pumch內(nèi)科學(xué)習(xí)班易栓癥及抗凝文檔

1、易栓癥易栓癥 由于抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白 等的遺傳性或獲得性缺陷或存在獲得性危 險(xiǎn)因素而易發(fā)生血栓栓塞的疾病或狀態(tài)。 VTE患者 易栓癥診斷思路 易栓癥 血栓栓塞類型主要為靜脈血栓栓塞 靜脈血栓栓塞癥(VTE) = 深靜脈血栓(DVT) + 肺血栓栓塞(PTE) PTE: PTE: 致死性或遠(yuǎn)期并發(fā)癥嚴(yán)重的疾病致死性或遠(yuǎn)期并發(fā)癥嚴(yán)重的疾病 DVTDVT遠(yuǎn)期并發(fā)癥遠(yuǎn)期并發(fā)癥 時(shí)間 深靜脈血栓 肺栓塞 VTE患者 易栓癥臨床篩查 易栓癥診斷思路 VTE初發(fā)年齡較早(40歲) 有VTE家族史(尤其兩位或以上親屬) 復(fù)發(fā)性VTE 少見部位：顱內(nèi)、腹腔(腸系膜、門脈、腎) 妊娠期血栓形成 無誘因V

2、TE 這些人群應(yīng)考 慮存在遺傳性 易栓癥！ 遺傳性易栓癥獲得性易栓癥 常見的遺傳性易栓癥常見的遺傳性易栓癥 抗凝蛋白缺陷 蛋白C 蛋白S 抗凝血酶 凝血因子異常 FV Leiden(APC-R) FII G20210A 一、遺傳性抗凝蛋白缺陷 1. 抗凝血酶缺乏(AT缺乏) 2. 蛋白C缺乏(PC缺乏) 3. 蛋白S缺乏(PS缺乏) 二、遺傳性凝血因子缺陷 1. 抗活化的蛋白C癥(APC-R) 2. 凝血酶原G20210A 3. 遺傳性凝血因子(FI、II、VII、VIII、IX、X、 XI、vWF)水平升高（高于95正常上限值） 4. 異常纖維蛋白原血癥 5. 凝血因子XII缺乏 遺傳性易栓

3、癥遺傳性易栓癥 三、遺傳性纖溶蛋白缺陷 1. 異常纖溶酶原血癥 2. 組織型纖溶酶原活化物(tPA)缺乏 3. 纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增多 四、血型 非O型血 五、遺傳性代謝缺陷 1. 亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR) 677T （高同型半胱氨酸血癥） 2. 富組氨酸糖蛋白增多癥 遺傳性易栓癥遺傳性易栓癥 50% 10% 40% 10% 50% 40% 抗凝蛋白 缺乏 其他/ 未明 APC-R (Genetic defect?) FV Leiden 凝血酶原缺陷 中國漢族 亞洲其它國家 高加索人 其他/ 未明 抗凝蛋白 缺乏 VTEVTE患者遺傳性易栓癥的檢出率患者遺傳性易栓癥

4、的檢出率 易栓癥臨床篩查 VTE患者 遺傳性易栓癥 遺傳性易栓癥 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 易栓癥診斷思路 遺傳性易栓癥獲得性易栓癥 遺傳性易栓癥常用檢測(cè)項(xiàng)目遺傳性易栓癥常用檢測(cè)項(xiàng)目 PT、aPTT、TT、Fib、D-二聚體 空腹同型半胱氨酸 蛋白C活性 蛋白S活性 抗凝血酶活性 APC-R FVIII:C、vWF:Ag (FXII?) F V Leiden 凝血酶原G20210A 抗原測(cè)定? 國內(nèi) 大多 醫(yī)院 國內(nèi) 部分 醫(yī)院 國外 部分 醫(yī)院 遺傳性易栓癥檢測(cè)注意事項(xiàng)遺傳性易栓癥檢測(cè)注意事項(xiàng) 1.不應(yīng)在血栓急性期進(jìn)行因子的功能性檢測(cè)（檢測(cè)DNA的 實(shí)驗(yàn)除外）： 急性期送測(cè)在不適當(dāng)送檢的常見原因中占 42

5、.5% (Int J Lab Hematol. 2011 ) 不應(yīng)在急性期送檢的理由： 因消耗或急性炎癥，急性期幾種凝血成分一過性降低或 升高，包括蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、抗凝血酶 （AT）和多種凝血因子。 急性期初始抗凝治療無需等待檢測(cè)結(jié)果。 遺傳性易栓癥檢測(cè)注意事項(xiàng)遺傳性易栓癥檢測(cè)注意事項(xiàng) 2. APC-R第二代檢測(cè)方法 不受肝素或華法林抗凝的影響。 3. 肝素抗凝下不宜檢測(cè)抗凝血酶和狼瘡抗凝物 4. 華法林抗凝下不宜檢測(cè)PC和PS 可于抗凝療程結(jié)束，停用華法林12周后檢測(cè)PC，4-6周后檢測(cè)PS。 遺傳性易栓癥檢測(cè)注意事項(xiàng)遺傳性易栓癥檢測(cè)注意事項(xiàng) 5. 分析結(jié)果 需除外獲得性影響

6、因素 獲得性獲得性 AT缺乏缺乏 獲得性獲得性 PC缺乏缺乏 獲得性獲得性 PS缺乏缺乏 肝素治療肝素治療 華法林治療華法林治療/VK缺乏缺乏 口服避孕藥口服避孕藥？ 雌激素替代治療雌激素替代治療？ 妊娠妊娠？ 門冬酰胺酶治療門冬酰胺酶治療 DIC 敗血癥敗血癥？ 肝病肝病 腎病綜合征腎病綜合征？ 新生兒新生兒？ VTE患者 易栓癥診斷思路 一、易栓疾病 1. 抗磷脂綜合征 2. 惡性腫瘤(含隱匿性) 3. 骨髓增生性疾病 4. PNH 5. 獲得性抗凝蛋白缺乏 6. 獲得性凝血因子水平升 高 7. 急性內(nèi)科疾病(CHF、 嚴(yán)重呼吸疾病等) 8. 炎性腸病 二、易栓狀態(tài) 1. 年齡增加 2.

7、血栓形成既往史 3. 長時(shí)間制動(dòng) 4. 創(chuàng)傷及圍手術(shù)期 5. 妊娠和產(chǎn)褥期 6. 口服避孕藥及 激素替代療法 7. 腫瘤放化療 8. 中心靜脈插管 9. 使用造血生長因子 易栓癥臨床篩查 遺傳性易栓癥遺傳性易栓癥獲得性易栓癥 常見的 獲得性易栓癥 易栓癥臨床篩查 VTE患者 獲得性易栓癥 獲得性易栓癥 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 易栓癥診斷思路 遺傳性易栓癥 一、易栓疾病 1. 抗磷脂綜合征 2. 惡性腫瘤(含隱匿性) 3. 骨髓增生性疾病 4. PNH 5. 獲得性抗凝蛋白缺乏 6. 獲得性凝血因子水平升高 7. 急性內(nèi)科疾病(CHF、 嚴(yán)重呼吸疾病等) 8. 炎性腸病 VTE VTE與抗磷脂綜合征與抗磷脂

8、綜合征 VTE合并血小板減少依賴磷脂的體 外凝血試驗(yàn)?zāi)獣r(shí)間延長，需想到 APS ACA、LA、2GP1三種常用APS檢測(cè) 組合也只能覆蓋80左右的APS 不能憑一次檢測(cè)結(jié)果診斷或排除APS 易栓癥臨床篩查 VTE患者 獲得性易栓癥 獲得性易栓癥 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 易栓癥診斷思路 遺傳性易栓癥 一、易栓疾病 1. 抗磷脂綜合征 2. 惡性腫瘤(含隱匿性) 3. 骨髓增生性疾病 4. PNH 5. 獲得性抗凝蛋白缺乏 6. 獲得性凝血因子水平升高 7. 急性內(nèi)科疾病(CHF、 嚴(yán)重呼吸疾病等) 8. 炎性腸病 VTE VTE患者是否應(yīng)進(jìn)行腫瘤篩查？患者是否應(yīng)進(jìn)行腫瘤篩查？ 國外有學(xué)者提出：未明原因的V

9、TE 或血栓性靜脈炎，應(yīng)常規(guī)撒網(wǎng)式篩查隱 匿性惡性腫瘤，項(xiàng)目一般包括： 婦科檢查/前列腺檢查、大便潛血、 痰找瘤細(xì)胞、腫瘤標(biāo)記物測(cè)定、腹部和 盆腔超聲和/或CT、胃鏡、結(jié)腸鏡、乳房 X射線造影等。 VTEVTE患者是否應(yīng)進(jìn)行腫瘤篩查？患者是否應(yīng)進(jìn)行腫瘤篩查？ 1. 腫瘤篩查的有些操作為有創(chuàng)性； 2. 結(jié)果假陽性會(huì)給患者帶來精神負(fù)擔(dān)； 3. 篩查的費(fèi)用較高。 因此，未明原因的VTE患者行撒網(wǎng)式 腫瘤篩查的建議尚不成熟。 易栓癥臨床篩查 VTE患者 獲得性易栓癥 獲得性易栓癥 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 易栓癥診斷思路 遺傳性易栓癥 一、易栓疾病 1. 抗磷脂綜合征 2. 惡性腫瘤(含隱匿性) 3. 骨髓增生性疾

10、病 4. PNH 5. 獲得性抗凝蛋白缺乏 6. 獲得性凝血因子水平升高 7. 急性內(nèi)科疾病(CHF、 嚴(yán)重呼吸疾病等) 8. 炎性腸病 骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病 1. 真性紅細(xì)胞增多癥 原發(fā)性血小板增多癥 原發(fā)性骨髓纖維化 慢性髓細(xì)胞白血病 2. 血常規(guī)及血涂片 骨髓涂片/骨髓活檢 染色體/融合基因(JAK2 V617F、BCR/ABL) 易栓癥臨床篩查 VTE患者 遺傳性易栓癥獲得性易栓癥 遺傳性易栓癥 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 獲得性易栓癥 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 易栓癥診斷思路 易栓癥危險(xiǎn)度分析 遺傳性易栓癥的遺傳性易栓癥的VTEVTE相對(duì)危險(xiǎn)性比較相對(duì)危險(xiǎn)性比較 危險(xiǎn)因素LETS LITE 回顧研究前瞻研

11、究 FV Leiden純合子 80 24 FV Leiden雜合子8.13.7 凝血酶原G20210A 2.8 1.9 抗凝血酶缺乏 5.0 Not done 蛋白C缺乏 3.1 3.4 FVIII水平升高 4.8 2.6 纖維蛋白原水平升高 4.0 0.9 FIX水平升高 2.8 Not done FXI水平升高 2.2 Not done FV水平升高 1.3 1.2 FVII水平升高 0.8 2.4 TAFI水平升高 1.7 1.6 D二聚體水平升高2.5 3.1 同型半胱氨酸水平升高2.5 1.5 LETS: Leiden Thrombophilia Study; LITE: Longi

12、tudinal Investigation of Thromboembolism Etiology; TAFI: thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor 獲得性易栓癥的獲得性易栓癥的VTEVTE相對(duì)危險(xiǎn)性相對(duì)危險(xiǎn)性 VTE年發(fā)生率 按年齡和性別 獲得性易栓癥的獲得性易栓癥的VTEVTE相對(duì)危險(xiǎn)性相對(duì)危險(xiǎn)性 獲得性易栓癥的獲得性易栓癥的VTEVTE相對(duì)危險(xiǎn)性相對(duì)危險(xiǎn)性 抗磷脂抗體陽性抗磷脂抗體陽性 血栓發(fā)生率： 約3040% 靜脈血栓危險(xiǎn)性：比正常人高約10倍 血栓類型: VTE (DVT+PTE) 約占70% 動(dòng)脈血栓: 缺血性腦卒中 冠狀動(dòng)脈血

13、栓形成 周圍動(dòng)脈閉塞 抗磷脂抗體的抗磷脂抗體的VTEVTE危險(xiǎn)度危險(xiǎn)度 LA416倍 ACA2.5倍 2GPI？ 研究的主要局限性： 缺乏在大宗前瞻性非選擇病例中的研究 多數(shù)研究的血標(biāo)本取自血栓事件后， 未排除一過性血栓后抗磷脂抗體陽性。 In conclusion, in this general population sample elevated anticardiolipin antibody levels was not a risk factor for subsequent venous thrombosis. 獲得性易栓癥的獲得性易栓癥的VTEVTE相對(duì)危險(xiǎn)性相對(duì)危險(xiǎn)性 易栓癥

14、的危險(xiǎn)度易栓癥的危險(xiǎn)度 遺傳性易栓癥遺傳性易栓癥獲得性易栓傾向獲得性易栓傾向 低度低度雜合子：雜合子：FV Leiden和凝和凝 血酶原基因突變血酶原基因突變20210A 普通外科手術(shù)，口服避孕藥普通外科手術(shù)，口服避孕藥 /妊娠，長途旅行，因子妊娠，長途旅行，因子 VIII活性升高活性升高 中度中度雜合子：雜合子：PC、PS和和AT缺缺 乏乏 腫瘤手術(shù)，敗血癥，長期制腫瘤手術(shù)，敗血癥，長期制 動(dòng)，抗磷脂綜合征，骨髓增動(dòng)，抗磷脂綜合征，骨髓增 生性疾病，生性疾病，PNH 高度高度純合子：純合子：FV Leiden和凝和凝 血酶原基因突變血酶原基因突變20210A 全髖或膝關(guān)節(jié)置換，髖部骨全髖或膝

15、關(guān)節(jié)置換，髖部骨 折，急性早幼粒細(xì)胞白血病折，急性早幼粒細(xì)胞白血病 極度極度純合子或雙重雜合子：純合子或雙重雜合子： PC、PS和和AT缺乏缺乏 分泌粘蛋白的腺癌分泌粘蛋白的腺癌 (Trousseau syndrome) 多種易栓因素并存危險(xiǎn)度增高多種易栓因素并存危險(xiǎn)度增高 存在一種以上遺傳性易栓因素 FV Leiden + 蛋白C 缺乏：相對(duì)危險(xiǎn)性明顯增高 FV Leiden + 非OO血型：與非FV Leiden + OO血型相比，血栓危險(xiǎn)性升高 23倍 單獨(dú)非OO血型 OR 1.7 單獨(dú)FV Leiden OR 4.6 多種易栓因素并存危險(xiǎn)度增高多種易栓因素并存危險(xiǎn)度增高 一種遺傳性易栓

16、因素 + 一種獲得性易栓因素 FV Leiden雜合子+口服避孕藥，危險(xiǎn)度增高約34倍單純FV Leiden雜合子?jì)D女危 險(xiǎn)度增高47倍 單純口服避孕藥危險(xiǎn)性增高3倍 FV Leiden+絕經(jīng)后激素替代，危險(xiǎn)度增高約10倍， 其年危險(xiǎn)性大約為1%，而健康女性僅為0.1% 多種易栓因素并存危險(xiǎn)度增高多種易栓因素并存危險(xiǎn)度增高 多種易栓因素并存危險(xiǎn)度增高多種易栓因素并存危險(xiǎn)度增高 一種以上獲得性易栓因素 肥胖絕經(jīng)后激素替代 易栓癥危險(xiǎn)度分析易栓癥危險(xiǎn)度分析的臨床意義的臨床意義 對(duì)于對(duì)于VTE患者患者 長療程抗凝的指證 一種以上危險(xiǎn)因素(不包括同型半胱氨酸升高) 抗凝蛋白(PC、PS、AT)缺乏 抗

17、磷脂抗體綜合征 獲得性危險(xiǎn)因素持續(xù)存在 反復(fù)發(fā)作的VTE D-二聚體居高不下 少見部位VTE 較強(qiáng)血栓形成家族史 易栓癥危險(xiǎn)度分析的臨床意義易栓癥危險(xiǎn)度分析的臨床意義 對(duì)于對(duì)于VTE患者患者 抗凝的強(qiáng)度 低強(qiáng)度華法林抗凝： INR目標(biāo)值1.52.0，適用于只有單一弱危險(xiǎn)因素，或 未找到危險(xiǎn)因素患者。 高強(qiáng)度華法林抗凝： INR 2.03.0，適用于單一強(qiáng)危險(xiǎn)因素；多種弱危險(xiǎn) 因素；男性患者（血栓復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性高于女性）； 易栓癥臨床篩查 VTE患者 遺傳性易栓癥獲得性易栓癥 遺傳性易栓癥 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 獲得性易栓癥 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 易栓癥危險(xiǎn)度分析 易栓癥診斷思路 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 易栓癥篩查與血栓復(fù)發(fā)預(yù)

18、防易栓癥篩查與血栓復(fù)發(fā)預(yù)防 There are currently no randomized controlled trials or controlled clinical trials that have assessed the benefit(s) of testing for thrombophilia on the risk of recurrent VTE JTH, 2010, 8: 11911192 VTE復(fù)發(fā)的遺傳性危險(xiǎn)因素復(fù)發(fā)的遺傳性危險(xiǎn)因素 VTE復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因素 抗凝血酶、蛋白C、蛋白S缺乏 純合子因子V Leiden攜帶者 因子V Leiden和凝血酶原G20210復(fù)合

19、雜合子攜帶者 VTE復(fù)發(fā)的遺傳性危險(xiǎn)因素復(fù)發(fā)的遺傳性危險(xiǎn)因素 * LETS研究組 初發(fā)DVT 474名, 年齡小于70歲, 中數(shù)隨訪期7.3年 監(jiān)測(cè)項(xiàng)目：FVIII、FIX、FXI、纖維蛋白原、同型半胱氨酸、 PC、PS、AT、F V Leiden、凝血酶原20210A 結(jié)果：纖維蛋白原升高、抗凝蛋白(PC、PS、AT)缺乏與復(fù) 發(fā)危險(xiǎn)性的升高有關(guān)，相對(duì)危險(xiǎn)性分別為1.7和1.8 * 一項(xiàng)在血栓家族中的隨訪研究：中數(shù)隨訪期5.6年， 抗凝蛋白缺乏者的VTE復(fù)發(fā)率最高，每年10.5%， F V Leiden最低，每年3.5% VTE復(fù)發(fā)的臨床危險(xiǎn)因素復(fù)發(fā)的臨床危險(xiǎn)因素 腫瘤相關(guān)性VTE 抗磷脂抗

20、體綜合征 特發(fā)性VTE：年復(fù)發(fā)率可達(dá)7%10% 以PTE起病 男性 血栓家族史 靜脈超聲殘留異常 D-二聚體水平居高不下 VTE復(fù)發(fā)的臨床危險(xiǎn)因素復(fù)發(fā)的臨床危險(xiǎn)因素 VTE復(fù)發(fā)的臨床危險(xiǎn)因素復(fù)發(fā)的臨床危險(xiǎn)因素 不同聲音：篩查不能降低復(fù)發(fā) 研究的局限性 未相應(yīng)延長或加強(qiáng)抗凝治療 只檢測(cè)常見易栓因素？ 個(gè)體易栓因素的影響？ 失訪 J Thromb Haemost 2008; 6: 14747 易栓癥臨床篩查 VTE患者 遺傳性易栓癥獲得性易栓癥 遺傳性易栓癥 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 獲得性易栓癥 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 易栓癥危險(xiǎn)度分析 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 易栓癥診斷思路 家族成員易栓癥篩查 必要性評(píng)估 易栓癥家庭成員篩查易栓

21、癥家庭成員篩查 有爭議的話題 有易栓缺陷的親屬，無血栓發(fā)作：處于血栓危險(xiǎn)階段時(shí)采用預(yù)防性抗凝，可降低VT的發(fā)生率； 有易栓缺陷的女性親屬：避免口服避孕藥或絕經(jīng)后激素療法，可降低VT危險(xiǎn)性。妊娠期抗凝？ 至少應(yīng)對(duì)高危遺傳性易栓癥者的親屬 進(jìn)行檢測(cè)。 Blood 2009 113: 5314-5322 易栓癥易栓癥( (主要指遺傳性主要指遺傳性) )檢檢測(cè)的測(cè)的 主要不利之處主要不利之處 1. 有時(shí)會(huì)給患者帶來錯(cuò)誤信息，造成精神壓力： 檢測(cè)結(jié)果錯(cuò)誤; 檢測(cè)報(bào)告有誤; 實(shí)驗(yàn)自身誤差造成誤診或漏診; 接受維生素K拮抗劑的患者或者維生素K缺乏癥患者診斷PC或PS缺乏時(shí); 接受維生素K拮抗劑 (可增加AT

22、濃度) 的患者排除AT缺乏時(shí); 易栓癥易栓癥( (主要指遺傳性主要指遺傳性) )檢檢測(cè)的測(cè)的 主要不利之處主要不利之處 僅憑一次檢測(cè)結(jié)果診斷PC、PS或AT缺乏; 用急性VTE或其他疾病時(shí)的血標(biāo)本診斷或排除任何一種易栓癥; 僅憑一次檢測(cè)的結(jié)果診斷抗磷脂綜合征; 選用了不恰當(dāng)?shù)臋z測(cè)項(xiàng)目。 2. 社會(huì)歧視：有遺傳缺陷者在申請(qǐng) 醫(yī)?；驂垭U(xiǎn)時(shí)可能會(huì)受到歧視。 易栓癥臨床篩查 VTE患者 遺傳性易栓癥獲得性易栓癥 遺傳性易栓癥 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 獲得性易栓癥 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 易栓癥危險(xiǎn)度分析 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 易栓癥診斷思路 家族成員易栓癥篩查 必要性評(píng)估 抗凝治療的并發(fā)癥抗凝治療的并發(fā)癥 維生素K拮抗劑 香豆素類（

23、華法林） 凝血因子間接抑制劑 肝素類 凝血因子直接抑制劑 優(yōu)點(diǎn)與不足 優(yōu)點(diǎn)與不足 維生素維生素K K依賴因子半衰期依賴因子半衰期 II72 h VII 6 h IX24 h X48 h PC12 h PS24 h 華法林高凝并發(fā)癥華法林高凝并發(fā)癥 口服口服華法林華法林需待循環(huán)中有功能的需待循環(huán)中有功能的 維生素維生素K K依賴性凝血因子被耗竭，依賴性凝血因子被耗竭， 藥物才顯效。藥物才顯效。 開始起效：開始起效：-25h-25h 達(dá)峰時(shí)間：達(dá)峰時(shí)間：36-72h36-72h 維持時(shí)間：維持時(shí)間：4 45d5d 華法林高凝并發(fā)癥華法林高凝并發(fā)癥 抗凝蛋白(蛋白C和蛋白S)受抑制早于凝血因子 凝血

24、因子充分受抑制前，體內(nèi)一過性高凝傾向 華法林高凝并發(fā)癥華法林高凝并發(fā)癥 壞疽：常累及皮膚、軟組織及肌肉，偶有致死性壞疽。 90病例為婦女， 常發(fā)生在服藥210天后。 靜脈血栓形成 預(yù)防預(yù)防 應(yīng)與其他抗凝劑（肝素類）重疊數(shù)日至 INR達(dá)目標(biāo)值（至少57日）。 房顫患者？ (1)(1)出血：最常見副作用。出血：最常見副作用。 局部紫斑至內(nèi)臟出血。局部紫斑至內(nèi)臟出血。 原因大多為藥物過量原因大多為藥物過量 (2)(2) 紫色趾甲綜合征發(fā)生紫色趾甲綜合征發(fā)生 在華法林治療在華法林治療3838周周 后，趾甲發(fā)黑或淺紫后，趾甲發(fā)黑或淺紫 色，邊緣脫色，伴疼色，邊緣脫色，伴疼 痛，但不引起壞疽。痛，但不引起

25、壞疽。 可能由于動(dòng)脈粥樣斑可能由于動(dòng)脈粥樣斑 塊出血后釋出膽固醇?jí)K出血后釋出膽固醇 微栓子，導(dǎo)致栓塞。微栓子，導(dǎo)致栓塞。 出血并發(fā)癥 出血并發(fā)癥 華法林出血并發(fā)癥華法林出血并發(fā)癥 預(yù)防預(yù)防 監(jiān)測(cè)與調(diào)控監(jiān)測(cè)與調(diào)控INRINR 處理處理 輕度出血：單純停藥輕度出血：單純停藥 INRINR明顯延長、嚴(yán)重出血：明顯延長、嚴(yán)重出血： - - 停藥停藥 - - 補(bǔ)充凝血因子補(bǔ)充凝血因子(PCC(PCC、FFP)FFP) - - 中和華法林中和華法林(VK)(VK) 對(duì)維生素K糾正華法林過量的評(píng)價(jià) 仍需長期口服抗凝者盡量不用。 給藥劑量和途徑： - 靜脈給藥：糾正較快，一般0.51mg已足夠，且可避免恢復(fù)使

26、用華法林時(shí)出現(xiàn) 一過性耐藥。 - 口服：12.5 mg，一般不發(fā)生過度糾正，且無過敏和皮膚反應(yīng)。 - 皮下注射：效果相對(duì)較差，比靜注更易發(fā)生過度糾正。 (1)(1) 藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)個(gè) 體間差異大：體間差異大： 歐亞人種間基歐亞人種間基 因差異因差異 (2)(2) 治療窗窄：略治療窗窄：略 微劑量不足致微劑量不足致 血栓復(fù)發(fā)，劑血栓復(fù)發(fā)，劑 量偏大致出血量偏大致出血 藥代特點(diǎn)與不良反應(yīng)藥代特點(diǎn)與不良反應(yīng) 處理處理 增大劑量：每日增大劑量：每日9-12mg9-12mg，甚至更高劑量，甚至更高劑量 換用其他抗凝藥：肝素類，或口服直接換用其他抗凝藥：肝素類，或口服直接 凝血因子抑制劑凝血因子抑

27、制劑 腫瘤、抗磷脂綜合征。 合并用藥合并用藥 食物食物 不同批號(hào)的藥物不同批號(hào)的藥物 藥物過量或劑量不足藥物過量或劑量不足 影響華法林代謝的藥物影響華法林代謝的藥物 與華法林競(jìng)爭與白蛋白結(jié)合的藥物 阿司匹林、保泰松、水合氯醛、 磺胺等，游離華法林，抗凝 促進(jìn)華法林與受體結(jié)合的藥物 奎尼丁、甲狀腺素、同化激素、 苯乙雙胍等，游離華法林，抗凝 CYPP450酶誘導(dǎo)劑 利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥、 酒精等，華法林代謝，抗凝 CYPP450酶抑制劑 氯霉素、紅霉素、唑類抗真菌藥、CsA、 他莫昔芬、別嘌醇、多種鎮(zhèn)靜和抗抑郁藥等，華法林代 謝，抗凝 影響華法林代謝的藥物影響華法林代謝的藥物 抑制

28、華法林吸收 有些調(diào)脂藥、腸內(nèi)營養(yǎng)劑 (蛋白成分與 華法林結(jié)合，降低生物利用度) 原因不明 硫唑嘌呤 (華法林劑量需增加34倍)、柳 氮磺胺吡啶 (增強(qiáng)華法林抗凝作用) 每增減一種藥物或改變現(xiàn)用藥物的劑量每增減一種藥物或改變現(xiàn)用藥物的劑量 均需復(fù)核均需復(fù)核INRINR 配方奶粉：維生素K1一般在2050微克/100克奶粉； 維生素營養(yǎng)藥：善存 (20微克/片)；維他利匹特 (150微克/10毫升)； 腸內(nèi)營養(yǎng)：維生素K1含量一般在2050微克/100克干粉。 一次補(bǔ)充維生素一次補(bǔ)充維生素K 500K 500微克以上可明顯中和華法林的抗凝作用。微克以上可明顯中和華法林的抗凝作用。 每日小量給予也會(huì)

29、影響華法林的抗凝作用，應(yīng)注意追查每日小量給予也會(huì)影響華法林的抗凝作用，應(yīng)注意追查INRINR。 妊娠服用華法林的并發(fā)癥妊娠服用華法林的并發(fā)癥 華法林胚胎病(胎兒華法林綜合征) 妊娠早期（612周）易發(fā)生，發(fā)生率可達(dá)6.4%。 臨床表現(xiàn)：胎兒畸形，特征性異常（鼻發(fā)育不良和/或骨骺點(diǎn)狀鈣化，可發(fā)生顱內(nèi)出血。 意外妊娠：立即停用華法林，改用治療量的普通肝素或意外妊娠：立即停用華法林，改用治療量的普通肝素或LMWHsLMWHs。 計(jì)劃妊娠：受孕前或確定妊娠后改用治療量的普通肝素或計(jì)劃妊娠：受孕前或確定妊娠后改用治療量的普通肝素或LMWHsLMWHs。 妊娠服用華法林的并發(fā)癥妊娠服用華法林的并發(fā)癥 妊娠

30、后期：可服用華法林，但盡量不用。若臨產(chǎn)前仍服用，胎兒出血的風(fēng)險(xiǎn)較 大。 哺乳期：服用華法林對(duì)足月兒是安全的。 出生前接觸過香豆素類抗凝藥的兒童有神經(jīng)系統(tǒng)功能輕微障礙的危險(xiǎn)， 而且智商較低(IQ 80)。 維生素K拮抗劑 香豆素類（華法林） 凝血因子間接抑制劑 肝素類 直接凝血因子抑制劑 優(yōu)點(diǎn)與不足優(yōu)點(diǎn)與不足 優(yōu)點(diǎn)與不足優(yōu)點(diǎn)與不足 優(yōu)點(diǎn)與不足優(yōu)點(diǎn)與不足 肝素類的主要不良反應(yīng)肝素類的主要不良反應(yīng) (1) 出血 為最常見副作用，主要因藥物過量所致。監(jiān)測(cè)APTT/FXa；魚精蛋白 中和。 (2) 過敏反應(yīng) 偶見發(fā)熱、蕁麻疹、哮類喘、結(jié)膜炎、鼻炎、頭痛、惡心、嘔吐。 過敏性血管反應(yīng)或休克少見。 (3)

31、長期應(yīng)用肝素可致脫發(fā)、骨質(zhì)疏松及自發(fā)性骨折。長期用藥適時(shí)過渡到口 服抗凝。 (4) 血小板減少（HIT）。 凝血因子間接抑制劑 肝素類 凝血因子直接抑制劑 香豆素類：華法林 - 依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用 - 大多有誘發(fā)HIT的風(fēng)險(xiǎn) - 非口服給藥 - 隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Xa）增強(qiáng) 凝血因子間接抑制劑 肝素類 凝血因子直接抑制劑 與凝血因子間接抑制劑（肝素類）相比 - 不依賴體內(nèi)的抗凝血酶 - 無誘發(fā)HIT的風(fēng)險(xiǎn) - 單一因子靶向性抗凝活性 凝血酶直接抑制劑 因子Xa直接抑制劑 香豆素類：華法林 達(dá)比加群達(dá)比加群 - - 直接直接IIaIIa抑制劑抑制劑 達(dá)比加群達(dá)比

32、加群 Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II 纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原 利伐沙班（利伐沙班（Rivaroxaban)Rivaroxaban) 直接直接XaXa因子抑制劑：不依賴因子抑制劑：不依賴 ATAT 利伐沙班利伐沙班 Xa IIa TF/VIIa XIX IXa VIIIa Va II 纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原 第一個(gè)直接第一個(gè)直接FXaFXa抑制劑抑制劑 抑制游離的和與纖維蛋白抑制游離的和與纖維蛋白 結(jié)合的結(jié)合的FXaFXa 口服，一日一次口服，一日一次 快速起效（快速起效（2 24h4h達(dá)峰）達(dá)峰） 固定劑量固定劑量 無需監(jiān)測(cè)無需監(jiān)測(cè) 不受食物影響不受食物影響 口服給藥口服給藥便于長期使用，患者依從性好便于長期使用，患者依從性好 與食物和藥物間與食物和藥物間 無相互作用無相互作用 提高安全性，降低監(jiān)測(cè)必要性或頻度提高安全性，降低監(jiān)測(cè)必要性或頻度 固定劑量固定劑量增寬適用人群，降低藥物過量風(fēng)險(xiǎn)增寬適用人群，降低藥物過量風(fēng)險(xiǎn) 作用機(jī)制明確作用機(jī)制明確 可預(yù)期療效可預(yù)期療效 單靶點(diǎn)、同時(shí)抑制游離和結(jié)合的凝血單靶點(diǎn)、同時(shí)抑制游離和結(jié)合的凝血 因子為佳，對(duì)影響初級(jí)止血影響小因子為佳，對(duì)影響初級(jí)止血影響小 治療窗寬治療窗寬提高安全性，降低出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)提高安全性，降低出血等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn) 無需監(jiān)測(cè)無需監(jiān)測(cè)節(jié)約時(shí)間和治