自身免疫性肝病

1、自身免疫性肝病 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病 定 義 以肝臟為相對(duì)特異性免疫病理?yè)p傷器 官的一類(lèi)自身免疫性疾病 自身免疫性肝炎（AIH） 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC） 原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC） 自身免疫性膽管炎（AIC） 重疊綜合征:AIH和和PBC或或PSC合并存在。合并存在。 局外綜合征:與與AIH、PBC和和PSC有類(lèi)似有類(lèi)似 表現(xiàn)，是后者的亞型或移行型表現(xiàn)，是后者的亞型或移行型 自身免疫性肝病 自身免疫性肝炎 是一種病因不明的肝臟慢性炎癥 發(fā)病機(jī)制：尚未明確，遺傳因素可能是 主要因素（有明顯的家族成員集中發(fā)病 現(xiàn)象），病毒感染，藥物和環(huán)境可能是 遺傳易感基礎(chǔ)上的促發(fā)因素。 體液免

2、疫及細(xì)胞免疫均參與AIH的自身免 疫。損傷機(jī)制：1.T細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性作 用2.ADCC 自身免疫性肝病 某些基因會(huì)影響AIH的疾病進(jìn)程 C4A基因缺失與年輕患者AIH的發(fā)展有關(guān) HLADR3陽(yáng)性的患者病情發(fā)展更快，發(fā)病 年齡更小，對(duì)治療反應(yīng)也更差 HLADR4陽(yáng)性患者更容易出現(xiàn)肝外免疫疾 病表現(xiàn) 自身免疫性肝病 病理 主要是界面性肝炎，匯管區(qū)大量漿細(xì)胞 浸潤(rùn)，并向周?chē)螌?shí)質(zhì)侵入形成界面炎 癥。肝小葉內(nèi)可見(jiàn)肝細(xì)胞形成玫瑰花結(jié) 和（或）點(diǎn)狀，碎片狀壞死。病情進(jìn)展 時(shí)可出現(xiàn)橋接壞死甚至多小葉壞死，但 匯管區(qū)炎癥一般不侵犯膽管系統(tǒng)，無(wú)脂 肪變性及肉芽腫。 自身免疫性肝病 臨床表現(xiàn) l女性多見(jiàn)（70%

3、），發(fā)病高峰10-30歲及40歲 l慢性遷延性病程 l類(lèi)似急性病毒性肝炎癥狀（乏力、納差、腹脹） l體征：早期肝大，可有脾大，黃疸，晚期可發(fā)展 至肝硬化：腹水，脾大，肝掌，蜘蛛痣等 l肝外表現(xiàn)：發(fā)熱，關(guān)節(jié)炎，女性可有閉經(jīng)；有時(shí) 伴SLE、SS,腎小球腎炎或甲狀腺疾病 自身免疫性肝病 實(shí)驗(yàn)室檢查 l肝功能：ALT、AST早期可升高，一般不會(huì)達(dá) 上千，膽紅素及ALP多輕到中度升高 l高球蛋白血癥，IgG升高明顯 l自身抗體： lI型：ANA和/或抗SMA陽(yáng)性 lII型：抗LKM-1和/或LC1陽(yáng)性 lIII型：抗SLA和/或抗LP陽(yáng)性 自身免疫性肝病 診斷標(biāo)準(zhǔn) l排除病毒性肝炎，酒精，藥物和化學(xué)物

4、質(zhì)，遺傳代 謝疾病所致肝臟損傷 l血清自身抗體陽(yáng)性：ANA，抗SMA或抗LKM-1陽(yáng)性， 滴度1：80以上 l血清Y-球蛋白或IgG水平升高1.5倍以上 l血轉(zhuǎn)氨酶升高 l病理上見(jiàn)界面性肝炎及匯管區(qū)大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，無(wú) 膽系病變、肉芽腫、銅沉積癥等其他表現(xiàn) l女性，伴有其他免疫性疾病，激素治療有效有助診 斷 自身免疫性肝病 臨床分型 lI型：ANA和/或抗SMA陽(yáng)性 lII型：抗LKM-1和/或LC1陽(yáng)性 lIII型：抗SLA和/或抗LP陽(yáng)性 lIV型：自身抗體陰性 自身免疫性肝病 評(píng)分系統(tǒng) 性別:女 +2 ALP/ALT3.0 -2 2.0 +3 1.5-2.0 +2 1.0-1.5+1 AN

5、A,AMA,LKM1滴度 1：80 +3 1：80+2 1：40 +1 其他自身抗體pANCA，SLA，LC1陽(yáng)性 +2 AMA陽(yáng)性 -4 肝炎標(biāo)志物 陰性+3 陽(yáng)性-3 肝毒性藥物使用史 有-4 無(wú) +1 遺傳因素HLA DR3或DR4陽(yáng)性 +1 酒精攝入量 60g/d -2 其他自身免疫疾病 有 +2 組織學(xué)特征 界面性肝炎+3 漿細(xì)胞浸潤(rùn)+1 玫瑰花結(jié)+1 無(wú)以上情況-5，膽管改變-3 治療反應(yīng) 非典型體征-3 完全緩解+2 緩解后復(fù)發(fā)+3 自身免疫性肝病 治療前 確診15分 可疑10-15分 治療后 確診17分 可疑12-17分 自身免疫性肝病 治療 免疫抑制劑治療指征 轉(zhuǎn)氨酶升高正常

6、上限10倍；轉(zhuǎn) 氨酶中度升高（正常上限5倍）伴血清 球蛋白升高（正常上限2倍）；病理見(jiàn) 橋狀壞死或多小葉壞死 自身免疫性肝病 治療 l激素和免疫抑制劑 l單用強(qiáng)的松：第一周60mg/d，第二周40mg/d，第三， 四周30mg/d，以后20mg/d維持 l強(qiáng)的松聯(lián)合硫唑嘌呤 l強(qiáng)的松30-40mg/d，硫唑嘌呤50-100mg/d，病情改善后可逐漸 減量至強(qiáng)的松10mg/d和硫唑嘌呤50mg/d l一般需要用藥2-3年 l病情緩解：臨床癥狀消失，轉(zhuǎn)氨酶及球蛋白基本恢復(fù)正 常，組織學(xué)無(wú)明顯活動(dòng)性炎癥 l肝移植治療 自身免疫性肝病 預(yù)后 l10年生存率80%以上 l肝臟炎癥程度影響預(yù)后，初發(fā)炎癥程

7、度重者 長(zhǎng)期預(yù)后較差 l治療無(wú)法獲得緩解或治療后復(fù)發(fā)預(yù)后較差， 多數(shù)患者最終發(fā)展為肝硬化 自身免疫性肝病 原發(fā)性膽汁性肝硬化 是一種病因未明的慢性進(jìn)行性膽汁淤積 性肝臟疾病。 病理以肝內(nèi)細(xì)小膽管的慢性非化膿性破 壞或肉芽腫性膽管炎，匯管區(qū)炎癥，慢 性膽汁淤積，肝纖維化為特征 是一種自身免疫疾病，細(xì)胞免疫及體液 免疫均參與其發(fā)病 自身免疫性肝病 機(jī)制尚不清楚 浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞以CD4細(xì)胞為主 AMA可能參與靶器官的損傷 大腸桿菌及某些分支桿菌也可能與PBC發(fā) 病有關(guān) 易感宿主某些感染可促發(fā)PBC 自身免疫性肝病 原發(fā)性膽汁性肝硬化 臨床表現(xiàn) l多見(jiàn)于中年女性，40-60歲多發(fā) l起病隱匿，緩慢 l早

8、期可表現(xiàn)瘙癢，多伴有乏力，黃疸表現(xiàn) l中晚期肝硬化、門(mén)脈高壓表現(xiàn) l常伴其他自身免疫性疾?。篠S（80%）、橋本氏甲 狀腺炎（25%）、SLE、溶貧、ITP 自身免疫性肝病 原發(fā)性膽汁性肝硬化 實(shí)驗(yàn)室檢查 l肝功能：膽紅素中度增高，以直接膽紅素為主， ALP、GGT、5-核苷酸酶升高2-6倍，膽固醇多升高 l血清免疫球蛋白水平增高，以IgM增高為主 lAMA（98%），esp.AMA-M2 lB超及CT排除梗阻性疾病 自身免疫性肝病 原發(fā)性膽汁性肝硬化 診斷 中年女性，慢性病程，有皮膚瘙癢，黃疸， 肝大，伴膽汁淤積性黃疸的生化改變而無(wú)梗阻 證據(jù)需考慮本病 美國(guó)肝病研究會(huì)標(biāo)準(zhǔn)： 1.膽汁淤積的生

9、化指標(biāo)如堿性磷酸酶等升高大 于6個(gè)月 2.影像學(xué)提示膽管正常 3.AMA或亞型 陽(yáng)性 4.AMA及亞型陰性，肝穿刺符合PBC 自身免疫性肝病 原發(fā)性膽汁性肝硬化 鑒別診斷： lAIH：ALT、AST升高、IgG升高，病理肝細(xì) 胞損害為主。可重疊。 lPSC：臨床、病理有時(shí)均很難鑒別，PSC男 性多見(jiàn)，AMA陰性，常伴IBD，膽道造影膽 管串珠樣改變。 自身免疫性肝病 原發(fā)性膽汁性肝硬化 治療： lUDCA(13-15mg/Kg.d） l激素及免疫抑制劑：UDCA無(wú)效可嘗試應(yīng)用， 療效未肯定 l肝移植 自身免疫性肝病 原發(fā)性硬化性膽管炎 l男性多見(jiàn)（65%），任何年齡段均可發(fā)病 l可有黃疸、瘙癢

10、、腹痛、乏力，也可無(wú)任何 癥狀 l常伴膽系感染 自身免疫性肝病 原發(fā)性硬化性膽管炎 實(shí)驗(yàn)室檢查： l肝功能：膽汁淤積表現(xiàn) l30%高丙球蛋白血癥，以IgM升高為主 l免疫學(xué)指標(biāo)： lANA、抗SMA、AMA陽(yáng)性者少見(jiàn) l45%-70%ANCA陽(yáng)性且與膽汁淤積程度平行 l影像學(xué)：膽管造影見(jiàn)多灶性狹窄和肝內(nèi)外膽 管串珠樣改變。 自身免疫性肝病 原發(fā)性硬化性膽管炎 病理： l纖維性膽管炎，大小膽管均可受累 l典型改變：纖維閉塞性膽管炎（上皮細(xì)胞變 性、消失） 自身免疫性肝病 原發(fā)性硬化性膽管炎 診斷： l有IBD病史，同時(shí)出現(xiàn)不明原因的ALP升 高 l波動(dòng)性黃疸伴發(fā)熱和肝區(qū)不適 l特征性影像學(xué)改變

11、l除外其他因素引起的繼發(fā)性硬化性膽管炎、 藥物和病毒性肝炎引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥 1.肝穿價(jià)值有限 自身免疫性肝病 原發(fā)性硬化性膽管炎 治療 l激素及免疫抑制劑效果差 l熊去氧膽酸有一定價(jià)值 l肝移植 自身免疫性肝病 自身免疫性膽管炎（自身免疫性膽管炎（AICAIC） 總的特點(diǎn)總的特點(diǎn) 慢性遷延疾病慢性遷延疾病. 女性多見(jiàn)。女性多見(jiàn)。 自身抗體：自身抗體：ANA（+）,AMA（）,SMA （+）。）。 實(shí)驗(yàn)室檢查和組織學(xué)：呈淤膽的表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查和組織學(xué)：呈淤膽的表現(xiàn)。 AIC 曾被稱為曾被稱為AMA陰性的陰性的PBC。 目前認(rèn)為目前認(rèn)為AIC為自身免疫性肝病的局外綜合征。為自身免疫性肝病的局外

12、綜合征。 自身免疫性肝病 重疊綜合征 AIH合并PBC或PSC AIH合并PBC者對(duì)激素治療反應(yīng)好 AIH合并PSC者對(duì)激素反應(yīng)不好 自身免疫性肝病 三種免疫性肝病的比較三種免疫性肝病的比較 肝酶學(xué)和免疫學(xué)檢查肝酶學(xué)和免疫學(xué)檢查 ALT ALT和和ASTAST的的 升高較升高較ALPALP和和 GGTGGT明顯明顯 高高球蛋白球蛋白 血癥，以血癥，以IgG IgG 明顯明顯 ALPALP和和GGTGGT的的 升高較升高較ALTALT和和 ASTAST明顯明顯 高高球蛋白球蛋白 血癥，以血癥，以IgMIgM 明顯明顯 AIH PBC 肝酶學(xué)類(lèi)似肝酶學(xué)類(lèi)似 PBC 高高球蛋白球蛋白 血癥，以血癥，

13、以IgMIgM 明顯明顯 PSC 自身免疫性肝病 三種免疫性肝病的比較三種免疫性肝病的比較 自身抗體自身抗體 I I型：型：ANAANA 和和/ /或或SMASMA （+ +） IIII型：型： LKM1LKM1（+ +） （抗肝腎微?？垢文I微粒 體抗體）體抗體） IIIIII型：型： SLASLA（+ +） （可溶性肝抗原）（可溶性肝抗原） AMAAMA：9090 （+ +），），M2M2為為 PBCPBC特異抗體。特異抗體。 AIH PBC AMA（） ANCA（+） 且與膽汁淤積且與膽汁淤積 的程度有一定的程度有一定 正相關(guān)。正相關(guān)。 PSC 自身免疫性肝病 三種免疫性肝病的比較三種免疫

14、性肝病的比較 病理學(xué)及影像學(xué)病理學(xué)及影像學(xué) 匯管區(qū)和小葉匯管區(qū)和小葉 間隔周?chē)渭?xì)間隔周?chē)渭?xì) 胞碎片樣壞死胞碎片樣壞死 伴炎癥細(xì)胞浸伴炎癥細(xì)胞浸 潤(rùn)潤(rùn) 肝小葉炎癥肝小葉炎癥 界板破壞界板破壞 可出現(xiàn)纖維化可出現(xiàn)纖維化 和再生結(jié)節(jié)和再生結(jié)節(jié) 膽管損傷不如膽管損傷不如 肝肝 細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷 非化膿破壞性肝非化膿破壞性肝 內(nèi)小膽管炎，病內(nèi)小膽管炎，病 變以匯管區(qū)為主。變以匯管區(qū)為主。 人為分為人為分為4 4期：膽期：膽 管周?chē)?xì)胞浸潤(rùn)管周?chē)?xì)胞浸潤(rùn) 膽管增生膽管增生纖纖 維化維化肝硬化。肝硬化。 有銅沉積于匯管有銅沉積于匯管 區(qū)。病理意義在區(qū)。病理意義在 于判斷患者病程于判斷患者病程 進(jìn)展情況，

15、選擇進(jìn)展情況，選擇 適當(dāng)治療藥物及適當(dāng)治療藥物及 評(píng)價(jià)療效。評(píng)價(jià)療效。 AIH PBC 肝活檢病理較難與肝活檢病理較難與 PBCPBC鑒別，均為匯管鑒別，均為匯管 區(qū)膽管炎癥伴門(mén)脈區(qū)膽管炎癥伴門(mén)脈 周?chē)?，晚期可形周?chē)?，晚期可?成肝硬化。但由于成肝硬化。但由于 本病病理基礎(chǔ)為膽本病病理基礎(chǔ)為膽 管的纖維性變導(dǎo)致管的纖維性變導(dǎo)致 管壁增厚、管腔狹管壁增厚、管腔狹 窄，多累及整個(gè)膽窄，多累及整個(gè)膽 道系統(tǒng)，故道系統(tǒng)，故ERCPERCP在在 診斷中有重要意義診斷中有重要意義 ：肝內(nèi)外膽管節(jié)段：肝內(nèi)外膽管節(jié)段 性或均一狹窄，出性或均一狹窄，出 現(xiàn)現(xiàn)“枯樹(shù)枝枯樹(shù)枝”或或“ 串珠串珠”樣改變樣改變。 PSC 自身免疫性肝病 三種免疫性肝病的比較三種免疫性肝病的比較 治療治療 糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素： 主要藥物，只能主要藥物，只能 延緩其進(jìn)程。延緩其進(jìn)程。 免疫抑制劑的免疫抑制劑的 使用尚有爭(zhēng)論，使用尚有爭(zhēng)論， 早期與激素聯(lián)合早期與激素聯(lián)合 使用對(duì)控制病情使用對(duì)控制病情 活動(dòng)有益，中晚活動(dòng)有益