通里攻下法防治多器官功能障礙的研究進(jìn)展

1、通里攻下法防治多器官功能障礙的研究進(jìn)展 作者：梁俊雄，翁書(shū)和，陳鏡合 【關(guān)鍵詞】 多器官功能障礙 摘要：概述中醫(yī)對(duì)多器官功能障礙(multiorgans dysfunction syndrome ,mods)發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)以及運(yùn)用通里攻下法治療的立論依據(jù)。通過(guò)文獻(xiàn)整理，認(rèn)為通里攻 下法防治mods的藥理作用機(jī)制主要有以下3方面：對(duì)mods時(shí)腸道屏障功能具有明顯的保護(hù) 作用；對(duì)mods及內(nèi)毒素所致肝細(xì)胞dna及蛋白質(zhì)的合成增加有抑制作用；能降低致?lián)p因 子對(duì)肝臟的刺激作用，抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)對(duì)組織臟器的損害。通里攻下法所采用的最主要的 藥物大 黃能預(yù)防和治療mods患者胃腸功能衰竭，改善胃腸粘膜的血

2、流灌注，消除患者血漿內(nèi)炎癥性 介質(zhì)。同時(shí)，對(duì)中醫(yī)防治mods的優(yōu)勢(shì)和當(dāng)前研究存在的問(wèn)題進(jìn)行了簡(jiǎn)要的論述。 關(guān)鍵詞：多器官功能衰竭/中醫(yī)病機(jī)；多器官功能衰竭/中藥療法 ；通利；攻下； 多器官功能障礙(multiorgans dysfunction syndrome,mods)是指嚴(yán)重創(chuàng)傷、感染、休克 、大手術(shù)后，同時(shí)或序貫出現(xiàn)的兩個(gè)或兩個(gè)以上的系統(tǒng)或器官的功能障礙或衰竭。迄今為止 ，它的發(fā)病的確切機(jī)制尚未完全闡明。近20余年來(lái)，很多學(xué)者從不同角度對(duì)mods進(jìn)行了深入 的研究并由此產(chǎn)生了多種關(guān)于mods的發(fā)病假說(shuō)，根據(jù)這些學(xué)說(shuō)發(fā)展了不少防治mods的手段。 雖然某些假說(shuō)得到了普遍的認(rèn)同，但由此而發(fā)

3、展的防治方法并沒(méi)有見(jiàn)到明顯的臨床效果 ，而中西醫(yī)結(jié)合治療能顯著地提高臨床療效，是防治本病的一個(gè)研究方向 。 1 中醫(yī)對(duì)本病發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí) mods是在擁有良好治療、支持手段使許多危重病人度過(guò)急性損傷并從早期的單器官衰竭 中存活下來(lái)后，才有機(jī)會(huì)出現(xiàn)的一種臨床綜合征。1973年tilney首次報(bào)道多器官衰竭、稱之 為序貫系統(tǒng)衰竭；1975年baue命名“進(jìn)行性序貫多器官衰竭。在 中醫(yī)典籍中，沒(méi)有“多器官功能障礙”這一病名，但有與之相關(guān)的關(guān)于臟腑功能損害或衰竭 的記載，例如“喘促”、“關(guān)格”、“急黃”等，分別涉及到了急性呼吸功能障礙、急性 左心功能衰竭、腎功能衰竭、肝功能衰竭等，還有就是“虛勞”，這

4、是指多種慢性病導(dǎo)致的 多系統(tǒng)功能衰竭的終末狀態(tài)。這些都對(duì)現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)識(shí)mods的發(fā)病和防治起到借鑒的作用 。傷寒論在提到陽(yáng)明病的發(fā)病時(shí)，曾論述了三陰病的“陽(yáng)復(fù)太過(guò)，臟病還腑”。例如， 原文第186條曰：“傷寒脈浮而緩，手足自溫者，是為系在太陰。太陰者，身當(dāng)發(fā)黃，若小 便 自利者，不能發(fā)黃。至七八日，大便硬者，為陽(yáng)明病也?！笔⒅居率艿絺?論中“陰陽(yáng)勝?gòu)?fù)”的啟發(fā)，認(rèn)為在外傷或感染等情況下，機(jī)體的津血耗散、臟氣受損，但 通過(guò)機(jī)體自身調(diào)節(jié)或藥物調(diào)整后，可以使陽(yáng)氣來(lái)復(fù)。陽(yáng)氣來(lái)復(fù)的程度決定了疾病的發(fā)展， 陽(yáng)氣來(lái)復(fù)適度則疾病向愈；陽(yáng)復(fù)太過(guò)，陰陽(yáng)逆亂，臟氣衰竭就會(huì)導(dǎo)致mods。 2 通里攻下法防治mods的立

5、論依據(jù) 迄今為止，mods發(fā)病的確切機(jī)制尚未完全闡明。對(duì)于本病發(fā)病機(jī)制的深入研究主要局限于實(shí) 驗(yàn)研究?？赡苡捎谒脛?dòng)物模型的不同，研究者從不同的角度提出了mods的發(fā)病假說(shuō)，主 要有缺血再灌注損傷假說(shuō)、內(nèi)毒素假說(shuō)、胃腸道假說(shuō)、炎癥失控假說(shuō)等，其中胃腸道假說(shuō) 很有影響。該假說(shuō)認(rèn)為，在嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、外科大手術(shù)、缺血再灌注等應(yīng) 激情況下，胃腸道的通透性擴(kuò)大，原居于腸道的細(xì)菌和/或其內(nèi)毒素移位，啟動(dòng)全身炎癥反 應(yīng)，大量或持續(xù)的細(xì)菌和/或內(nèi)毒素移位，導(dǎo)致mods的發(fā)生。這在病理上類似傷寒論中的陽(yáng)明腑實(shí)證。該證因“陽(yáng)復(fù)太 過(guò)，臟病還腑”，病為陽(yáng)明腑實(shí)；“陽(yáng)明之為病，胃家實(shí)是也”，這就啟發(fā)了人們應(yīng)用通里

6、攻下法治療mods。吳咸中8等最早進(jìn)行了通里攻下法(大承氣湯或大陷胸湯)治療 各種急腹癥的較大規(guī)模的臨床研究，在獲得明顯臨床療效之外，觀察到大承氣湯能抑制炎癥 因子如腫瘤壞死因子(tnf）、白細(xì)胞介素1(il1)、白細(xì)胞介素6(il6)及氧 自由基等的生成。這 啟發(fā)后來(lái)許多研究者相繼運(yùn)用通下法來(lái)治療mods3。臨床與實(shí)驗(yàn)研究也表明，通 里攻下法在mods的治療中發(fā)揮著重要的作用。 3 通里攻下法治療mods的主要藥理作用機(jī)制 31 通里攻下法對(duì)胃腸道的保護(hù)作用 胃腸道病理變化在mods的發(fā)病中有著非常重要的地位，因此控制感染和保護(hù)胃腸道有很大的 意義。有研究表明通里攻下法對(duì)控制細(xì)菌移位有顯著效

7、果且對(duì)腸道屏障功能具有明顯的保護(hù) 作 用。陳海龍等以放射性同位素35s標(biāo)記致病ecoli作示蹤劑，研究不同劑量 酵 母多糖腹腔注射所致mods時(shí)腸道細(xì)菌移位的途徑和程度，并觀察通里攻下中藥和抗生素對(duì)細(xì) 菌移位的影響。結(jié)果表明，酵母多糖腹腔注射能造成腸道屏障損傷引發(fā)細(xì)菌移位，細(xì)菌移位 的 程度具有劑量依賴性。細(xì)菌移位途徑主要有兩條，低劑量時(shí)細(xì)菌移位以腸系膜淋巴結(jié)途徑為 主，高劑量時(shí)以門(mén)靜脈途徑為主。預(yù)先應(yīng)用新霉素和滅滴靈給腸道脫污染反而加重細(xì)菌移位 ，抗生素治療對(duì)細(xì)菌移位效果不明顯。以大承氣湯為代表的通里攻下中藥對(duì)控制細(xì)菌移位有 顯著效果。陳海龍等也注意到中醫(yī)通里攻下法對(duì)mods時(shí)的腸道屏障功能

8、有保 護(hù)作用。他們采用酵母多糖腹腔注射制備大鼠mods模型，應(yīng)用通里攻下中藥大承氣湯對(duì)模型 動(dòng)物進(jìn)行治療，并觀察內(nèi)毒素、二胺氧化酶(dao)、黃嘌呤氧化酶(xod)、過(guò)氧化脂質(zhì)(mda) 、還原型谷胱甘肽(gsh)、腫瘤壞死因子(tnf)含量的變化以及腸粘膜、腸細(xì)胞膜通透性和小 腸 粘膜病理形態(tài)學(xué)改變，結(jié)果表明mods時(shí)腸道屏障功能明顯受到損傷和破壞。大承氣湯能明 顯 降低mods大鼠血中內(nèi)毒素水平，減少血液和腸組織中tnf的含量，降低血和腸組織中xod和md a水平，提高gsh的含量及腸組織中dao的含量，并能降低模型動(dòng)物腸粘膜和腸 細(xì)胞膜通透性，減輕腸粘膜組織的病理?yè)p害。表明通里攻下中藥對(duì)

9、mods時(shí)腸道屏障功能具有 明顯的保護(hù)作用。 32 通里攻下法對(duì)抗內(nèi)毒素的作用 胃腸道與mods關(guān)系密切，已成為研究mods熱點(diǎn)之一。大量研究表明胃腸道是mods的樞紐及啟 動(dòng)器官，是炎癥性介質(zhì)的擴(kuò)增器，其中腸道細(xì)菌和/或其內(nèi)毒素移位起著重要作用 。對(duì)抗內(nèi)毒素也是一個(gè)普遍關(guān)注的問(wèn)題。趙琪等觀察了寒下藥物對(duì) 內(nèi)毒素刺激大鼠肝細(xì)胞dna及蛋白質(zhì)合成的影響。他們以3htdr及3hleu細(xì)胞內(nèi)摻入法測(cè) 定 經(jīng)內(nèi)毒素刺激、急性感染性腹膜炎及腸系膜動(dòng)脈缺血再灌流所致mods大鼠肝細(xì)胞dna和蛋白 質(zhì)合成改變以及下法對(duì)其影響，結(jié)果表明大鼠肝細(xì)胞體外經(jīng)內(nèi)毒素活化后dna及蛋白質(zhì)合成 顯著增加(1)；含大承氣湯

10、、承氣合劑、大黃有效吸收成分的 兔血清體外能抑制內(nèi)毒素所致大鼠肝細(xì)胞dna及蛋白質(zhì)的合成增加( )；急性感染性腹膜炎及腸系膜動(dòng)脈缺血再灌注導(dǎo)致mods大鼠肝細(xì)胞dna及蛋白質(zhì)合 成明顯增加(1)，大承氣湯能抑制mods大鼠肝細(xì)胞dna及蛋白質(zhì) 合成增加作用()。這表明mods及內(nèi)毒素可致肝細(xì)胞dna及蛋 白質(zhì)合成增加，寒下藥物對(duì)其具有抑制作用。 33 通里攻下法對(duì)全身炎癥反應(yīng)的影響 mods的發(fā)生機(jī)制還有一種假說(shuō)就是炎癥失控假說(shuō)。該假說(shuō)的基本觀點(diǎn)是， mods是機(jī)體在創(chuàng)傷、感染或休克的過(guò)程中受到缺氧、細(xì)菌、毒素、壞死組織、凝血因子、抗 原抗體復(fù)合物等刺激后，引起過(guò)度的炎癥反應(yīng)而損傷自身組織細(xì)胞

11、的結(jié)果。一般情況下，炎 癥反應(yīng)都自限在一定的程度內(nèi)；致病因素消除，炎癥反應(yīng)也消失。這種自限性的炎癥反應(yīng)， 一般最多只引起局部的組織損傷和器官功能障礙，而不會(huì)引起遠(yuǎn)隔器官的損害。當(dāng)自限機(jī)制 被破壞時(shí)，炎癥反應(yīng)失控，就會(huì)出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)(systemic inflammatory response synd rome，sirs)。因此，控制炎癥反應(yīng)就是治療mods的一個(gè)很重要的環(huán)節(jié)。趙琪等 采用mtt法觀察28例腹腔內(nèi)感染性炎性疾病所致mods患者外周血單核細(xì)胞tnf、白細(xì)胞介素 1(il1)及il6分泌水平及通里攻下對(duì)其影響。結(jié)果表明，mods患者外 周血單核細(xì)胞分泌tnf、il1及il6的水平

12、明顯升高，與對(duì)照組比較tnf分泌水平升高最為 顯著(1)，il1及il6次之()；大承氣湯治療?7 ? d?后，tnf、il1及il6分泌水平均下降(與對(duì)照組比較， )。觀察 結(jié)果還表明，采用通里攻下法治療mods患者可抑制單核細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子、抑制mods發(fā) 病 時(shí)過(guò)度炎癥反應(yīng)從而起到保護(hù)臟器作用。趙琪等還觀察了mods模型大鼠肝細(xì) 胞線粒體功能及下法藥物對(duì)其影響。他們以改良nbt比色法測(cè)定急性感染性腹膜炎及腸系膜 動(dòng)脈缺血再灌注所致mods模型大鼠肝細(xì)胞線粒體功能，并對(duì)內(nèi)毒素(lipopolysaccharide，l ps)體外刺激大鼠肝細(xì)胞所致線粒體功能改變及寒下藥物對(duì)其影響進(jìn)行觀察

13、。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表明，lps刺激的大鼠肝細(xì)胞線粒體功能增強(qiáng)()，大承氣湯 、承氣合劑及大黃對(duì)lps活化的大鼠肝細(xì)胞線粒體功能具抑制作用( )，mods大鼠肝細(xì)胞線粒體功能較對(duì)照組明顯升高() ，大承氣湯灌胃治療后其肝細(xì)胞線粒體功能較模型組下降() 。結(jié)論是mods發(fā)病或經(jīng)體外lps刺激活化后大鼠肝細(xì)胞線粒體功能均增強(qiáng)，以大承氣湯為代 表的寒下藥物能抑制此線粒體功能增強(qiáng)作用，抑制線粒體的呼吸爆發(fā)，從而抑制超氧化陰離 子的生成，達(dá)到保護(hù)組織臟器的作用。趙琪等還觀察了32例mods患者及mods 模型大鼠外周血急性期蛋白(app)水平及通里攻下治療對(duì)其影響，同時(shí)觀察了體外經(jīng)大腸桿 菌 內(nèi)毒素活化的大

14、鼠肝細(xì)胞分泌app水平及大承氣湯對(duì)大鼠肝細(xì)胞合成分泌app的影響。他們用 抗原抗體反應(yīng)比濁法測(cè)定上述標(biāo)本中c反應(yīng)蛋白(crp)、1-酸性糖蛋白(1-agp)、 1-蛋白酶抑制劑(1-at)、2-巨球蛋白(2-mg)、銅藍(lán)蛋白(cp)、觸珠蛋白(hp) 及轉(zhuǎn)鐵蛋白 (tf)水平。結(jié)果mods患者血清app水平較對(duì)照組顯著升高(1)， 經(jīng)大承氣湯行通里攻下治療?3?d?后血清app水平顯著降低( ) ；急性感染性腹膜炎及腸系膜動(dòng)脈缺血再灌注所致mods大鼠血清app水平均顯著高于對(duì)照組(1)，予大承氣湯灌胃治療?3?d?后血清app水平降低( )；體外培養(yǎng)大鼠肝細(xì)胞經(jīng)lps刺激活化后分泌app水平

15、升高，經(jīng)與不同 濃度的含大承氣湯有效吸收成分的兔血清共育后，app的分泌水平下降，各app水平均呈劑量 相關(guān) 抑制作用。通里攻下法所采用能降低致?lián)p因子對(duì)肝臟的刺激作用，抑制過(guò)度炎癥反應(yīng)對(duì)組織 臟器的損害。 4 單味藥大黃的作用研究 通里攻下法所采用的最重要的藥物就是大黃。近年來(lái)，對(duì)單味藥大黃治療mods的研究也 是一個(gè)熱點(diǎn)。陳德昌等研究了大黃對(duì)危重癥患者胃腸功能衰 竭的防治作用，并探討其機(jī)制。他們將嚴(yán)重創(chuàng)傷、休克、感染等所致膿毒癥患者隨機(jī)分為大 黃 預(yù)防組和非大黃預(yù)防組，將非大黃預(yù)防組中出現(xiàn)的應(yīng)激性胃腸粘膜病變和中毒性腸麻痹的患 者作為大黃治療組的研究對(duì)象。觀察預(yù)防組和非預(yù)防組患者胃腸道并發(fā)癥

16、的發(fā)生率，并研究 大黃對(duì)mods患者血漿內(nèi)tnf、il6和內(nèi)毒素的影響。結(jié)果大黃預(yù)防組患者應(yīng)激性胃腸粘 膜 病變、中毒性腸麻痹和mods的發(fā)生率明顯低于非預(yù)防組，大黃對(duì)應(yīng)激性胃腸粘膜病變的有效 率達(dá)712%，中毒性腸麻痹的緩解率達(dá)761%，其中有522%的患者恢復(fù)了胃腸營(yíng)養(yǎng)。另外 ，大黃能提高危重癥患者胃腸粘膜內(nèi)ph值，改善胃腸粘膜血流灌注，明顯降低mods患者血漿 內(nèi)tnf、il6和內(nèi)毒素含量。表明大黃能預(yù)防和治療危重癥患者胃腸功能衰竭，改善胃 腸粘膜的血流灌注，清除患者血漿內(nèi)炎性介質(zhì)。 5 與其他方法的配合 mods的發(fā)病機(jī)制是非常復(fù)雜的，腸道菌群及其毒素移位是引起其發(fā)病的原因之一，而腸道

17、 缺血、菌群失調(diào)、解剖與生物屏障破壞、腸道內(nèi)有關(guān)物質(zhì)缺乏是腸道菌群及其毒素移位的 基礎(chǔ)。通里攻下是防治腸道菌群及毒素的移位的重要的治療法則，在臨證時(shí)要靈活運(yùn)用，根 據(jù)具體情況，配合活血化瘀 、清熱解毒，補(bǔ)脾益氣、益氣養(yǎng)陰等方法，從而阻止或減緩mods的發(fā)生。 6 展望 經(jīng)過(guò)20多年的研究，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于本病的認(rèn)識(shí)逐步深入。目前已揭示了其復(fù)雜的致病因素和 多途徑的發(fā)病機(jī)制，但對(duì)于如何防治本病的發(fā)生，仍然一籌莫展。因?yàn)閙ods病情復(fù)雜，任 何單一的治療措施(如拮抗某種炎癥介質(zhì))都已經(jīng)被證明是不可取的。中醫(yī)對(duì)mods的認(rèn)識(shí)遠(yuǎn)不 如現(xiàn)代醫(yī)學(xué)深入，但如能充分發(fā)揮中醫(yī)藥整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，對(duì)恢復(fù)mods多系統(tǒng)的

18、紊亂可能 起到西藥無(wú)法取得的療效。 中醫(yī)藥防治mods的實(shí)驗(yàn)研究中，中藥成分的復(fù)雜和太多的影響實(shí)驗(yàn)的不可 控因素(如大黃中的某些成分會(huì)有降低血壓、增加血粘度、導(dǎo)致心肌收縮的抑制和異位 心律形成)易對(duì)藥物的療效觀察產(chǎn)生干擾。此外，經(jīng)胃腸道給藥的傳統(tǒng)給藥方式可 能在短時(shí)間內(nèi)無(wú)法達(dá)到足夠的血藥濃度，因起效較慢而難以阻斷mods的病程。近年來(lái)有人開(kāi) 始使 用針劑，但如何在針劑中保留傳統(tǒng)給藥方式的有效成分也是一個(gè)難題。中醫(yī)藥防治mods的 臨床研究雖不少見(jiàn)，但總的說(shuō)來(lái)，目前的狀況還比較混亂，較突出的問(wèn)題是很多研究并沒(méi)有 遵循統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。另外，可能是因?yàn)橹С至Χ炔粔虻仍?，很多研究的樣本?shù)往往太小 ，

19、這些都 導(dǎo)致了結(jié)果的說(shuō)服力不強(qiáng)。 基于以上原因，雖然中醫(yī)藥在防治mods的優(yōu)勢(shì)已初露端倪，但要真正有效地用于臨床，可能 還有很多工作要做。 參考文獻(xiàn)： 張淑文，任愛(ài)民，張麗霞.感染性多臟器功能不全綜合征中西醫(yī)結(jié)合診治 的研究中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2001(2)：85. 劉明.中西醫(yī)結(jié)合治療45例多臟器功能失常綜合征的臨床分析中 國(guó)中醫(yī)急癥，1999，8(6)：250. 危北海.中醫(yī)藥與多臟器功能障礙綜合征(mods)中國(guó)中醫(yī)急癥 ，2001，10(2)：61. tilney n l,bailey g l,morgan a psequential system failure afte r rup

20、ture of abdominal aortic aneurysms:an unsolved problem in postoperation care aum surg,1973,178:117. baue a e.multiple,progressive or sequential system failure of th e 1970sarch surg,1975,11:779. 盛志勇.多器官功能障礙綜合征的回顧與展望解放軍醫(yī)學(xué)雜志，1 996，21(1)：3. 張良成.創(chuàng)傷和失血性休克后腸道屏障功能不全及其與mods發(fā)生的關(guān)系 國(guó)外醫(yī)學(xué)麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊(cè)，2001，22(4)：237. 尤勝義，吳咸中.從mods的治療進(jìn)展看中西醫(yī)在理論上的結(jié)合醫(yī) 學(xué)與哲學(xué)，2000，21(3)：48. 顧群.對(duì)多臟器功能失常綜合征中醫(yī)辨證施治作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)河 北中醫(yī)，2002，24(4)：279. 陳海龍