護肝片工藝驗證方案6[1].30.

1、藥業(yè)股份有限公司文件編號：DS-P04-005版號：A/0護肝片工藝驗證方案起草人審核人批準人起草日期審核日期批準日期生效日期藥業(yè)股份有限公司護肝片工藝驗證方案驗證方案組織與實施該工藝驗證工作由生產(chǎn)部負責組織，質(zhì)檢部、動力設(shè)備部、生產(chǎn)車間有關(guān)人員參與實施。驗證小組成員組長：劉偉副組長：于桂莉小組成員1 *所在部門職務(wù)劉長生動力設(shè)備部部長孫懷珍質(zhì)檢部副部長金淵弘化驗室主任韓金寶次前處理提取車間主任于光榮口服固體制劑車間主任藥業(yè)股份有限公司目錄1驗證的目的和范圍 2工藝驗證小組成員及職責劃分 3有關(guān)背景材料 3. 1產(chǎn)品概況 3. 2背景 3. 3生產(chǎn)工藝 3. 4主要生產(chǎn)設(shè)備 3. 5飲用水、純

2、化水3. 6生產(chǎn)環(huán)境3. 7與本驗證方案相關(guān)文件及規(guī)程4工藝驗證4.1原藥材的揀選和清洗4.1. 1目的4.1. 2操作方法4.1. 3評價標準4.1. 4收集驗證資料4.1. 5小結(jié)4. 2原藥材的干燥4.2. 1目的4.2. 2操作方法4.2. 3評價標準4.2. 4收集驗證資料4. 2. 5小結(jié)4. 3提取、濃縮4. 3. 1目的4. 3. 2操作方法藥業(yè)股份有限公司3. 3評價標準3. 4收集驗證資料3. 5小結(jié)4藥材的粉碎4. 1目的4. 2操作方法4. 3中間控制標準4. 4收集驗證資料4. 5小結(jié)5制粒、干燥、整粒5. 1目的5. 2操作方法5. 3中間控制標準5. 4收集驗證資

3、料5. 5小結(jié)6批混6. 1目的6. 2操作方法6. 3中間控制標準6. 4收集驗證資料6. 5小結(jié)7壓片4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.4.7. 1目的7. 2操作方法7. 3中間控制標準7. 4收集驗證資料7. 5小結(jié)8包衣4. 8. 1目的4. 8. 2操作方法4. 8. 3中間控制標準4. 8. 4收集驗證資料4. 8. 5小結(jié)4. 9分裝4.9. 1目的4.9. 2操作方法4.9. 3中間控制標準4.9. 4收集驗證資料4.9. 5小結(jié)4. 10外包裝4.10. 1目的4.10. 2操作方法4.10. 3中間

4、控制標準4.10. 4收集驗證資料4.10. 5小結(jié)5護肝片成品質(zhì)量檢查及成品率6包裝材料的物料平衡xSSj7驗證批次8驗證周期9驗證結(jié)果收集及整理 10驗證結(jié)果評定與結(jié)論 11附件1驗證的目的和范圍1. 1目的 護肝片生產(chǎn)過程包括原輔料的準備、藥材提取、粉碎、制粒、批混、壓片、包衣、分裝等步 驟。為評價護肝片提取生產(chǎn)系統(tǒng)要素和生產(chǎn)過程中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變量，根據(jù) GMP要求，制定護肝片生產(chǎn)工藝驗證方案，對生產(chǎn)過程進行同步驗證，以保證在正常生產(chǎn)條 件下生產(chǎn)出質(zhì)量合格、均一、穩(wěn)定的護肝片。驗證過程應嚴格按本驗證方案內(nèi)容進行。1. 2范圍本驗證方案適用于在本方案指定的廠房、設(shè)施、設(shè)備

5、、工藝條件下護肝片提取的生產(chǎn)。2工藝驗證小組成員職責劃分2. 1組長：副組長：組員：2. 2驗證小組人員分工2. 2. 1組長：負責驗證方案起草，并對驗證結(jié)果進行分析后起草驗證報告，報驗證委員會。2. 2. 2副組長：負責驗證方案規(guī)定范圍的產(chǎn)品生產(chǎn)安排協(xié)調(diào)及實施工作。2. 2. 3組員：負責產(chǎn)品的生產(chǎn)現(xiàn)場及設(shè)備清場、清潔、消毒管理，產(chǎn)品取樣及安排樣品的 檢驗工作。2. 2. 4負責設(shè)備的操作及維護保養(yǎng)工作。2. 2. 5負責收集各項驗證記錄。3有產(chǎn)背景材料yr3. 1產(chǎn)品概況本品為糠衣片，用于疏肝理氣，健脾消食。具有降低轉(zhuǎn)氨酶作用。用于慢性肝炎及早期肝硬 化等。3. 2背景 護肝片所用的廠房、

6、設(shè)施、空調(diào)系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、公用工程系統(tǒng)及設(shè)備在安裝完成后，已于2004年4月完成了全面的驗證。3. 3生產(chǎn)工藝藥業(yè)股份有限公司護肝片是按照下述工藝文件進行生產(chǎn)的。3. 3. 1工藝規(guī)程：護肝片生產(chǎn)工藝規(guī)程3. 3. 2工藝流程圖：護肝片生產(chǎn)工藝流程圖3. 4主要生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)護肝片所用主要設(shè)備均已經(jīng)過驗證并符合生產(chǎn)工藝的要求。3. 5飲用水、純化水生產(chǎn)護肝片所用的飲用水和純化水均已經(jīng)過驗證符合工藝要求。3. 6生產(chǎn)環(huán)境空調(diào)系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、消毒均已經(jīng)過驗證并符合工藝要求。3. 7與本驗證方案相關(guān)文件及規(guī)程提供護肝片產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的空氣凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、廠房及設(shè)備的有關(guān)驗證文件名及驗證文件編號

7、。4工藝驗證 4. 1原藥材的揀選4. 1. 1目的確認原藥材經(jīng)過篩選后，能達到生產(chǎn)工藝要求。4. 1. 2操作方法：見選、洗、潤、切崗位標準操作規(guī)程。r4. 1. 3評價標準項立目標準外觀應潔凈損耗率 5%損耗率二x 100%領(lǐng)取的藥材總重量一篩選后藥材的重量 領(lǐng)取的藥材總重量4. 1. 4收集驗證資料對護肝片的試生產(chǎn)時，原藥材篩選后的外觀及各種藥材損耗率進行分析，并記錄其結(jié)果4. 1. 5小結(jié)對所得結(jié)果進行總結(jié)并得到結(jié)論。藥業(yè)股份有限公司4. 2原藥材的干燥4. 2. 1目的確認清洗后的原藥材經(jīng)切制后干燥，其質(zhì)量能符合生產(chǎn)要求。4. 2. 2操作方法：見選、洗、潤、切崗位標準操作規(guī)程4.

8、2. 3評價標準項目標 準夕卜 觀應符合質(zhì)量要求水分 90。0干燥后的外觀指藥材經(jīng)過干燥后，無焦糊等現(xiàn)象。丄匚干燥后藥材的重量收率二X 100%揀選后藥材的重量。4. 2. 4收集驗證資料 按工藝要求控制干燥溫度時間，對干燥后的藥材進行水分分析，外觀檢查，收率計算并記錄 試生產(chǎn)所得的數(shù)據(jù)。4. 2. 5小結(jié)對干燥后原藥材的水分、外觀結(jié)果、收率情況進行總結(jié)，并得出按此工藝生產(chǎn)所達到的結(jié)果4. 3提取、濃縮4. 3. 1目的確認原藥材的提取液或濃縮液符合生產(chǎn)要求。4. 3. 2操作方法：見提取濃縮崗位標準操作規(guī)程。4. 3. 3評價標準項目標準性狀黑棕色稠膏相對密度1.25-1.28(500C)水

9、分24%4. 3. 4收集驗證資料按生產(chǎn)工藝分次對原藥材進行提取，對護肝片的原藥材提取濃縮后，所得小農(nóng)經(jīng)濟液進行考 查，收集并記錄所得結(jié)果。4. 3. 5小結(jié)對所得數(shù)據(jù)及工藝參數(shù)進行分析，總結(jié)并得出結(jié)論4. 4藥材的粉碎4. 4. 1目的確認干燥后的中藥材經(jīng)粉碎后能達到工藝要求。4. 4. 2操作方法：見粉碎崗位標準操作規(guī)程4. 4. 3中間控制標準項目標準性狀顯棕色至褐色細度應能全部過100目篩微生物限度檢查Ci含細困數(shù)不得超過5000個/g ;霉困總數(shù)不得超過50個/g ;大腸桿菌不得檢出；霉變，長螨者以不合格論。收率 7 97。5%4. 4. 4收集驗證資料收集護肝片干燥后中藥材的粉碎過

10、程中所得的細粉的粒度、微生物限度及粉碎操作的收率, 并記錄所得的數(shù)據(jù)。4. 4. 5小結(jié)對所得數(shù)據(jù)進行分析總結(jié)并得到結(jié)論。4. 5制粒、干燥、整粒4. 5. 1目的確認按濕法制粒法進行制粒、干燥、整粒，所得顆粒質(zhì)量應符合要求。4. 5. 2操作方法：見制粒崗位標準操作規(guī)程。4. 5. 3中間控制標準項目標準性狀顯棕色至褐色收率 98。0%4. 5. 4收集驗證資料收集三批護肝片制粒生產(chǎn)過程中所測的各項中間控制結(jié)果，并記錄。4. 5. 5小結(jié)對所得數(shù)據(jù)進行分析、總結(jié)，得出制粒工序的驗證結(jié)果。4. 6批混4. 6. 1目的確認半成品顆粒經(jīng)批混后的顆粒情況達到工藝及質(zhì)量標準的要求。4. 6. 2操作

11、方法：見制粒崗位標準操作規(guī)程。4. 6. 3中間控制標準項目標準性狀 0顯棕色至褐色水分（干燥失重） 99。5%4. 6. 4收集驗證資料對按生產(chǎn)工藝進行批混后的所得顆粒效果進行外觀性狀檢查、水分測定，并計算物料平衡收 率，記錄所得數(shù)據(jù)。4. 6. 5小結(jié)對所得數(shù)據(jù)進行分析、總結(jié)，得出結(jié)論。4. 7壓片4. 7. 1目的確認壓片后的素片質(zhì)量符合內(nèi)控要求。4. 7. 2操作方法：見壓片崗位標準操作規(guī)程。4. 7. 3評價標準項目標準性狀顯棕色至褐色重量差異0.35 0.35 X 4%崩解時限應在30分鐘內(nèi)全部崩解收率 99%收率二壓制的素片總重量領(lǐng)取的顆?？傊亓?%4. 7. 4收集驗證資料 對

12、三批護肝片時的素片各間控項目進行監(jiān)測，記錄檢測結(jié)果，并計算壓片結(jié)束后的收率4. 7. 5小結(jié)對所得數(shù)據(jù)進行分析、總結(jié)。4. 8包衣4. 8. 1目的確認包衣后的糖衣片質(zhì)量達到工藝要求。4. 8. 2操作方法：見包衣、晾片崗位標準操作規(guī)程。4. 8. 3評價標準項目於1標準性處狀應片面光滑平整，色澤均勻一致，無化片，無污點，無缺邊，無裂片、松片現(xiàn)象。令崩解時限應在60分鐘內(nèi)全部崩解收率 98。0%4. 8. 4收集驗證資料根據(jù)生產(chǎn)工藝，在包衣機中進行糖衣的包衣，對糖衣片的外觀，崩解歸限進行檢測，并計算 包衣工序物料平衡收率，記錄檢測數(shù)據(jù)。4. 8. 5小結(jié)對所得數(shù)據(jù)進行分析、總結(jié)。4. 9分裝4

13、. 9. 1目的確認分裝后的各項指標符合要求。4. 9. 2操作方法：見分裝崗位標準操作規(guī)程4. 9. 3評價標準項目標準性狀顯棕色至褐色每瓶數(shù)量應100片/瓶收率 99。5%4. 9. 4收集驗證資料抽樣檢查包裝后，塑料瓶的外觀是否合格，每瓶數(shù)量是否準確，并記錄檢查結(jié)果。4. 9. 5小結(jié)對所得數(shù)據(jù)進行總結(jié)，得出結(jié)論。4. 10外包裝4. 10. 1目的確認外包裝操作過程能符合生產(chǎn)工藝要求。4. 10. 2見包裝崗位標準操作規(guī)程。4. 10. 3標準全部檢查結(jié)果應符合護肝片成品質(zhì)量標準。4. 10. 4收集驗證資料收集三批護肝片包裝后的半成品經(jīng)過包裝時裝量是否準確，外觀是否符合質(zhì)量要求4.

14、10. 5小結(jié)對所收集的數(shù)據(jù)進行分析并得出結(jié)論。5護肝片成品質(zhì)量檢查及成品率5. 1目的通過成品質(zhì)量檢驗，評價護肝片生產(chǎn)工藝是否符合規(guī)定。5. 2評價方法收集三批檢驗結(jié)果是否符合質(zhì)量標準規(guī)定。5. 3標準藥業(yè)股份有限公司全部檢驗結(jié)果應符合護肝片成品質(zhì)量標準。成品的收率應為96%-100%6包裝材料的物料平衡6. 1目的 評價包裝材料平衡的控制情況6. 2評價方法 審核包材的物料平衡表6. 3標準小盒、封簽、說明書、大箱的物料平衡應為 100%7驗證批次本驗證試驗應連續(xù)進行3批8驗證周期驗證周期二年9驗證結(jié)果收集及整理 工藝驗證小組負責人收集各項驗證、結(jié)果，根據(jù)驗證、結(jié)果起草驗證報告，報驗證委員

15、會r驗證委員會負責對驗證結(jié)果進行綜合評審做出驗證結(jié)論，發(fā)放驗證證書11附件 11. 1附件1:驗證方案審核批準表7藥業(yè)股份有限公司驗證方案審核批準表驗證方案名稱：護肝片生產(chǎn)工藝驗證方案起草人：起草時間：方案審核人：審核意見：Cj年 月日方案批準人：+ 20批準意見:備注:護肝片工藝驗證報告目1處方工藝與工藝流程1. 1處方工藝1. 1. 1生產(chǎn)處方1. 1. 2生產(chǎn)工藝1. 1. 3生產(chǎn)工藝流程2批生產(chǎn)記錄與操作規(guī)程2. 1批生產(chǎn)記錄2. 2標準操作3與本工藝驗證相關(guān)的驗證文件4工藝驗證4. 1原藥材的揀選與清洗4. 1. 1驗證資料4. 1. 2數(shù)據(jù)分析4. 1. 3小結(jié)4. 2原藥材的干燥

16、4. 2. 1驗證資料4. 2. 2數(shù)據(jù)分析yr4. 2. 3小結(jié)4. 3提取、濃縮4. 3. 1驗證資料 4. 3. 2數(shù)據(jù)分析4. 3. 3小結(jié) 4. 4藥材的粉碎4. 4. 1驗證資料4. 4. 2數(shù)據(jù)分析4. 4. 3小結(jié)4. 5制粒、干燥、整粒4. 5. 1驗證資料4. 5. 2數(shù)據(jù)分析4. 5. 3小結(jié) 4. 6批混4. 6. 1驗證資料4. 6. 2數(shù)據(jù)分析 4. 6. 3小結(jié)4. 7壓片4. 7. 1驗證資料4. 7. 2數(shù)據(jù)分析4. 7. 3小結(jié)4. 8. 1驗證資料4. 8. 2數(shù)據(jù)分析4. 8包衣4. 8. 3小結(jié)4. 9分裝4.9. 1驗證資料4.9. 2數(shù)據(jù)分析4.

17、9. 3小結(jié) 5外包裝檢查 6包裝材料物料平衡控制限度 7護肝片成品檢驗結(jié)果8驗證總結(jié)9驗證報告書10驗證項目合格證書1處方工藝與工藝流程1. 1處方工藝1. 1. 1工藝處方1. 1. 2護肝片工藝處方物料名稱處方量（g）物料名稱處方量（kg）柴胡313 g柴胡313.00茵陳313 g茵陳313.00板藍根313 g板藍根313.00五味子168 g五味子168.00豬膽粉20 g豬膽粉20.00綠豆128 g綠豆128.00制成1000片制成100萬片1. 1. 3生產(chǎn)工藝以上六味，綠豆粉碎成細粉；柴胡、茵陳、板藍根加水煎煮二次，每次2小時，濾過，合并濾液，靜置24小時，取上清液，減壓濃

18、縮至適量，噴霧干燥成細粉，與適量的綠豆細粉混合， 或取上清液，減壓濃縮至適量，與適量的綠豆細粉混合，減壓干燥，粉碎成細粉；五味子粉 碎成粗粉，用75聽醇回流提取三次，第一次 3小時，第二次2小時，第三次1小時，合并 提取液，靜置24小時，取上清液，回收乙醇并濃縮至適量，與剩余的綠豆細粉混勻，減壓干 燥，粉碎成細粉，加入豬膽粉和適量的輔料，混勻， 制顆粒，干燥，壓制成1000片，包糠衣,、A即得。1. 1. 4包衣液處方：見護肝片工藝規(guī)程 1. 2生產(chǎn)工藝流程 生產(chǎn)工藝流程詳見護肝片生產(chǎn)工藝流程圖 2批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄與標準操作規(guī)程2. 1批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄應能及時

19、、準確、真實地記錄生產(chǎn)過程中的每一具體步驟及各工藝 控制點，具有質(zhì)量的可追蹤性。其內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)數(shù)量、日期、操作 者及復核者簽名，有關(guān)操作與設(shè)備、相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量、物料平衡的計算，生產(chǎn)過程藥業(yè)股份有限公司的控制記錄及特殊問題的記錄，其個體形式可見護肝片批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄。與本驗證有關(guān)的040501 040502、040503批護肝片批生產(chǎn)和批包裝記錄存放在質(zhì)檢部，應保 存至有效期后1年。2. 2標準操作規(guī)程與本驗證有關(guān)的標準操作規(guī)程，詳見各相關(guān)工序的崗位操作SOP設(shè)備操作SOP崗位清場SOP設(shè)備清潔SOP中間控制SOP等。3與本工序驗證相關(guān)的驗證文件如下表：序號驗

20、證名稱驗證文件編號1廠房驗證文件2空氣凈化系統(tǒng)驗證文件3純化水系統(tǒng)驗證文件*4空氣壓縮系統(tǒng)驗證文件5旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證文件Z6熱風循環(huán)蒸汽烘箱xQ7包衣機驗證文件/ 78-三維運動合機驗證文件4工藝驗證4. 1原藥村的揀選與清洗4. 1. 1驗證資料按工藝要求對原藥材進行挑選并用流動水進行清洗，檢查篩選后的藥材損耗率及清洗后的外 觀，記錄結(jié)果如下：護肝片驗證數(shù)據(jù)記錄項- 批、目柴胡茵陳板藍根五味子綠豆040501外觀損耗率040502外觀藥業(yè)股份有限公司損耗率040503外觀損耗率表中，以“V”表示外觀符合標準要求，以“ X”表示檢查結(jié)果不符合標準要求。4. 1. 2數(shù)據(jù)分析：4. 1. 3小結(jié)

21、:執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期提取車間生產(chǎn)部質(zhì)檢部4. 2中藥材的干燥4. 2. 1驗證資料按工藝要求對清洗切制后的藥材用熱風循環(huán)式烘箱進行干燥，應檢查其外觀是否有烘焦、糊 化現(xiàn)象，檢查干燥后藥材的水分，并對干燥后藥材的收率進行計算，護肝片中原藥材干燥結(jié) 果記錄如下表：（水分指藥材干燥粉碎后用干燥失重方法測得的數(shù)據(jù)） kJ *護肝片驗證數(shù)據(jù)記錄:稱批目柴胡茵陳板藍根五味子綠豆040501外觀水份收率040502外觀水份收率040503外觀水份收率表中，以“V”表示外觀符合標準要求，以“ X”表示檢查結(jié)果不符合標準要求。4. 2. 2數(shù)據(jù)分析：4. 2. 3小結(jié):執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期提取車間o生產(chǎn)部

22、_亠_質(zhì)檢部 O*動力設(shè)備部4. 3提取、濃縮 4. 3. 1驗證資料按工藝要求進行護肝片的中藥材的煎煮，用單效循環(huán)蒸發(fā)器對水煎液進行濃縮，檢查浸膏的性狀、相對密度、水分及出膏率的檢測結(jié)果如下：項 批目 次、性狀；相對密度水分出膏率（%0405010405024040503表中，以“V”表示外觀符合標準要求，以“ X”表示檢查結(jié)果不符合標準要求。4. 3. 2數(shù)據(jù)分析：4. 3. 3小結(jié):執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期提取車間生產(chǎn)部質(zhì)檢部動力設(shè)備部4. 4中藥材的粉碎4. 4. 1驗證資料4. 4. 2數(shù)據(jù)分析:4. 4. 3小結(jié)：執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期提取車間生產(chǎn)部質(zhì)檢部動力設(shè)備部4. 5制粒、干燥

23、、整粒4. 5. 1驗證資料將備好的物料投入濕法制粒機中，按工藝規(guī)程及崗位標準操作規(guī)程進行制粒，用沸騰干燥機干燥，用旋向振蕩篩整粒，檢查顆粒的性狀，并計算制粒工序收率，記錄所得數(shù)據(jù)。項目 批、品號、 次性狀收 率（%12040501040502040503表中，以“V”表示外觀符合標準要求，以“ X”表示檢查結(jié)果不符合標準要求。4. 5. 2數(shù)據(jù)分析：4. 5. 3小結(jié)：執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期口服固體制劑車間jn-*J|生產(chǎn)部質(zhì)檢部動力設(shè)備部4. 6批混4. 6. 1驗證資料將顆粒和硬脂酸鎂置三維混合機進行批混 30分鐘，檢查顆粒的性狀、水分等指標，并計算批 混工序收率，記錄所得數(shù)據(jù)。項目-弋

24、r 批、品號次性狀水分收率123123040501040502040503藥業(yè)股份有限公司表中，以“V”表示外觀符合標準要求，以“ X”表示檢查結(jié)果不符合標準要求。4. 6. 2數(shù)據(jù)分析：4. 6. 3小結(jié):執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期口服固體制劑車間生產(chǎn)部質(zhì)檢部動力設(shè)備部4. 7壓片4. 7. 1經(jīng)檢查合格后的半成品顆粒按工藝要求進行壓片，其素片外觀，片重差異、崩解度、 及壓片工序收率，檢測情況如下表：批次040501040502040503樣品號12323123外觀片重差異y w崩解時限（分鐘）收率表中，以“V”表示外觀、片重差異符合工藝要求，以“ X”表示檢查結(jié)果不符合工藝要求。4. 7. 2數(shù)據(jù)分析：4. 7. 3小結(jié):藥業(yè)股份有限公司執(zhí)行部門執(zhí)行人執(zhí)行日期口服固體制劑車間生 產(chǎn)部質(zhì)檢部動力設(shè)備部4. 8包衣4. 8. 1驗證資料Cv護肝片壓片制后的素片經(jīng)檢驗合格后進行包衣工序，用包衣機制糖衣，糖衣片的外觀和崩解 時限應符合質(zhì)量標準，糖衣片隨機抽樣檢測結(jié)果見下表：7夕卜觀崩解時限（分）收 率%1231203040501*040502Q *040503表中，以“V”表示外觀符合標準要求，以“ X”表示檢查結(jié)果不符合標準要求。4. 8. 2數(shù)據(jù)分析：4