《抗骨質(zhì)疏松癥藥物》

1、第第39章章 影響骨代謝及抗骨質(zhì)疏松癥藥物影響骨代謝及抗骨質(zhì)疏松癥藥物 藥理學(xué)教研室藥理學(xué)教研室 楊亞軍楊亞軍 骨質(zhì)疏松（骨質(zhì)疏松（Osteoporosis） Osteoporosis (OP) is a silent disease until it is complicated by fractures. 1/3 1/5 50 years old Primary OP Secondary OP Cosman F, et al. Osteoporos Int, 2014, 25:23592381 全身骨量減少、骨組織超微結(jié)構(gòu)退全身骨量減少、骨組織超微結(jié)構(gòu)退 行性破壞為特征的代謝性骨病。行性破

2、壞為特征的代謝性骨病。 變化：變化： 結(jié)果：結(jié)果：骨強(qiáng)度降低、骨脆性增加、骨折 骨強(qiáng)度降低、骨脆性增加、骨折 危險(xiǎn)性增加危險(xiǎn)性增加 體征：體征：疼痛、身長縮短、駝背、骨折等。疼痛、身長縮短、駝背、骨折等。 第一類：第一類： 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 型：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥型：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 型：老年性骨質(zhì)疏松癥型：老年性骨質(zhì)疏松癥 第二類：第二類：繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 第三類：第三類：特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 l支撐支撐和負(fù)重作用和負(fù)重作用 l是是運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的主要組成系統(tǒng)的主要組成 部分，骨在運(yùn)動(dòng)中起杠部分，骨在運(yùn)動(dòng)中起杠 桿作用。桿作用。 l是體內(nèi)儲(chǔ)存是體內(nèi)儲(chǔ)存

3、鈣和磷鈣和磷的儲(chǔ)的儲(chǔ) 存庫存庫。 l對器官的對器官的保護(hù)保護(hù)作用。作用。 l骨髓骨髓是主要的是主要的造血造血器官。器官。 骨膜： 骨質(zhì)骨質(zhì) 骨髓：骨髓： 松質(zhì)骨：松質(zhì)骨： 密質(zhì)骨：密質(zhì)骨：致密堅(jiān)硬，位于骨致密堅(jiān)硬，位于骨 干部位干部位 質(zhì)地疏松，呈蜂窩狀質(zhì)地疏松，呈蜂窩狀 位于骨髓腔，及骨松質(zhì)內(nèi)位于骨髓腔，及骨松質(zhì)內(nèi) 一層結(jié)締組織膜，內(nèi)有血管一層結(jié)締組織膜，內(nèi)有血管 和神經(jīng)和神經(jīng)以及成骨細(xì)胞以及成骨細(xì)胞 密質(zhì)骨占骨總量的密質(zhì)骨占骨總量的 80%，松質(zhì)骨占骨，松質(zhì)骨占骨 總量的總量的20% 松質(zhì)骨的骨松質(zhì)骨的骨表面積表面積與與 骨容量骨容量的比值遠(yuǎn)高于的比值遠(yuǎn)高于 密質(zhì)骨。密質(zhì)骨。骨重建骨重建是

4、在是在 骨表面進(jìn)行，因此松骨表面進(jìn)行，因此松 質(zhì)骨的質(zhì)骨的代謝活性代謝活性高于高于 密質(zhì)骨密質(zhì)骨10倍倍 長骨結(jié)構(gòu)模式圖長骨結(jié)構(gòu)模式圖 骨髓腔骨髓腔 骨小梁骨小梁 正正 常常 骨骨 小小 梁梁 骨質(zhì)疏松小梁骨質(zhì)疏松小梁 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松 危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素 婦女過早絕經(jīng)婦女過早絕經(jīng) (45(45歲或以前自然絕歲或以前自然絕 經(jīng)或已行卵巢切除經(jīng)或已行卵巢切除) ) 長期使用類長期使用類 固醇藥物固醇藥物 親屬中有骨質(zhì)疏親屬中有骨質(zhì)疏 松或骨折患者松或骨折患者 既往輕微創(chuàng)傷既往輕微創(chuàng)傷 后發(fā)生骨折后發(fā)生骨折 體重低或體重低或 體形纖細(xì)體形纖細(xì) 其它疾病其它疾病: : 肝臟疾病肝臟疾病 腎臟疾病腎臟疾

5、病 甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺功能亢進(jìn) 神經(jīng)性厭食神經(jīng)性厭食 日照不足日照不足 吸吸 煙煙 鈣鈣 缺缺 乏乏 缺乏鍛煉缺乏鍛煉 過度飲酒過度飲酒 骨組織骨組織 細(xì)胞細(xì)胞骨質(zhì)骨質(zhì) 有機(jī)質(zhì)有機(jī)質(zhì) 無機(jī)質(zhì)無機(jī)質(zhì) 類骨質(zhì)類骨質(zhì) 骨鹽骨鹽 骨細(xì)胞骨細(xì)胞 成骨細(xì)胞成骨細(xì)胞 骨祖細(xì)胞骨祖細(xì)胞 骨襯細(xì)胞骨襯細(xì)胞 破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞 骨組織內(nèi)骨細(xì)胞示意圖骨組織內(nèi)骨細(xì)胞示意圖 破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞 成骨細(xì)胞成骨細(xì)胞 骨基質(zhì)骨基質(zhì) 骨細(xì)胞骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞 成骨細(xì)胞成骨細(xì)胞 兒童期兒童期-20-20歲歲 骨量增加骨量增加 改變骨構(gòu)筑、大小改變骨構(gòu)筑、大小 骨重建骨重建 （RemodelingRemodeling） 成年期

6、（維持一生）成年期（維持一生） 骨的轉(zhuǎn)換骨的轉(zhuǎn)換 骨量不增加骨量不增加 不改變骨構(gòu)筑、大小不改變骨構(gòu)筑、大小 骨生長及建造骨生長及建造 （ModelingModeling） 骨代謝過程骨代謝過程 人骨量變化示意圖人骨量變化示意圖 骨量骨量 年齡年齡 骨峰值骨峰值 停經(jīng)停經(jīng) 預(yù)防預(yù)防 治療治療 骨折閥值骨折閥值 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松 成骨細(xì)胞成骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞 骨吸收抑制藥骨吸收抑制藥（Antiresorptive drugs） 骨形成促進(jìn)藥骨形成促進(jìn)藥（Bone-forming drugs） (Anabolic agents) 骨礦化促進(jìn)藥骨礦化促進(jìn)藥（Mi

7、neralization drugs） 哪些藥物獲哪些藥物獲FDA批準(zhǔn)？批準(zhǔn)？ 骨吸收抑制藥骨吸收抑制藥 雙膦雙膦酸鹽酸鹽(Bisphosphonates) 降鈣素降鈣素(Calcitonin) 雌激素雌激素(Estrogen) 雌激素受體調(diào)節(jié)劑雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs) （Selective Estrogen Recepter Modulators) 植物雌激素植物雌激素 護(hù)骨素護(hù)骨素(或或RANKL抑制劑抑制劑) 雙膦酸鹽雙膦酸鹽 焦磷酸鹽焦磷酸鹽 一、雙膦酸鹽一、雙膦酸鹽 (Bisphosphonates) 是目前最重要的一類抑制骨吸收的藥物是目前最重要的一類抑制骨吸收的藥物 OHH

8、O OO OHHO OO 一、雙膦酸鹽一、雙膦酸鹽 (Bisphosphonates) 【藥理作用與作用機(jī)制藥理作用與作用機(jī)制】 1. 抑制骨吸收：是骨吸收強(qiáng)抑制劑抑制骨吸收：是骨吸收強(qiáng)抑制劑 n雙膦酸鹽雙膦酸鹽+羥磷灰石羥磷灰石 磷酸鹽晶磷酸鹽晶 體溶解體溶解 破骨細(xì)胞的激活破骨細(xì)胞的激活 n改變骨基質(zhì)性質(zhì)改變骨基質(zhì)性質(zhì) 骨吸收骨吸收 n細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞毒效應(yīng) 破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞 一、雙膦酸鹽一、雙膦酸鹽(Bisphosphonates) 【藥理作用與作用機(jī)制藥理作用與作用機(jī)制】 1. 抑制骨吸收：是骨吸收強(qiáng)抑制劑抑制骨吸收：是骨吸收強(qiáng)抑制劑 2. 對骨形成的作用對骨形成的作用 第一代可阻滯正常

9、的骨礦化，抑制骨形成，第一代可阻滯正常的骨礦化，抑制骨形成， 第二、三代有促進(jìn)骨形成的作用。第二、三代有促進(jìn)骨形成的作用。 一、雙膦酸鹽一、雙膦酸鹽(Bisphosphonates) 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 1. 高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥：婦女高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥：婦女 絕絕 經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥 2. 類固醇性骨質(zhì)疏松癥（選擇促類固醇性骨質(zhì)疏松癥（選擇促 進(jìn)骨形成的第三、四代產(chǎn)品）進(jìn)骨形成的第三、四代產(chǎn)品） 3. 特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：候選藥物特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：候選藥物 4. 腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨溶解、骨腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的骨溶解、骨 痛和高血鈣癥痛和高血鈣癥 一、雙膦酸鹽一、雙膦酸鹽(Bispho

10、sphonates) 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 n胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) n咽喉灼熱感、刺激食管咽喉灼熱感、刺激食管 n皮膚瘙癢皮膚瘙癢 n腎功能損害腎功能損害 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn) 藥物藥物 依替膦酸二鈉依替膦酸二鈉 (Etidronate) 雙向雙向(劑量劑量)，抑制骨形成，抑制骨形成， 典型雙膦酸鹽不良反應(yīng)典型雙膦酸鹽不良反應(yīng) 第一代第一代 氯屈膦酸二鈉氯屈膦酸二鈉 (Clodronate) 第二代第二代強(qiáng)一代強(qiáng)一代10倍，不影響骨礦倍，不影響骨礦 化，不良反應(yīng)仍可發(fā)生化，不良反應(yīng)仍可發(fā)生 阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉 (Alendronate) 第三代第三代 強(qiáng)一代強(qiáng)一代1000倍，不影響骨礦倍，不影響

11、骨礦 化，促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成，化，促進(jìn)成骨細(xì)胞骨形成， 不良反應(yīng)降低不良反應(yīng)降低 表表1 常用常用Bisphosphonates比較比較 二、降鈣素二、降鈣素(Calcitonin，CT) 1. 降低血鈣降低血鈣 血鈣升高時(shí)，促進(jìn)鈣進(jìn)入骨骼系統(tǒng)血鈣升高時(shí)，促進(jìn)鈣進(jìn)入骨骼系統(tǒng) 【藥理作用與作用機(jī)制藥理作用與作用機(jī)制】 3.調(diào)節(jié)鈣磷代謝調(diào)節(jié)鈣磷代謝 與破骨細(xì)胞上的降鈣素受體結(jié)合，減少破與破骨細(xì)胞上的降鈣素受體結(jié)合，減少破 骨細(xì)胞的生成；強(qiáng)烈抑制成熟破骨細(xì)胞活骨細(xì)胞的生成；強(qiáng)烈抑制成熟破骨細(xì)胞活 性，抑制骨吸收性，抑制骨吸收 2. 抑制破骨細(xì)胞活性抑制破骨細(xì)胞活性 抑制腎臟及腸道對鈣、磷的吸收抑制腎

12、臟及腸道對鈣、磷的吸收 4. 止痛作用止痛作用 1. 用于高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的治療用于高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的治療 2.骨型疼痛首選骨型疼痛首選 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 6. 促進(jìn)骨折愈合促進(jìn)骨折愈合 二、降鈣素二、降鈣素(Calcitonin，CT) 3.各種高鈣血癥及其危象各種高鈣血癥及其危象 【藥理作用與作用機(jī)制藥理作用與作用機(jī)制】 5. 對成骨細(xì)胞作用對成骨細(xì)胞作用 注射劑：注射劑： 每星期注射一次每星期注射一次 噴鼻劑：鼻腔吸入噴鼻劑：鼻腔吸入 不良反應(yīng)要注意不良反應(yīng)要注意 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素鮭魚降鈣素、鰻魚降鈣素 肽類激素，肽類激素，半衰期短，不能口服，只能注射半衰

13、期短，不能口服，只能注射 常用藥物常用藥物 己烯雌酚己烯雌酚 尼爾雌醇尼爾雌醇 替勃龍?zhí)娌?(利維愛利維愛) 結(jié)合雌激素結(jié)合雌激素(倍美力倍美力) 三、三、雌激素雌激素(Estrogen) 雌激素減少雌激素減少 激活激活 破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞 骨吸收因子增加骨吸收因子增加 (IL-1,6、RANKL、TNF) 骨吸收增加骨吸收增加 骨轉(zhuǎn)換增加骨轉(zhuǎn)換增加 3.3.促進(jìn)降鈣素分泌促進(jìn)降鈣素分泌 間接抑制骨吸收間接抑制骨吸收 1.通過雌激素受體通過雌激素受體 (ER)直接抑制直接抑制OC 2.抑制骨吸收因子抑制骨吸收因子 誘導(dǎo)的骨吸收過程誘導(dǎo)的骨吸收過程 三、三、雌激素雌激素(Estrogen) 用于

14、婦女絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥用于婦女絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥 問題：根據(jù)雌激素的作用原理問題：根據(jù)雌激素的作用原理 1. 雌激素是否可用于男性骨質(zhì)疏松癥？雌激素是否可用于男性骨質(zhì)疏松癥？ 2. 雌激素是否可用于其他骨質(zhì)疏松癥？雌激素是否可用于其他骨質(zhì)疏松癥？ 例如類固醇性骨質(zhì)疏松癥？例如類固醇性骨質(zhì)疏松癥？ 三、三、雌激素雌激素(Estrogen) l降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，髖骨降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，髖骨34%，其他，其他24% l腸癌降低腸癌降低31% l乳腺癌增加乳腺癌增加26% l中風(fēng)、心臟病分別增加中風(fēng)、心臟病分別增加40%和和29% l下肢和肺部血管栓塞增加一倍下肢和肺部血管栓塞增加一倍 因此，因此， HRT療法

15、有爭議（受益療法有爭議（受益/風(fēng)險(xiǎn)比?。╋L(fēng)險(xiǎn)比小） ERT Hormone Replacement Therapy Estrogen Replacement Therapy HRT 最新進(jìn)展：最新進(jìn)展： l 絕經(jīng)及相關(guān)癥狀是應(yīng)用絕經(jīng)及相關(guān)癥狀是應(yīng)用HRT 的首要適應(yīng)的首要適應(yīng) 證，應(yīng)用證，應(yīng)用HRT是預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 的有效方法。的有效方法。 l 應(yīng)用應(yīng)用HRT時(shí)，應(yīng)在綜合考慮治療目的和時(shí)，應(yīng)在綜合考慮治療目的和 危險(xiǎn)的前提下，采用最低有效劑量；在危險(xiǎn)的前提下，采用最低有效劑量；在 出現(xiàn)與絕經(jīng)相關(guān)的癥狀時(shí)，即可開始應(yīng)出現(xiàn)與絕經(jīng)相關(guān)的癥狀時(shí)，即可開始應(yīng) 用用HRT。 l

16、 不推薦不推薦HRT用于心血管疾病的一級預(yù)防，用于心血管疾病的一級預(yù)防， 且不應(yīng)該用于冠心病的二級預(yù)防。且不應(yīng)該用于冠心病的二級預(yù)防。 HRT 四、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑四、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs) 拮抗雌激素受體：乳腺、生殖系統(tǒng)拮抗雌激素受體：乳腺、生殖系統(tǒng) 激動(dòng)雌激素受體：骨組織激動(dòng)雌激素受體：骨組織 效應(yīng)：增加骨量，但不引起生殖系統(tǒng)腫瘤效應(yīng)：增加骨量，但不引起生殖系統(tǒng)腫瘤 三苯氧胺三苯氧胺(他莫昔芬他莫昔芬)：最早用于乳腺癌：最早用于乳腺癌 雷洛昔芬雷洛昔芬(Raloxifene)：第二代：第二代SERM 對骨質(zhì)疏松的療效與對骨質(zhì)疏松的療效與 雌激素相似，但不能雌激素相似，但

17、不能 緩解絕經(jīng)期的血管舒緩解絕經(jīng)期的血管舒 收癥狀，有潮熱和下收癥狀，有潮熱和下 肢麻痹感的不良反應(yīng)。肢麻痹感的不良反應(yīng)。 四、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑四、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs) 五、植物雌激素五、植物雌激素 異黃酮類異黃酮類 依普黃酮依普黃酮 (Iprioavone) 依依普拉芬普拉芬(Ipriflavone) 染料木素染料木素(Genistein) 護(hù)護(hù) 骨骨 素素 通過促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性，進(jìn)而促進(jìn)通過促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性，進(jìn)而促進(jìn) 骨形成的藥物。骨形成的藥物。 骨形成促進(jìn)藥骨形成促進(jìn)藥 包括包括 u甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素(PTH)及其類似物及其類似物 u活性維生素活性維生素D

18、3 u氟化物和氟制劑氟化物和氟制劑(fluoride) u鍶制劑鍶制劑 u雄激素及同化激素、胰島素樣生長因子等雄激素及同化激素、胰島素樣生長因子等 與降鈣素相反，與降鈣素相反，PTH作用于骨、腎作用于骨、腎 和小腸，和小腸，升高血升高血Ca2+而調(diào)節(jié)鈣磷代謝。而調(diào)節(jié)鈣磷代謝。 PTH使骨鈣動(dòng)員到血（破骨活動(dòng)），使骨鈣動(dòng)員到血（破骨活動(dòng)）， 那為什么那為什么PTH是促骨形成藥？是促骨形成藥？ 一、甲狀旁腺激素及其類似物一、甲狀旁腺激素及其類似物 n激活破骨細(xì)胞激活破骨細(xì)胞PTHPTH受體受體, , 增加骨吸收增加骨吸收, ,大大 劑量促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化成熟劑量促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化成熟

19、n激活成骨細(xì)胞激活成骨細(xì)胞PTHPTH受體，增加成骨細(xì)胞數(shù)受體，增加成骨細(xì)胞數(shù) 目，促進(jìn)骨形成目，促進(jìn)骨形成 n促進(jìn)骨骼重建，增加骨量和骨密度、促進(jìn)骨骼重建，增加骨量和骨密度、 減少近期骨折發(fā)生率減少近期骨折發(fā)生率 一、甲狀旁腺激素及其類似物一、甲狀旁腺激素及其類似物 PTH類似物類似物(特立帕肽，特立帕肽，teriparatide) n適用于患骨質(zhì)疏松癥、有高度骨折危險(xiǎn)的絕經(jīng)期婦適用于患骨質(zhì)疏松癥、有高度骨折危險(xiǎn)的絕經(jīng)期婦 女女, ,亦適用于有高度骨折危險(xiǎn)的原發(fā)性或性腺機(jī)能減亦適用于有高度骨折危險(xiǎn)的原發(fā)性或性腺機(jī)能減 退性骨質(zhì)疏松癥男性患者退性骨質(zhì)疏松癥男性患者, , 包括有骨質(zhì)疏松性骨折包

20、括有骨質(zhì)疏松性骨折 史、有骨折多種危險(xiǎn)因素或經(jīng)評價(jià)對先前療法無效史、有骨折多種危險(xiǎn)因素或經(jīng)評價(jià)對先前療法無效 或不耐受的骨質(zhì)疏松癥患者?；虿荒褪艿墓琴|(zhì)疏松癥患者。 n人類基因重組人類基因重組PTHPTH，由，由3434個(gè)個(gè) 氨基酸組成，與內(nèi)源性氨基酸組成，與內(nèi)源性PTHPTH 的的N N末端末端PTH1PTH134 34 個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸 序列相同。序列相同。 n20022002年年1212月在美國被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥，月在美國被批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥， 第一個(gè)促骨形成藥。第一個(gè)促骨形成藥。 正常組正常組 去卵巢組去卵巢組 用藥組用藥組 PTH對對去卵巢大鼠脛骨小梁的影響去卵巢大鼠脛骨小梁

21、的影響 二、活性維生素二、活性維生素D3 7-脫氫膽固醇脫氫膽固醇(皮膚皮膚,UV) 維生素維生素D3前體前體 = 維生素維生素D3 25-(OH) D3(肝臟肝臟,羥化酶羥化酶) 1,25-(OH)2 D3(腎臟腎臟,羥化酶羥化酶) 維生素維生素D3的生物合成過程的生物合成過程 二、活性維生素二、活性維生素D3 n增加鈣在小腸中的吸收增加鈣在小腸中的吸收 n骨調(diào)節(jié)作用骨調(diào)節(jié)作用 u促進(jìn)成骨前體細(xì)胞分化與成熟，增加成骨細(xì)促進(jìn)成骨前體細(xì)胞分化與成熟，增加成骨細(xì) 胞數(shù)目胞數(shù)目 u促進(jìn)骨基質(zhì)形成和新骨的礦化速率促進(jìn)骨基質(zhì)形成和新骨的礦化速率 u單獨(dú)或與鈣劑合用單獨(dú)或與鈣劑合用防治骨質(zhì)疏松癥防治骨質(zhì)疏

22、松癥 uNOFNOF推薦推薦5050歲以上的人群歲以上的人群 應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充鈣劑和應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充鈣劑和VDVD 氟是維持人體生理功能的一種微量氟是維持人體生理功能的一種微量 元素元素 氟具有強(qiáng)烈親骨性，維持骨和牙齒氟具有強(qiáng)烈親骨性，維持骨和牙齒 的正常結(jié)構(gòu)，對骨骼的正常發(fā)育和的正常結(jié)構(gòu)，對骨骼的正常發(fā)育和 礦化有促進(jìn)作用礦化有促進(jìn)作用 三、氟制劑三、氟制劑(Fluoride) 氟化鈉、氟化鈉、一氟一氟磷酸二鈉、磷酸二鈉、 一氟磷酸谷氨酰胺一氟磷酸谷氨酰胺(特樂定特樂定) 【藥理作用與作用機(jī)制藥理作用與作用機(jī)制】 1. 與羥磷灰石結(jié)晶中的與羥磷灰石結(jié)晶中的-OH發(fā)生置換發(fā)生置換 形成氟磷灰石結(jié)晶形成氟磷灰石

23、結(jié)晶 阻礙骨鈣的動(dòng)員阻礙骨鈣的動(dòng)員 2. 影響成骨細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑影響成骨細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑 刺激成骨細(xì)胞分裂、增殖，增加骨基刺激成骨細(xì)胞分裂、增殖，增加骨基 質(zhì)合成質(zhì)合成 很強(qiáng)的骨形成促進(jìn)作用很強(qiáng)的骨形成促進(jìn)作用 3. 過量往往強(qiáng)烈刺激類骨質(zhì)合成，引起骨鈣過量往往強(qiáng)烈刺激類骨質(zhì)合成，引起骨鈣 礦化不足，導(dǎo)致骨軟化。礦化不足，導(dǎo)致骨軟化。-氟骨癥氟骨癥 三、氟制劑三、氟制劑(Fluoride) 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】 n骨質(zhì)疏松癥的治療：特別是低骨質(zhì)疏松癥的治療：特別是低 轉(zhuǎn)換型或骨量特別低者轉(zhuǎn)換型或骨量特別低者 n治療窗小，達(dá)到臨床療效的關(guān)鍵：治療窗小，達(dá)到臨床療效的關(guān)鍵： 控制血藥濃度在控

24、制血藥濃度在5-105-10m m水平水平 三、氟制劑三、氟制劑(Fluoride) 【不良反應(yīng)不良反應(yīng)】 n胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) n低鈣癥低鈣癥 原因：新骨形成增多原因：新骨形成增多 血鈣形成氟化鈣血鈣形成氟化鈣 鈣吸收障礙鈣吸收障礙 有效補(bǔ)鈣有效補(bǔ)鈣 n外周關(guān)節(jié)疼痛和壓力性骨折外周關(guān)節(jié)疼痛和壓力性骨折 三、氟制劑三、氟制劑(Fluoride) u鍶是一種與鈣代謝密切相關(guān)的微量元素。鍶是一種與鈣代謝密切相關(guān)的微量元素。 u雷尼酸鍶是一種有機(jī)鍶制劑，雷尼酸鍶是一種有機(jī)鍶制劑，2004 年年11月在月在 愛爾蘭首次上市，隨后在歐洲、澳大利亞等愛爾蘭首次上市，隨后在歐洲、澳大利亞等 國被批準(zhǔn)作為治

25、療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物，國被批準(zhǔn)作為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物， 以降低椎骨和髖骨骨折的危險(xiǎn)。以降低椎骨和髖骨骨折的危險(xiǎn)。 uNOF認(rèn)為，有減少骨折風(fēng)險(xiǎn)作用，認(rèn)為，有減少骨折風(fēng)險(xiǎn)作用， 但機(jī)制不明，研究資料源于藥商。但機(jī)制不明，研究資料源于藥商。 u2014年年3月，月，EMA提出風(fēng)險(xiǎn)警告。提出風(fēng)險(xiǎn)警告。 四、鍶制劑四、鍶制劑 能夠促進(jìn)骨礦物質(zhì)沉積的藥物能夠促進(jìn)骨礦物質(zhì)沉積的藥物 鈣制劑鈣制劑(Calcium) 維生素維生素D(Vitamin D) 骨礦化促進(jìn)藥骨礦化促進(jìn)藥 鈣制劑鈣制劑(Calcium) n補(bǔ)充骨礦物質(zhì)，促進(jìn)骨基質(zhì)的礦化，利于補(bǔ)充骨礦物質(zhì)，促進(jìn)骨基質(zhì)的礦化，利于 骨和牙齒的

26、形成骨和牙齒的形成 n防止缺鈣引起的骨吸收增加防止缺鈣引起的骨吸收增加 n防治骨質(zhì)疏松癥時(shí)與維生素防治骨質(zhì)疏松癥時(shí)與維生素D一起應(yīng)用一起應(yīng)用 骨吸收抑制藥骨吸收抑制藥(用藥用藥1)和骨形成促進(jìn)藥和骨形成促進(jìn)藥(用藥用藥2)對去對去 卵巢大鼠卵巢大鼠(OVX)骨量的影響骨量的影響 骨骨 小小 梁梁 面面 積積 百百 分分 數(shù)數(shù) (%) 9月齡 12月齡 15月齡 骨吸收增強(qiáng)骨吸收增強(qiáng) 耦聯(lián)骨形成增強(qiáng)耦聯(lián)骨形成增強(qiáng) 絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥老年性骨質(zhì)疏松癥老年性骨質(zhì)疏松癥 骨轉(zhuǎn)換率增高骨轉(zhuǎn)換率增高 高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松 骨形成下降骨形成下降 骨轉(zhuǎn)換率下降骨轉(zhuǎn)換率下降 低轉(zhuǎn)換

27、型骨質(zhì)疏松低轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松 骨吸收抑制藥骨吸收抑制藥骨形成促進(jìn)藥骨形成促進(jìn)藥 復(fù)習(xí)思考題復(fù)習(xí)思考題 1. Osteoporosis的發(fā)病機(jī)制及目前防治的發(fā)病機(jī)制及目前防治 osteoporosis的藥物分為哪幾類？的藥物分為哪幾類？ 2. 骨吸收抑制藥有哪些？骨形成促進(jìn)藥有哪些？骨吸收抑制藥有哪些？骨形成促進(jìn)藥有哪些？ 3.患者，女，患者，女，64 歲，因歲，因“腰背痛十年，加重腰背痛十年，加重2周周” 入院?；颊呷朐骸；颊?3歲絕經(jīng)，平時(shí)活動(dòng)少。骨密度示：前歲絕經(jīng)，平時(shí)活動(dòng)少。骨密度示：前 臂臂0.46 g/cm2 ，腰椎，腰椎0.524g/cm2，左側(cè)股骨，左側(cè)股骨 0.487g/cm2，

28、 線示：骨質(zhì)疏松癥，腰椎線示：骨質(zhì)疏松癥，腰椎3、4 壓縮壓縮 性骨折。無其它代謝性疾病，無激素等藥物使用史。性骨折。無其它代謝性疾病，無激素等藥物使用史。 診斷為診斷為“原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥”。 治療過程：一般治療：囑患者適量運(yùn)動(dòng)，多飲牛治療過程：一般治療：囑患者適量運(yùn)動(dòng)，多飲牛 奶，吃綠色蔬菜、骨頭湯。藥物治療：倍美力奶，吃綠色蔬菜、骨頭湯。藥物治療：倍美力 0.625mg qd(三周服用，一周停用三周服用，一周停用)，羅蓋全，羅蓋全0.25mg qd，鈣爾奇，鈣爾奇-D 片片600mg qd ，密鈣息鼻噴劑，密鈣息鼻噴劑 qd。 12周后患者訴腰痛明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查骨密度示：前臂

29、周后患者訴腰痛明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查骨密度示：前臂 0.561 g/cm2 ，腰椎，腰椎0.72 g/cm2 ，左側(cè)股骨，左側(cè)股骨0.511 g/cm2 。24周后患者復(fù)診，查骨密度前臂周后患者復(fù)診，查骨密度前臂0.589 g/cm2， 腰椎腰椎0.776 g/cm2 ，左側(cè)股骨，左側(cè)股骨0.636 g/cm2 ，現(xiàn)患者使，現(xiàn)患者使 用羅蓋全用羅蓋全0.25g/d，鈣爾奇，鈣爾奇-D 片片600mg qd ， 福善美福善美70mg，qw 治療。治療。 4周后復(fù)診，患者訴腰痛減輕，改用羅蓋全周后復(fù)診，患者訴腰痛減輕，改用羅蓋全 0.25mg qd，鈣爾奇，鈣爾奇-D 片片600mg qd，密鈣息，密鈣息 鼻噴劑鼻噴劑qd。 4.患者，女，患者，女，49 歲，歲，2年前被診斷為年前被診斷為“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)”。 在醫(yī)院給予扶他林、甲氨碟呤在醫(yī)院給予扶他林、甲氨碟呤(MTX)和葉酸治療，和葉酸治療， 囑其兩周后復(fù)診?；颊叱鲈汉笪磸?fù)診，一直于當(dāng)?shù)貒谄鋬芍芎髲?fù)診。患者出院后未復(fù)診，一直于當(dāng)?shù)?用中藥制劑（含地塞米松）治療。用中藥制劑（含地塞米松）治療。4 月前出現(xiàn)全身骨月前出現(xiàn)全身骨 痛，腰椎骨密度痛，腰椎骨密度0.72 g/cm2