缺陷發(fā)生率很低，缺陷發(fā)生率很低，DDRDDR缺陷發(fā)生率卻不缺陷發(fā)生率卻不 低，其主要形式是低，其主要形式是DNADNA雙鏈斷裂修復(fù)機(jī)制缺陷。雙鏈斷裂修復(fù)機(jī)制缺陷。DDRDDR或者或者 MMRMMR缺陷的病人，缺陷的病人，TMBTMB都會高都會高 n93n整理ppt 肺癌中肺癌中TP53/KRASTP53/KRAS突變導(dǎo)致突變導(dǎo)致TMBTMB高高 KRAS G12DKRAS G12D突變能夠產(chǎn)生與突變能夠產(chǎn)生與

41、HLA-CHLA-C* *08:0208:02高親和高親和 力結(jié)合的新抗原，而被力結(jié)合的新抗原，而被T T細(xì)胞識別。細(xì)胞識別。 Clin Cancer Res. 2017 Jun 15;23(12):3012-3024Clin Cancer Res. 2017 Jun 15;23(12):3012-3024 N Engl J Med 373; 17 October 22, 2015;N Engl J Med 373; 17 October 22, 2015; The New England journal of medicine 2016; 375: 2255-62;The New England journal of medicine 2016; 375: 2255-62; The New England journal of medicine 2016; 375: 2286-9The New England journal of medicine 2016; 375: 2286-9 n94n整理ppt 負(fù)向預(yù)測指標(biāo)負(fù)向預(yù)測指標(biāo) MDM2/4與DNM3TA基因擴(kuò)增：疾病爆發(fā)性進(jìn)展 B2M和HLA基因：評價(jià)免疫系統(tǒng)