47章抗腫瘤藥物

1、 第四十七章第四十七章 抗惡性腫瘤藥抗惡性腫瘤藥 第一節(jié)第一節(jié) 抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ) 惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病、多發(fā) 病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因， 每年全世界約有700萬(wàn)人死于癌癥，約占總死 亡人數(shù)的四分之一。 惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的 問(wèn)題，也是生物科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之 一。 n腫瘤是指機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部 組織的細(xì)胞異常增生而形成的局部腫塊。 n良性腫瘤容易清除干凈，一般不轉(zhuǎn)移、不復(fù) 發(fā)，對(duì)器官、組織只有擠壓和阻塞作用。 n惡性腫瘤可以破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能， 引起壞死出血合并感染，患者最終可能由于 器官

2、功能衰竭而死亡。 腫瘤概況腫瘤概況 發(fā)病因素包括內(nèi)源性與外源性兩類。 v外源性因素來(lái)自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活 條件密切相關(guān)，包括化學(xué)因素、物理因素、致 瘤性病毒、霉菌因素等； v內(nèi)源性因素則包括機(jī)體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、 激素水平以及dna損傷修復(fù)能力等。 目前惡性腫瘤尚無(wú)滿意的防治措施，其治療仍 為手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療等方法相結(jié) 合的綜合治療。 手術(shù)切除和放射治療都是屬于局部治療措施， 目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶。 化學(xué)藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。 治療方法治療方法 增殖細(xì)胞群：按指數(shù)進(jìn)行分裂增殖的細(xì)胞群。 生長(zhǎng)比率growth fraction：gf，處于按指數(shù)進(jìn) 行

3、分裂增殖的細(xì)胞，占腫瘤全部細(xì)胞群中的比 率。gf值越大，對(duì)藥物的反應(yīng)越敏感。一般早 期腫瘤f值大。 大部分藥物是抗增殖藥物，也將影響快速分裂 的正常細(xì)胞，如骨髓、損傷修復(fù)系統(tǒng)，抑制生 長(zhǎng)，導(dǎo)致不育，脫發(fā)，或致畸。 按腫瘤細(xì)胞群作用的藥物分類按腫瘤細(xì)胞群作用的藥物分類 細(xì)細(xì) 胞胞 增增 殖殖 動(dòng)動(dòng) 力力 學(xué)學(xué) 抗惡性腫瘤藥對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響 根據(jù)各期腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性不同，將抗腫瘤 藥物分為兩大類： q周期非特異性藥物（cell cycle non-specific drugs） q周期特異性藥物（cell cycle specific drugs） 周期非特異性藥物（周期非特異性藥

4、物（cell cycle non-specific drugs） 直接破壞dna結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制或轉(zhuǎn) 錄功能的藥物，如烷化劑、抗腫瘤抗生 素及鉑類配合物,能殺滅處于增殖周期各 時(shí)相的細(xì)胞，甚至包括g0期細(xì)胞。 此類藥物對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的作用往往較 強(qiáng)，能迅速殺死腫瘤細(xì)胞. 周期特異性藥物（周期特異性藥物（cell cycle specific drugs） 僅對(duì)增殖周期中的某些時(shí)相敏感、對(duì)g0 期細(xì)胞不敏感的藥物。如作用于s期的抗 代謝藥物、作用于m期細(xì)胞的長(zhǎng)春堿類 藥物等。 此類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用往往較弱， 需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。 第二節(jié) 細(xì)胞毒類抗腫瘤藥 一、干擾核酸合成的藥物

5、 二、直接影響和破壞dna結(jié)構(gòu)和功能的藥物 三、抑制蛋白質(zhì)形成的藥物 四、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程或阻止rna合成的藥物 干擾核酸干擾核酸 生物合成生物合成 直接影響直接影響dnadna結(jié)結(jié) 構(gòu)和功能構(gòu)和功能 干擾蛋白質(zhì)合干擾蛋白質(zhì)合 成與功能成與功能 干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)干擾轉(zhuǎn)錄過(guò) 程和阻止程和阻止rnarna 合成合成 一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥） q干擾核酸代謝的藥物：s期 n抗葉酸類：甲氨喋呤； n抗嘌呤類：6-mp； n抗嘧啶類：5-fu； n核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲； n dna多聚酶抑制劑：阿糖胞苷； dna dna多聚酶 核苷酸還原酶 甲氨蝶呤（甲氨

6、蝶呤（ methotrexate, mtx ） q藥理作用：藥理作用： 又名氨甲蝶呤（amethopterin）, 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸 相似，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還 原為四氫葉酸。 細(xì)胞周期主要作用于s期。 不易通過(guò)血腦屏障。 血藥濃度與骨髓毒性密切相關(guān)，可據(jù)其監(jiān)測(cè)毒性。 q臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： 急性白血?。?.1mg/kg/日，口服、肌注 或靜注給藥 絨癌、惡性葡萄胎： 10-30mg/日5日， 口服或肌注 骨肉瘤、軟組織肉瘤、肺癌、乳腺癌、 卵巢癌 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（ methotrexate, mtx ） q不良反應(yīng)：不良反應(yīng)： 消化道癥狀 骨髓抑制 肝、腎功能損害 生殖功能

7、減退（少數(shù)） 色素沉著、脫發(fā)、皮疹及剝脫性皮炎（偶見(jiàn)） 局限性肺炎、骨質(zhì)疏松性骨折（偶見(jiàn)） 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（ methotrexate, mtx ） 是腺嘌呤6位上的-nh2被-sh所取代的衍生物，抗嘌呤藥。 在體內(nèi)在次黃嘌呤鳥(niǎo)苷酸轉(zhuǎn)移酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼≤账幔?阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙 dna合成。 對(duì)s期有效。 對(duì)兒童急淋白血病療效好，因起效慢，多作維持用藥。 大劑量用于治療絨毛膜上皮癌有一定療效。 不良反應(yīng)多見(jiàn)胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制；少數(shù)病人可出現(xiàn)黃 疸和肝功能障礙。偶見(jiàn)高尿酸血癥。 6-巰嘌呤（巰嘌呤（6-mercaptopurine, 6-mp） q 藥理

8、作用：藥理作用： s期特異性抗嘧啶藥。 在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為 5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸 （5f-dump）， 抑制脫氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脫氧尿苷酸 （dump）甲基化生成脫氧胸苷酸（dtmp ），從而影響 dna合成，造成細(xì)胞死亡； 5-fu在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷后，也能摻入rna中， 干擾蛋白質(zhì)合成，對(duì)其它各期細(xì)胞也有抑制用。 5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-fu） q臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)：臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)： 對(duì)多種腫瘤有效，特別是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較 好；對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有 效。 不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，重者血性下瀉而死。骨髓 抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。因刺

9、激性可致靜脈炎或動(dòng)脈 內(nèi)膜炎。偶見(jiàn)肝、腎功能損害。 羥基脲（羥基脲（hydroxycarbamide, hydroxyurea, hu） 抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從?抑制dna的合成。 它能選擇性地作用于s期細(xì)胞。 對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有確效，也可用于其急變。 對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時(shí)緩解作用。 常作為同步化療藥物以提高腫瘤對(duì)化療或放療的敏感性。 不良反應(yīng)主要為骨髓抑制。也可有胃腸道反應(yīng)?？芍禄?， 孕婦忌用。腎功能不良者慎用。 阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabine, arac） 抑制dna多聚酶，阻止dna合成；或摻入dna中，干擾 復(fù)制； 作用于s期，還可延緩g1

10、期細(xì)胞進(jìn)入s期。 主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無(wú)活性的阿糖尿苷， 迅速由尿排出。 治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病。對(duì)實(shí)體瘤單獨(dú) 應(yīng)用療效不滿意。 不良反應(yīng)：骨髓抑制、胃腸道反應(yīng) 幾種藥物阻斷dna合成作用環(huán)節(jié) mtx：甲氨蝶呤；6-mp：6-巰嘌呤；5-fu：5-氟尿嘧啶； hu：羥基脲；6-tg：6-硫鳥(niǎo)嘌呤；ara-c：阿糖胞苷 n烷化劑：氮芥；環(huán)磷酰胺；白消安； n順鉑 n抗生素類：絲裂霉素；博來(lái)霉素； n喜樹(shù)堿類： 直接影響和破壞直接影響和破壞dna結(jié)構(gòu)和功能的藥物結(jié)構(gòu)和功能的藥物 q藥理作用：藥理作用： 在體外無(wú)活性。 在體內(nèi)經(jīng)肝細(xì)胞色素p450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰 胺

11、（aldophosphamide）,它在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，分解出有強(qiáng)效 的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard），才與dna發(fā)生 烷化，形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。 屬于周期非特異性藥物。 還有免疫抑制作用。 環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, endoxan, cytoxan, ctx） q藥動(dòng)學(xué)：藥動(dòng)學(xué)： 口服吸收良好，1h后血中藥物達(dá)峰濃度， 17%31%的藥物以原形由糞排出。 30%以活性型由尿排出，對(duì)腎和膀胱有刺激性。 靜脈注射68mg/kg后，血漿t1/2約為6.5h。 在肝及肝癌組織中分布較多。 臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用： 對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著。

12、對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、卵巢 癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等均有一 定療效。 骨髓抑制，消化道反應(yīng)，大劑量可致出血性膀胱炎。 順鉑（順氯氨鉑，順鉑（順氯氨鉑，cisplatin, ddp） 與dna雙鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制dna功能。 為周期非特異性藥物。 對(duì)睪丸腫瘤與博來(lái)霉素及長(zhǎng)春堿聯(lián)合化療，可以根治。 對(duì)卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。 主要不良反應(yīng)有腎毒性，惡心、嘔吐的發(fā)生率較高。還 能致聽(tīng)力減退及神經(jīng)癥狀。 絲裂霉素絲裂霉素c（mitomycin c, mmc） 能與dna的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)?？梢种芼na 復(fù)制，也能使部分dna斷裂。 屬周期

13、非特異性藥物。 可用于胃、肺、乳癌、慢性粒細(xì)胞白血 病、惡性淋巴瘤等。 不良反應(yīng)：骨髓抑制、消化道反應(yīng)。 博來(lái)霉素博來(lái)霉素 能與銅或鐵離子絡(luò)合，使氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基，從而使 dna單鏈斷裂 ，阻止dna復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂繁殖。 屬周期非特異性藥物，作用于g2及m期，并延緩s/g2邊 界期及g2期時(shí)間。 主要用于鱗狀上皮癌（頭、頸、口腔、食管、陰莖、外 陰、宮頸等）。 與順鉑及長(zhǎng)春堿合用治療睪丸癌，可達(dá)根治效果。也用 于淋巴瘤的聯(lián)合治療。 喜樹(shù)堿類喜樹(shù)堿類 喜樹(shù)堿（camptothecine）和羥喜樹(shù)堿（hydroxy camptothecine） 是從珙桐科喬木喜樹(shù)的根皮、果實(shí)提取的生物堿。兩

14、藥 能干擾dna拓?fù)洚悩?gòu)酶(topoisomerase )，破壞dna 結(jié)構(gòu)，并抑制dna的合成。 為周期特異性藥物，主要作用于s期，并延緩g2期向m 期轉(zhuǎn)變。 喜樹(shù)堿用于治療胃癌、腸癌、絨毛膜上皮 癌和急、慢性粒細(xì)胞白血病等。 不良反應(yīng)主要有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和 血尿 ，少數(shù)有脫發(fā)。羥喜樹(shù)堿不良反應(yīng)較 輕。 干擾氨基酸供應(yīng)的藥物：l-門冬酰胺酶； 干擾核蛋白體功能的藥物：三尖杉酯堿； 微管蛋白活性抑制劑:長(zhǎng)春堿類和紫杉醇類 三、抑制蛋白質(zhì)合成的藥物三、抑制蛋白質(zhì)合成的藥物 l-門冬酰胺酶（門冬酰胺酶（l-asparaginase，asp） l-門冬酰胺是重要氨基酸，某些腫瘤細(xì)胞不能自行合

15、成，需從細(xì)胞外攝取。 l-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺 乏門冬酰胺供應(yīng)，生長(zhǎng)受抑。正常細(xì)胞能合成門冬酰 胺，受影響較少。 主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病。 常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)及精神癥狀。也可引起 血漿蛋白低下及出血。偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)作皮試。 從三尖杉屬植物的枝、葉和樹(shù)皮中提取而得。 其作用機(jī)制是抑制蛋白質(zhì)合成的起步階段，并使核蛋 白體分解，釋出新生肽鏈，但對(duì)mrna或trna與核蛋 白體的結(jié)合并無(wú)阻抑作用。 對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效較好，對(duì)急性單核細(xì)胞白血 病也有效。只作緩慢靜脈滴注用。 不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少及胃腸道反應(yīng)，也有心率加快、 心肌缺血等。 三尖杉酯堿（三尖杉酯堿（

16、harringtonine） 長(zhǎng)長(zhǎng) 春春 花花 長(zhǎng)春堿類長(zhǎng)春堿類 主要有長(zhǎng)春堿（vinblastin,vlb）及長(zhǎng)春新堿 （vincristin,vcr）,它們?yōu)閵A竹桃科長(zhǎng)春花（vinca roseal）植物所含的生物堿。 可使細(xì)胞有絲分裂停止于中期。對(duì)有絲分裂的抑制作 用，vlb較vcr強(qiáng)，但后者的作用不可逆。 作用機(jī)制在于藥物與紡錘絲微管蛋白結(jié)合，使其變性， 從而影響微管裝配和紡錘絲的形成。 是作用于m期的藥物。 vlb主要用于急性白血病、何杰金病及絨毛膜上皮癌。 vcr對(duì)小兒急性淋巴細(xì)胞白血病療效較好，起效較快， 常與強(qiáng)的松合用作誘導(dǎo)緩解藥。對(duì)淋巴瘤類也有效，并 常與其他類型抗癌藥合用于

17、多種癌瘤的治療。 vlb可引起骨髓抑制、白細(xì)胞及血小板減少。也有脫發(fā)、 惡心等。偶有外周神經(jīng)癥狀。靜脈注射因刺激導(dǎo)致血栓 性靜脈炎。 vcr對(duì)骨髓抑制不明顯，主要引起神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為指、 趾麻木、腱反射遲鈍或消失、外周神經(jīng)炎等。 放線菌素，多柔比星，柔紅霉素 四、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和組織四、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和組織rna合成的藥物合成的藥物 周期非特異性藥物。 插入dna中相鄰的鳥(niǎo)嘌呤-胞嘧啶g=c堿基對(duì)之間，妨 礙rna聚合酶沿前dna分子前進(jìn) 阻礙rna多聚酶（轉(zhuǎn)錄酶）的功能 阻止rna特 別是mrna和蛋白質(zhì)的合成。 g1前期正是合成新的mrna的時(shí)期，故最敏感。 對(duì)惡性葡萄胎，絨毛膜上皮癌，惡性淋

18、巴瘤療效較好。 放線菌素放線菌素d（dactinomycin, dact） 能嵌入dna堿基對(duì)之間，阻止轉(zhuǎn)錄過(guò)程，抑制rna合 成，也阻止dna復(fù)制。屬周期非特異性藥物。 臨床抗瘤譜廣，療效高，可用于多種腫瘤的聯(lián)合化療， 如非何杰金淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胃 癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤類。 不良反應(yīng)有骨髓抑制及口腔炎，尤應(yīng)注意其心臟毒性， 早期可出現(xiàn)各種心律失常，積累量大時(shí)可致心肌損害 （心肌退行性變及心肌間質(zhì)水腫）或心力衰竭。應(yīng)將 總量限制在550mg/m2以下。 阿霉素（多柔比星，阿霉素（多柔比星，doxorubicin, adriamycin, adm） 嘌呤合成嘧啶合成 核糖核苷

19、酸 脫氧核糖核苷酸 dna rna trna, mrna, rrna 蛋白質(zhì) 酶微管 6-mp： 抑制嘌呤合成； 抑制核苷酸轉(zhuǎn)化 mtx: 抑制嘌呤合成； 抑制dtmp合成 ara-c： 抑制dna多聚酶； 抑制rna功能 門冬酰胺酶： 門冬酰胺脫氨基； 抑制蛋白質(zhì)合成 5-fu： 抑制dtmp合成 博來(lái)霉素：破壞 dna，阻止修復(fù) 烷化劑、絲裂霉 素、順鉑： 與dna交叉聯(lián)結(jié) 長(zhǎng)春堿： 抑制微管的功能 放線菌素-d： 插入dna； 抑制rna合成 阿霉素、依托泊苷： 抑制dna拓樸酶ii； 抑制rna合成 耐藥性耐藥性 毒性反應(yīng)大毒性反應(yīng)大 第三節(jié)第三節(jié) 存在的問(wèn)題存在的問(wèn)題 天然耐藥性天然

20、耐藥性（natural resistance）：對(duì)藥物對(duì)藥物 一開(kāi)始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的一開(kāi)始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖的g0g0期期 腫瘤細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。腫瘤細(xì)胞一般對(duì)多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。 獲得性耐藥性獲得性耐藥性（acquired resistance）：有的有的 腫瘤細(xì)胞對(duì)于原來(lái)敏感的藥物，治療一段時(shí)腫瘤細(xì)胞對(duì)于原來(lái)敏感的藥物，治療一段時(shí) 間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。間后才產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。 耐藥性及耐藥機(jī)制耐藥性及耐藥機(jī)制 多藥耐藥性多藥耐藥性（multidrug resistance，mdr） 多向耐藥性多向耐藥性（pleiotropic drug resist

21、ance）： 是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，是指腫瘤細(xì)胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后， 產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其產(chǎn)生了對(duì)多種結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其 它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。它抗惡性腫瘤藥的耐藥性。 （一）近期毒性之一（一）近期毒性之一 共有的毒性反應(yīng)共有的毒性反應(yīng) 骨髓毒性骨髓毒性白細(xì)胞，血小板減少白細(xì)胞，血小板減少 特殊：激素，博來(lái)霉素，門冬酰氨酶特殊：激素，博來(lái)霉素，門冬酰氨酶 胃腸毒性胃腸毒性 惡心、嘔吐（尤其是烷惡心、嘔吐（尤其是烷 化劑，抗代謝藥多見(jiàn)）化劑，抗代謝藥多見(jiàn)） 毛囊毒性毛囊毒性皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā)皮膚及毛發(fā)損害，脫發(fā) 抗腫瘤藥的不良反應(yīng)抗腫瘤藥的不良反應(yīng) （二）近期毒性之二（二）近期毒性之二 特有的毒性反應(yīng)特有的毒性反應(yīng) 腎毒性及膀胱毒性腎毒性及膀胱毒性 環(huán)磷酰胺（出血性膀胱炎）環(huán)磷酰胺（出血性膀胱炎） 肺毒性肺毒性：博來(lái)霉素，環(huán)磷酰胺博來(lái)霉素，環(huán)磷酰胺 心肌毒性心肌毒性：阿霉素，柔紅霉素，順鉑阿霉素，柔紅霉素，順鉑 神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿 耳毒性耳毒性：順鉑順鉑 免疫抑制、肝毒性免疫抑制、肝毒性 （三）遠(yuǎn)期毒性（三）遠(yuǎn)期毒性 不育、致突變、致畸不育、致突變、致畸 致癌：第二原發(fā)性腫瘤致癌：第二原發(fā)性腫瘤 目前，化療藥物的應(yīng)用使惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量得到