磁共振成像造影劑的概述

1、磁共振成像造影劑的概述1985年德國科學(xué)家倫琴發(fā)現(xiàn)了 X射線，并應(yīng)用于人體疾病 檢測，放射診斷學(xué)（即醫(yī)學(xué)影像學(xué)）也隨之產(chǎn)生。其中核磁共振 成像（MRI）作為一種無損傷性的檢測方法，已在臨床得到了廣 泛的應(yīng)用，但人們也發(fā)現(xiàn) 1）某些不同器官或組織如腫瘤的自發(fā) MF信號會重疊，并且波動(dòng)幅度較大，增加了MRI診斷的難度；磁共振成像沒有測定器官的功能， 不能進(jìn)行動(dòng)態(tài)掃描； 某些部位 信號強(qiáng)度太弱，形成的 MF圖像不清晰。為了解決上述問題，得 到更清晰的圖像，MRI造影劑的介入起到了至關(guān)重要的作用。MRI像造影劑是一種用來縮短成像時(shí)間的成像增強(qiáng)對比劑。 在臨床MRI檢測中，通常對患者進(jìn)行體內(nèi)水質(zhì)子縱向弛

2、豫時(shí)間 T1、橫向弛豫時(shí)間T2的加權(quán)成像，而磁共振成像掃描最基本、 最常用的是自旋回波（spin echo ，SE）脈沖序列。使用這種序 列成像時(shí)，各參數(shù)和圖像的信號強(qiáng)度之間的關(guān)系見下式：I=K*N （ H） *f （ v） 1-exp （ -TR/T1 ） *exp （ -TE/T2 ）由上式可知，圖像信號強(qiáng)弱取決于以下兩大參數(shù)： 1）掃描 時(shí)間參數(shù)（重復(fù)時(shí)間TR、回波時(shí)間TE。2）人體組織中水質(zhì)子 的特征參數(shù)（如成像體積fv、自旋密度N （H、縱向弛豫時(shí)間 T1以及橫向弛豫時(shí)間T2等）。磁共振成像造影劑就是通過改變 縱向弛豫時(shí)間和橫向弛豫時(shí)間的方法來增加弛豫速率， 提高弛豫 率，從而增強(qiáng)圖

3、像信號。MRI造影劑作為藥物應(yīng)用于人體除了需要滿足藥物的基本要 求、具有較好的水溶性、良好的生物相容性和足夠的穩(wěn)定性外， 還應(yīng)滿足：高弛豫率；靶向性；低毒性；良好的水溶性。造影劑 通常是靜脈注射液，一般其溶解度應(yīng)超過 0.5mol/L ，其滲透壓、 粘度等物理性質(zhì)應(yīng)與血漿相近； 為了滿足成像所需的時(shí)間， 在體 內(nèi)有足夠的停留時(shí)間。一、根據(jù)MRI造影劑的特點(diǎn)，造影劑的分類也有多種（一）根據(jù)作用原理的不同， MRI造影劑可以分為兩類：1. 陽性造影劑（ T1 類制劑）：常規(guī)診斷所用的順磁性造影劑，其 工作原理是，縮短組織的 T1 弛豫時(shí)間，使得圖像上增強(qiáng)區(qū)顯示 信號增強(qiáng)。此類造影劑為 MRI陽性造

4、影劑，如Gd-DTPA（馬根維 顯），Gd-DTPA-BM（軋二胺，）等。2.陰性造影劑（T2類制劑）： 使 T2 弛豫時(shí)間縮短， 但對組織的 T1 弛豫時(shí)間影響不大， 此類造 影劑又被稱為陰性造影劑， 如 Feridex （菲立磁） 、 Resovist 等。（二）根據(jù)MRI造影劑磁性中心的不同， MRI造影劑可以分 為順磁性物質(zhì)、超順磁性物質(zhì)、鐵磁性物質(zhì)三大類。 1. 順磁性造 影劑的磁化率小， 無外界磁場作用時(shí)其磁性將會消失。 過渡元素 和鑭系金屬，如鉻、錳、鐵、軋、鏑等適合于 MRI增強(qiáng)劑的順磁 性物質(zhì)。 2. 由于超順磁性物質(zhì)的磁化率是順磁性物質(zhì)的多倍， 因 而其相應(yīng)造影劑的磁化率也

5、遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于順磁性造影劑， 在外界磁場 的作用下更易迅速磁化。被廣泛用于脾、肝、骨髓、淋巴結(jié)等富 含網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的組織或器官的磁共振成像檢測中， 所得圖像較 為清晰，成像效果良好。 3. 鐵磁性造影劑具有以下特點(diǎn)：（ 1） 鐵磁性顆粒不易溶于水， 因此鐵磁性造影劑只能采用勻漿、 凝膠 脂質(zhì)體或載體形式給藥， 可用于消化道的磁共振成像， 通常采用 口服的方法。（ 2）鐵磁性微粒具有趨肝、脾的性質(zhì)，因此鐵磁 性造影劑在肝脾內(nèi)停留時(shí)間較長，代謝速率較慢。（三）按藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，磁共振成像造影劑可劃分以 下三類：1. 非特異性細(xì)胞外造影劑。 此類造影劑通常為靜脈注射， 造影劑通過毛細(xì)血管壁后只進(jìn)入細(xì)胞

6、外間隙，而不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2. 細(xì)胞結(jié)合及細(xì)胞內(nèi)造影劑。 造影劑通過毛細(xì)血管壁， 與許多生 物分子在組織間隙內(nèi)以及細(xì)胞內(nèi)相結(jié)合，有特異的選擇性。 3. 血池性造影劑。 又稱大分子結(jié)構(gòu)的造影劑， 此類造影劑給藥后能 在毛細(xì)血管內(nèi)的較長時(shí)間停留， 是由于其透過毛細(xì)血管壁需要較 長時(shí)間。 這一性質(zhì)的發(fā)現(xiàn)對毛細(xì)血管壁的完整性診斷及組織、器官的血流灌注具有重要價(jià)值。 如與白蛋白結(jié)合的 Gd-DTPA類造影 劑。（四）根據(jù)造影劑是否帶有電荷的情況，順磁性磁共振成像 造影劑可分為以下兩種： 1. 非離子型造影劑。通過配合作用，使 造影劑分子的正負(fù)電荷平衡， 從而降低造影劑的毒性， 降低滲透 壓。如非離子型造影

7、劑 Gd-DTPA-BMA 2.離子型造影劑。造影劑 分子中存在未配位的陰離子，增加了造影劑溶液的滲透壓。二、MRI的應(yīng)用據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前世界上 MRI檢測大約31%為增強(qiáng)檢查，即需要 使用磁共振成像造影劑（ MRI contrast agent ）。目前國內(nèi)外已 有Gd-DTPA（馬根維顯）等多種全身分布的造影劑，肝靶向性磁 共振成像造影劑早已進(jìn)入市場并在臨床診斷中得到了廣泛的應(yīng) 用，淋巴以及血池造影劑也即將投入臨床應(yīng)用。Gd-DTPA是德國Schering公司研制開發(fā)的第一種臨床應(yīng)用 的順磁性磁共振成像造影劑，是二乙三胺五乙酸（DTPA與Gd（III ）的配合物。Gd-DTPA主要縮短T1弛豫

8、時(shí)間，在 T1加權(quán) 成像上呈高信號。根據(jù)診斷需要及給藥方式不同，Gd-DTPA在臨床應(yīng)用主要有以下四種：（一）靜脈注射：常規(guī)給藥方式，適用于全身各個(gè)部位所有 臟器病變組織成像的診斷，并可獲得多方面的診斷信息。（二）口服：對于某些病人，為了改善實(shí)性臟器與胃腸空腔 臟器的對比， 顯示腹部臟器與空腔臟器的相鄰關(guān)系， 使用口服造 影劑往往可得到較好的診斷效果。（三）關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射-關(guān)節(jié)造影：將Gd-DTPA直接注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，用SE序列T1加權(quán)掃描，這樣可使關(guān)節(jié)間隙結(jié)構(gòu)的對比度 得到明顯的提高，顯示出平掃 T1 加權(quán)所無法顯示的改變。與碘 劑CT關(guān)節(jié)造影相比，其三維空間成像方面的性能更加優(yōu)異，成 像更全面

9、、更直觀。（四）三維增強(qiáng)磁共振心血管成像（MRA：由于MRI技術(shù)的不斷發(fā)展常規(guī) MRA勺圖像質(zhì)量也得到 了不斷的改善，但呼吸、心跳等仍是其應(yīng)用受限的主要因素。 3D 增強(qiáng)MRA技術(shù)的出現(xiàn)，使MRA勺臨床應(yīng)用價(jià)值得到顯著提高。三、MRI的研究與發(fā)展（一）修飾配體， 使造影劑為電中性配合物， 降低毒副作用。 離子型造影劑如 Gd-DTPA（馬根維顯，Magnevist ）是以鈉鹽或 葡甲胺鹽的形式用于臨床，在體內(nèi)滲透壓較高，存留時(shí)間較短。 為了改善這些不足，將 DTPA修飾為電中性配合物，如非離子型 造影劑 Gd-DTPA-BM、A Gd-DTPA-BME （AOptimark ）等都有較低的 滲

10、透壓、毒副作用。（二）提高器官或組織選擇性。 靶向性是指在治療的過程中， 把治療作用或藥物效應(yīng)限定在特定的靶細(xì)胞、 組織或器官內(nèi)， 而 不影響其他正常的細(xì)胞、 組織或器官的功能。 通過對造影劑的配 體骨架進(jìn)行化學(xué)修飾， 引入各類靶向基團(tuán)， 合成具有靶向功能的 造影劑，以提高對組織或器官的選擇性。1. 引入疏水性基團(tuán)。 在配合物骨架中引入如長鏈雙酰胺、脂類和苯環(huán)等基團(tuán)， 改變其疏水性能， 提高對組織或器官的選擇性， 使得化合物具有較好的肝靶向性。2. 引入卟啉類化合物。 卟啉是卟吩外環(huán)帶有取代基的同系物 和衍生物的總稱。 卟啉化合物在自然界廣泛存在， 具有獨(dú)特的結(jié) 構(gòu)和生理活性， 而且卟啉及其金

11、屬配合物對腫瘤組織具有特異的 親和性。3. 引入維生素B6、糖類和葉酸等基團(tuán)。（1）維生素 B6 族化合物中吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺可被 肝細(xì)胞膜特異性識別，人們利用這一特點(diǎn)，將維生素B6族化合物作為靶向基團(tuán)修飾 DTPA或 DOTA得到了一系列的肝靶向性造影 劑。（ 2）細(xì)胞表面存在許多糖的受體，這些受體可以與糖發(fā)生 相互作用，例如肝細(xì)胞表面的一種糖蛋白受體可以與半乳糖殘基 相互作用。因此，糖類在體內(nèi)擔(dān)當(dāng)著信息分子的重要角色。將糖 類物質(zhì)作為肝靶向基團(tuán)引入到藥物中， 可使其具有良好的肝選擇 性。（3）葉酸具有分子量小、無毒、無免疫原性、生物相容性 好、穩(wěn)定性高、廉價(jià)易得、易于修飾等特點(diǎn)。而且葉酸受體在某 些腫瘤部位呈現(xiàn)過度表達(dá)， 在正常組織低水平表達(dá)， 因此葉酸復(fù) 合物可用作腫瘤靶向