合成抗氧化劑“普羅布考片”的臨床應(yīng)用

1、合成抗氧化劑普羅布考片的藥理作用及臨床應(yīng)用藥品庫(kù)房 房偉 普羅布考最早作為降脂藥物應(yīng)用于臨床，近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)它具有強(qiáng)大的 抗氧化功能。與天然抗氧化劑不同的是，普羅布考屬于合成的抗氧化應(yīng)激藥物， 目前已經(jīng)成為抗氧化劑代表藥物，在臨床多個(gè)領(lǐng)域得以廣泛應(yīng)用。1 藥理作用普羅布考為疏水性抗氧化劑， 抗氧化作用強(qiáng)， 進(jìn)入體內(nèi)分布于各脂蛋白， 被 氧化為普羅布考自由基， 阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化， 減少脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生， 減緩動(dòng)脈 粥樣硬化病變的一系列過(guò)程。同時(shí)普羅布考能抑制 HMG-CoA 還原酶，使 Ch 合 成減少，并能通過(guò)受體及非受體途徑增加 LDL 的清除，血漿 LDL-C 水平降低； 通過(guò)提高CE

2、轉(zhuǎn)移蛋白和apoE的血漿濃度，使HDL顆粒中Ch減少，HDL顆粒 變小，提高HDL數(shù)量和活性，增加HDL的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)清除加快。 2 藥代動(dòng)力學(xué)本品經(jīng)胃腸道吸收有限且不規(guī)則， 如與食物同服可使其吸收達(dá)最大。 一次口 服本品后18小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值，Ti/2為52-60小時(shí)。每天服本品，血藥濃度逐 漸增高， 3-4 個(gè)月達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。本品在體內(nèi)產(chǎn)生代謝產(chǎn)物?？诜┝康?4%從糞便排出， 1%-2%從尿中排出，糞便中以原形為主，尿中以代謝產(chǎn)物為主。3 臨床應(yīng)用3.1 防治缺血性卒中3.1.1 一級(jí)預(yù)防普羅布考可有效降低 ox-LDL ，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，穩(wěn)定易損斑塊，減 少臨床事件。高

3、膽固醇血癥、高血壓、吸煙、代謝綜合征以及體重超標(biāo)等均為心 腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 亦是疾病一級(jí)預(yù)防的重要控制環(huán)節(jié)。 侯曉強(qiáng)等研究 顯示頸動(dòng)脈粥樣硬化患者經(jīng)普羅布考治療后血清 ox-LDL 水平較治療前顯著下 降，亦有研究顯示普羅布考能顯著增加一氧化氮 （NO）含量，有效改善內(nèi)皮功能。 張梅等采用超聲聲學(xué)密度定量技術(shù)研究普羅布考對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化患者斑塊回聲 強(qiáng)度的影響，結(jié)果顯示普羅布考可顯著增加斑塊聲學(xué)密度，有效穩(wěn)定斑塊。3.1.2 急性期治療缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)是缺血性卒中急性期組織缺血性損傷的重要機(jī)制， 而氧化應(yīng)激 又是該瀑布式反應(yīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。 炎癥亦是急性期神經(jīng)損傷的重要途徑， 且氧化應(yīng) 激與炎

4、癥關(guān)系密不可分。 為保護(hù)缺血組織、 改善預(yù)后， 急性期在常規(guī)治療基礎(chǔ)上 加用抗氧化應(yīng)激治療。孫洪濤等研究顯示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用普羅布考能顯著降低急性腦梗死 患者超敏 C 反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素 -1 等炎性因子，治療后神經(jīng)功能國(guó)立衛(wèi)生研 究院卒中量表評(píng)分亦明顯改善。 劉啟兵、黃甫春梅等發(fā)現(xiàn)給予急性缺血性卒中患 者普羅布考治療，可降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶 -9 水平，從而破壞血腦屏障而導(dǎo)致 的腦出血和腦水腫，減輕其對(duì)神經(jīng)元毒性作用，從而減輕急性期缺血性腦損傷， 防止缺血性卒中出血轉(zhuǎn)化和再發(fā)。3.1.3 二級(jí)預(yù)防缺血性卒中再發(fā)率高， 有效進(jìn)行二級(jí)預(yù)防、 防止心腦血管疾病再發(fā)具有重要 意義。維持動(dòng)脈粥

5、樣硬化斑塊纖維帽的穩(wěn)定性則是缺血性卒中二級(jí)預(yù)防的重點(diǎn)之 一。孟曉萍等研究證實(shí)普羅布考可顯著降低基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs) 水平，防止 纖維帽降解，達(dá)到穩(wěn)定斑塊的效果。孫洪濤等 探討了普羅布考在缺血性卒中二 級(jí)預(yù)防中的作用， 發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者經(jīng)普羅布考治療后血小板聚集率降低。 血 小板聚集率是反映血小板活化和血栓形成的指標(biāo)， 其數(shù)值對(duì)降低對(duì)降低缺血性卒 中復(fù)發(fā)率有重要意義。在廣泛應(yīng)用他汀、 抗血小板類藥物一線防治心腦血管疾病的今天， 仍有 70 人群發(fā)生心腦血管事件， 即為剩留血管風(fēng)險(xiǎn)。 這提示我們還有其他重要因素被忽 略：如抗氧化治療。 易損斑塊破裂并發(fā)血栓形成是血管事件的直接原因。在目

6、前的常規(guī)治療中，他汀類藥物能夠調(diào)血脂、減少斑塊體積( 脂核小則斑塊較為穩(wěn)定)，但纖維帽的穩(wěn)定性才是決定斑塊是否破裂的決定因素。大量循證研究證實(shí) 合成抗氧化劑普羅布考能夠拮抗氧化應(yīng)激、 防止纖維帽降解， 從而達(dá)到穩(wěn)定易損 斑塊、減少血管事件的效果。普羅布考(Probucol)、抗血小板藥物(Antiplateletdrugs)和他汀類藥物(Statins)三者作用于易損斑塊破裂至臨床事件的不同環(huán)節(jié)，具有協(xié)同效應(yīng)。若將三種藥物聯(lián)合為 PAS療法，可期獲得更好臨床獲益。3.2 臨床應(yīng)用于其他疾病隨著時(shí)代變遷、 生活方式改變， 缺血性卒中患者往往所患不止一種疾病， 可 能同時(shí)伴有代謝綜合征、 糖尿病、

7、 非酒精性脂肪性肝炎等疾病， 甚至這些疾病引 起的肝腎功能損害。 氧化應(yīng)激是引起胰島素抵抗、 糖尿病和心腦血管疾病的共同 土壤，表面看似不相關(guān)的疾病卻通過(guò)氧化應(yīng)激而緊密聯(lián)系。 因此，伴有上述疾病 的缺血性卒中患者更應(yīng)該接受抗氧化應(yīng)激治療。3.2.1糖尿病Matsushita、Shimizu 等學(xué)者的多項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用普羅布考治療糖尿病動(dòng)物模型，可降低血糖、保護(hù)胰島 p 細(xì)胞，增 加免疫活性胰島素水平。日本學(xué)者 Gorogawa等給予616周齡2型糖尿病小鼠含有普羅布考飲食，發(fā)現(xiàn)普羅布考 通過(guò)減輕氧化應(yīng)激，可抑制胰島 p細(xì)胞凋亡并促進(jìn)胰島素生物合成。治療1016周后行糖耐量試驗(yàn)顯示，普羅布考可提

8、高糖耐量水平。李強(qiáng)翔等納入 2 型糖 尿病患者，經(jīng)普羅布考治療 l2 周后，患者血糖、糖化血紅蛋白以及 ox-LDL 降低， 胰島素敏感性增高，胰島素抵抗明顯改善。3.2.2腎功能損傷腎臟疾病患者通常處于高氧化應(yīng)激狀態(tài)， 而氧化應(yīng)激往往會(huì)加重心腦血管疾 病。約有 50腎臟疾病患者并非死于腎功能衰竭，而是死于心腦血管疾病。日 本 Endo 等使用普羅布考治療腎功能受損的 2 型糖尿病患者，隨訪發(fā)現(xiàn)普羅布考 除能降低尿蛋白和血清肌酐水平外，還可延遲開始血透時(shí)間(20.7 個(gè)月 VS11. 3+N , P=0. 009),并提高無(wú)血透生存率。即使對(duì)于肌酐2 mg/dl的嚴(yán)重 腎 病患者，普羅布考亦具

9、有同樣獲益。3.2.3肝功能損傷 目前廣泛應(yīng)用的他汀類藥物，由于抑制甲羥戊酸合成影響肝細(xì)胞膜的穩(wěn)定 性，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死而造成肝損傷。與他汀 類藥物不同，普羅布考對(duì)膽固醇合 成無(wú)顯著影響， 并不損傷肝臟， 對(duì)部分類型肝病， 如非酒精性脂肪性肝炎甚至顯 示出保護(hù)作用。4 用法用量成人常用量 每次0.5g,每日2次，由于它的脂溶性建議早晚飯中或飯后服 用效果更佳。5 不良反應(yīng)5.1 本品最常見的不良反應(yīng)為胃腸道不適，腹瀉的發(fā)生率大約為 10%，還有 脹氣、腹痛、惡心和嘔吐。5.2 其它少見的反應(yīng)有：頭痛、頭暈、感覺異常、失眠、耳鳴、皮疹、皮 膚瘙癢等。5.3 有報(bào)道發(fā)生過(guò)血管神經(jīng)性水腫的過(guò)敏反應(yīng)。5.4罕見的嚴(yán)重的不良反應(yīng)有：心電圖 Q-T 間期延長(zhǎng)、室性心動(dòng)過(guò)速、血小 板減少等。6 注意事項(xiàng)6.1 服用本品對(duì)診斷有干擾：可使血氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、肌酸磷酸激酶、尿 酸、尿素氮短暫升高。6.2 服用本品期間應(yīng)定期檢查心電圖 Q-T 間期。6.3服用三環(huán)類抗抑郁藥、I類及川類抗心律失常藥和吩噻嗪類藥物的患者服用 本品發(fā)生心律失常的危險(xiǎn)性大。7 結(jié)論總之，天然抗氧化劑令人失望的臨床研究結(jié)果曾一度令人們對(duì)抗氧化劑失去 信心，甚至懷疑氧化應(yīng)激理論。 但近年來(lái)合成抗氧化應(yīng)激藥物普羅布考卻不斷獲 得驕人成績(jī)， 令人們對(duì)抗氧化