北大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)生物化學(xué)課件 肝的生化

1、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物化學(xué)與分子生物學(xué)系 劉新文，肝的生物化學(xué) 3、只在肝中進(jìn)行的代謝：尿素循環(huán)，、只在肝中進(jìn)行的代謝：尿素循環(huán)，酮體生成酮體生成 1、主要在肝臟中進(jìn)行的代謝途徑：糖異生、膽汁酸、主要在肝臟中進(jìn)行的代謝途徑：糖異生、膽汁酸 生成、酮體生成、膽固醇合成、尿素生成某些血漿蛋生成、酮體生成、膽固醇合成、尿素生成某些血漿蛋 白白(清蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原、清蛋白、凝血酶原、纖維蛋白原、1-抗胰蛋白酶等抗胰蛋白酶等 )合成合成 、核苷酸的從頭合成、生物轉(zhuǎn)化、激素滅活、維、核苷酸的從頭合成、生物轉(zhuǎn)化、激素滅活、維 生素加工生素加工 2、肝糖原能調(diào)節(jié)血糖而肌糖原不能調(diào)節(jié)的原因：、肝糖原能調(diào)節(jié)

2、血糖而肌糖原不能調(diào)節(jié)的原因： 骨骼肌中缺少葡萄糖骨骼肌中缺少葡萄糖6磷酸酶磷酸酶 一、肝在物質(zhì)代謝中的中心作用一、肝在物質(zhì)代謝中的中心作用 第一節(jié)第一節(jié) 肝在物質(zhì)代謝中的作用肝在物質(zhì)代謝中的作用 劉新文，肝的生物化學(xué) 二、肝臟疾患時(shí)可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因二、肝臟疾患時(shí)可能出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象及其產(chǎn)生原因 肝功能肝功能 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 原因原因 糖代謝糖代謝 低血糖低血糖 肝糖原儲(chǔ)存下降，糖異生減弱肝糖原儲(chǔ)存下降，糖異生減弱 脂類(lèi)代謝脂類(lèi)代謝 厭油膩及脂肪瀉厭油膩及脂肪瀉分泌膽汁酸的能力下降或排出障礙分泌膽汁酸的能力下降或排出障礙 脂肪肝脂肪肝 極低密度脂蛋白合成減少極低密度脂蛋白合成減少

3、蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝 肝昏迷肝昏迷尿素合成能力下降尿素合成能力下降 水腫或腹水水腫或腹水清蛋白合成減少清蛋白合成減少 凝血慢及出血傾向凝血慢及出血傾向 凝血酶原、纖維蛋白原合成減少凝血酶原、纖維蛋白原合成減少 維生素代謝維生素代謝 出血傾向、夜盲癥出血傾向、夜盲癥VK、VA的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝障礙的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝障礙 激素代謝激素代謝 蜘蛛痣、肝掌蜘蛛痣、肝掌肝對(duì)雌激素的滅活功能降低肝對(duì)雌激素的滅活功能降低 劉新文，肝的生物化學(xué) 第二節(jié)第二節(jié) 生物轉(zhuǎn)化作用生物轉(zhuǎn)化作用(biotransformation) 一、生物轉(zhuǎn)化的基本概念及特點(diǎn)一、生物轉(zhuǎn)化的基本概念及特點(diǎn) v 非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)在肝臟內(nèi)，經(jīng)過(guò)

4、氧化、還原、水解和非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)在肝臟內(nèi)，經(jīng)過(guò)氧化、還原、水解和 結(jié)合反應(yīng)，使脂溶性較強(qiáng)的物質(zhì)獲得極性基團(tuán)，增加結(jié)合反應(yīng)，使脂溶性較強(qiáng)的物質(zhì)獲得極性基團(tuán)，增加 水溶性，而易于隨膽汁或尿液排出體外，這一過(guò)程稱(chēng)水溶性，而易于隨膽汁或尿液排出體外，這一過(guò)程稱(chēng) 為肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用為肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用 1、原料：非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)、原料：非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì) 內(nèi)源：激素、膽色素、胺，等內(nèi)源：激素、膽色素、胺，等 外源：藥物、毒物、食品添加劑等外源：藥物、毒物、食品添加劑等 2、部位：肝（主要）、腸，等、部位：肝（主要）、腸，等 劉新文，肝的生物化學(xué) 3、酶促反應(yīng)類(lèi)型的特點(diǎn)、酶促反應(yīng)類(lèi)型的特點(diǎn) （1）多樣性：氧化、還原

5、、水解、結(jié)合）多樣性：氧化、還原、水解、結(jié)合 （2）連續(xù)性：兩相反應(yīng)）連續(xù)性：兩相反應(yīng) 4、產(chǎn)物特性（結(jié)果、作用、意義）、產(chǎn)物特性（結(jié)果、作用、意義） （1）極性加強(qiáng)）極性加強(qiáng) （2）雙重性：解毒（失活）與致毒（激活）雙重性：解毒（失活）與致毒（激活） 兩相反應(yīng)兩相反應(yīng) 第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解 第二相反應(yīng)：結(jié)合第二相反應(yīng)：結(jié)合 二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類(lèi)型二、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類(lèi)型 1、氧化反應(yīng)、氧化反應(yīng) 劉新文，肝的生物化學(xué) 酶系酶系亞細(xì)胞定位亞細(xì)胞定位組成組成特點(diǎn)特點(diǎn) 加單氧酶系（混加單氧酶系（混 合功能氧化酶合功能氧化酶 系系 、羥化酶）、羥化酶） 微粒體（滑面內(nèi)微粒

6、體（滑面內(nèi) 質(zhì)網(wǎng)）質(zhì)網(wǎng)） NADPH-細(xì)胞色素細(xì)胞色素 P450還原酶、細(xì)胞色還原酶、細(xì)胞色 素素P450、NADPH 可被誘導(dǎo)合成可被誘導(dǎo)合成 （苯巴比妥、（苯巴比妥、 利福平，等）利福平，等） 單胺氧化酶系單胺氧化酶系線(xiàn)粒體線(xiàn)粒體 脫氫酶系脫氫酶系細(xì)胞液、線(xiàn)粒體細(xì)胞液、線(xiàn)粒體 2、還原反應(yīng)、還原反應(yīng) 3、水解反應(yīng)、水解反應(yīng) 4、結(jié)合反應(yīng)、結(jié)合反應(yīng)（conjugation）：最重要的生物轉(zhuǎn)化方式：最重要的生物轉(zhuǎn)化方式 極性化合物內(nèi)源結(jié)合物極性化合物內(nèi)源結(jié)合物強(qiáng)極性化合物強(qiáng)極性化合物 劉新文，肝的生物化學(xué) 結(jié)合基團(tuán)結(jié)合基團(tuán) 直接供體直接供體 （活性結(jié)合物）（活性結(jié)合物） 酶類(lèi)酶類(lèi)細(xì)胞定位細(xì)胞定

7、位 葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合二磷酸尿苷葡萄糖二磷酸尿苷葡萄糖 醛酸（醛酸（UDPGA） 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶微粒體微粒體 硫酸結(jié)合硫酸結(jié)合3-磷酸腺苷磷酸腺苷5- 磷酸硫酸（磷酸硫酸（PAPS） 硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶胞液胞液 甲基化甲基化S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 （SAM） 甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶胞液胞液 乙?；阴；阴］o酶乙酰輔酶A乙?；D(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶胞液胞液 內(nèi)源結(jié)合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、內(nèi)源結(jié)合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?；?、 谷胱甘肽、甘氨酸等谷胱甘肽、甘氨酸等 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最為普遍葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最為普遍 劉新文，肝的生物化學(xué) 第三節(jié)第三

8、節(jié) 膽汁酸代謝膽汁酸代謝 一、膽汁酸的種類(lèi)一、膽汁酸的種類(lèi) 游離膽汁酸游離膽汁酸 結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸 初級(jí)膽汁酸（肝內(nèi)初級(jí)膽汁酸（肝內(nèi) 由膽固醇生成）由膽固醇生成） 膽酸、鵝脫膽酸、鵝脫 氧膽酸氧膽酸 甘氨膽酸、牛黃膽酸、甘氨膽酸、牛黃膽酸、 甘氨鵝脫氧膽酸、牛甘氨鵝脫氧膽酸、牛 黃鵝脫氧膽酸黃鵝脫氧膽酸 次級(jí)膽汁酸（由初次級(jí)膽汁酸（由初 級(jí)膽汁酸在腸道菌級(jí)膽汁酸在腸道菌 作用下轉(zhuǎn)變而成）作用下轉(zhuǎn)變而成） 脫氧膽酸、脫氧膽酸、 石膽酸石膽酸 甘氨脫氧膽酸、牛黃甘氨脫氧膽酸、牛黃 脫氧膽酸、甘氨石膽脫氧膽酸、甘氨石膽 酸、牛黃鵝石膽酸酸、牛黃鵝石膽酸 按按結(jié) 結(jié)構(gòu) 構(gòu)分 分類(lèi) 類(lèi) 按按 來(lái)來(lái)源

9、 源 分 分類(lèi) 類(lèi) 劉新文，肝的生物化學(xué) 二、膽汁酸的生成二、膽汁酸的生成 1、初級(jí)膽汁酸的生成、初級(jí)膽汁酸的生成 原料：膽固醇原料：膽固醇 部位：肝（微粒體、細(xì)胞液）部位：肝（微粒體、細(xì)胞液） 限速酶：限速酶：7羥化酶羥化酶 2、次級(jí)膽汁酸的生成：腸、次級(jí)膽汁酸的生成：腸 3、膽汁酸的腸肝循環(huán)、膽汁酸的腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation） 由腸重吸收的膽汁酸（初級(jí)由腸重吸收的膽汁酸（初級(jí)/次級(jí)，結(jié)合次級(jí)，結(jié)合/游離），經(jīng)游離），經(jīng) 門(mén)靜脈重新回到肝，其中游離膽汁酸再合成為結(jié)合膽門(mén)靜脈重新回到肝，其中游離膽汁酸再合成為結(jié)合膽 汁酸，隨同重吸收及新合成的結(jié)合膽汁酸再排入

10、腸道汁酸，隨同重吸收及新合成的結(jié)合膽汁酸再排入腸道 重吸收方式：主動(dòng)重吸收結(jié)合膽汁酸（回腸）；被動(dòng)重吸收方式：主動(dòng)重吸收結(jié)合膽汁酸（回腸）；被動(dòng) 吸收游離膽汁酸（小腸、大腸）吸收游離膽汁酸（小腸、大腸） ；幾乎不吸收石膽酸幾乎不吸收石膽酸 劉新文，肝的生物化學(xué) 第四節(jié)第四節(jié) 膽色素代謝與黃疸膽色素代謝與黃疸 v 膽色素是鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物，包膽色素是鐵卟啉化合物在體內(nèi)分解代謝的產(chǎn)物，包 括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素 v 膽紅素是人膽汁的主要色素膽紅素是人膽汁的主要色素 一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)一、膽紅素的生成與轉(zhuǎn)運(yùn) 1、膽紅素的來(lái)源：鐵卟啉化合物（血

11、紅蛋白、肌紅、膽紅素的來(lái)源：鐵卟啉化合物（血紅蛋白、肌紅 蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶等）蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶等） 2、膽紅素的生成過(guò)程、膽紅素的生成過(guò)程 部位：?jiǎn)魏送淌杉?xì)胞微粒體部位：?jiǎn)魏送淌杉?xì)胞微粒體 限速酶：血紅素加氧酶限速酶：血紅素加氧酶 劉新文，肝的生物化學(xué) 3、膽紅素在血中的轉(zhuǎn)運(yùn)：清蛋白膽紅素、膽紅素在血中的轉(zhuǎn)運(yùn)：清蛋白膽紅素 磺胺藥、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸類(lèi)等有機(jī)陰離子磺胺藥、脂肪酸、膽汁酸、水楊酸類(lèi)等有機(jī)陰離子 可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合清蛋白分子上的高親和力結(jié)合部可與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合清蛋白分子上的高親和力結(jié)合部 位，使膽紅素游離出來(lái)，進(jìn)入腦組織而出現(xiàn)中毒癥狀

12、位，使膽紅素游離出來(lái)，進(jìn)入腦組織而出現(xiàn)中毒癥狀 （如核黃疸）（如核黃疸） 主要與清蛋白結(jié)合，少量與主要與清蛋白結(jié)合，少量與1 1球蛋白結(jié)合球蛋白結(jié)合 二、膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝二、膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝 1、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取 載體蛋白（配體蛋白，載體蛋白（配體蛋白，ligand）：）：Y （優(yōu)先結(jié)合膽（優(yōu)先結(jié)合膽 紅素）、紅素）、Z蛋白蛋白 劉新文，肝的生物化學(xué) 生理性新生兒非溶血性黃疸的機(jī)理：缺少生理性新生兒非溶血性黃疸的機(jī)理：缺少Y蛋白蛋白 苯巴比妥藥消除生理性新生兒黃疸的機(jī)理：誘導(dǎo)苯巴比妥藥消除生理性新生兒黃疸的機(jī)理：誘導(dǎo)Y 蛋白生成蛋白生成 2、膽紅素的結(jié)合反

13、應(yīng)、膽紅素的結(jié)合反應(yīng) 主要原料：葡萄糖醛酸主要原料：葡萄糖醛酸 主要產(chǎn)物：雙葡萄糖醛酸膽紅素（膽紅素葡萄糖主要產(chǎn)物：雙葡萄糖醛酸膽紅素（膽紅素葡萄糖 醛酸二酯）醛酸二酯） 苯巴比妥類(lèi)藥物可誘導(dǎo)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的生成苯巴比妥類(lèi)藥物可誘導(dǎo)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的生成 劉新文，肝的生物化學(xué) 間接膽紅素與直接膽紅素的區(qū)別：間接膽紅素與直接膽紅素的區(qū)別： 間接膽紅素（游離間接膽紅素（游離 膽紅素）膽紅素） 直接膽紅素（結(jié)合直接膽紅素（結(jié)合 膽紅素）膽紅素） 是否與葡萄糖醛酸是否與葡萄糖醛酸 結(jié)合結(jié)合 未結(jié)合未結(jié)合 結(jié)合結(jié)合 和重氮試劑反應(yīng)和重氮試劑反應(yīng)慢或間接反應(yīng)慢或間接反應(yīng) 快、直接反應(yīng)快、直接反應(yīng) 水

14、中的溶解度水中的溶解度小小 大大 細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性大大 小小 通過(guò)腎隨尿排出通過(guò)腎隨尿排出 不能不能 能能 能否與清蛋白結(jié)合能否與清蛋白結(jié)合 能能 不能不能 劉新文，肝的生物化學(xué) 三、膽紅素在腸中的變化三、膽紅素在腸中的變化 糞便顏色的主要來(lái)源：糞膽素糞便顏色的主要來(lái)源：糞膽素 尿中主要的色素：尿膽素尿中主要的色素：尿膽素 尿三膽：尿膽素原、尿膽素和尿膽紅素尿三膽：尿膽素原、尿膽素和尿膽紅素 膽素原的腸肝循環(huán)膽素原的腸肝循環(huán) 四、黃疸形成機(jī)制及鑒別四、黃疸形成機(jī)制及鑒別 v 溶血性黃疸溶血性黃疸膽紅素來(lái)源增加膽紅素來(lái)源增加 v 膽道阻塞性黃疸膽道阻塞性黃疸膽紅素去路不暢膽紅素去路不暢 v 肝性

15、黃疸肝性黃疸 膽紅素加工受阻膽紅素加工受阻 劉新文，肝的生物化學(xué) 一、肝在糖代謝中的作用一、肝在糖代謝中的作用 作用：作用：維持血糖濃度恒定，保障全身各組織，維持血糖濃度恒定，保障全身各組織， 尤其是大腦尤其是大腦和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。和紅細(xì)胞的能量供應(yīng)。 糖異生、糖異生、 肝糖原的合成與分解、肝糖原的合成與分解、 糖酵解途徑糖酵解途徑 回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？回顧：肝內(nèi)進(jìn)行那些糖代謝途徑？ 劉新文，肝的生物化學(xué) Metabolic pathways for glucose-6-phosphate in the liver. Here and in the following figure

16、s, anabolic pathways are shown leading upward, catabolic pathways leading downward, and distribution to other organs horizontally; the numbered processes correspond to descriptions in the text. 劉新文，肝的生物化學(xué) 血糖血糖 糖原合成糖原合成糖原分解糖原分解 肝糖原肝糖原 甘油三脂甘油三脂 非糖物質(zhì)非糖物質(zhì) 糖異生糖異生 肝細(xì)胞肝細(xì)胞 血液血液 劉新文，肝的生物化學(xué) 不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？不

17、同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下肝內(nèi)如何進(jìn)行糖代謝？ 飽食狀態(tài)飽食狀態(tài) 肝糖原合成肝糖原合成 過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以過(guò)多糖則轉(zhuǎn)化為脂肪，以VLDL形式輸出形式輸出 空腹?fàn)顟B(tài)空腹?fàn)顟B(tài) 肝糖原分解肝糖原分解 饑餓狀態(tài)饑餓狀態(tài) 以糖異生為主以糖異生為主 脂肪動(dòng)員脂肪動(dòng)員酮體合成酮體合成 節(jié)省葡萄糖節(jié)省葡萄糖 劉新文，肝的生物化學(xué) 二、肝在脂類(lèi)代謝中的作用二、肝在脂類(lèi)代謝中的作用 回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類(lèi)代謝主要有哪些？回顧：肝內(nèi)進(jìn)行的脂類(lèi)代謝主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮體 的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載的生成、膽固醇的合成與轉(zhuǎn)變、脂蛋白與載 脂蛋白的合成脂

18、蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、 脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (LDL) 作用：作用：在脂類(lèi)的消化、吸收、合成、分解與運(yùn)在脂類(lèi)的消化、吸收、合成、分解與運(yùn) 輸均具有重要作用。輸均具有重要作用。 劉新文，肝的生物化學(xué) 劉新文，肝的生物化學(xué) 肝在脂類(lèi)代謝各過(guò)程中的作用肝在脂類(lèi)代謝各過(guò)程中的作用 消化吸收消化吸收 分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類(lèi)消化吸收所必需分泌膽汁，其中膽汁酸為脂類(lèi)消化吸收所必需 合成合成 脂肪酸、甘油三酯、酮體、脂肪酸、甘油三酯、酮體、 膽固醇膽固醇 、磷脂、磷脂 分解分解 脂肪酸的脂肪酸的氧化、氧化、 膽固醇的降解與排泄、膽固醇的降解與排泄、LDL 的降解的降解 運(yùn)輸運(yùn)

19、輸 合成與分泌合成與分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT 劉新文，肝的生物化學(xué) 脂肪肝脂肪肝 劉新文，肝的生物化學(xué) 三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝三、肝在蛋白質(zhì)代謝中的代謝 在在血漿蛋白質(zhì)血漿蛋白質(zhì)代謝中的作用代謝中的作用 合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（合成與分泌血漿蛋白質(zhì)（ 球蛋白除外）球蛋白除外） 清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外）清除血漿蛋白質(zhì)（清蛋白除外） 在在氨基酸代謝氨基酸代謝中的作用中的作用 氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基氨基酸的脫氨基、脫羧基、脫硫、轉(zhuǎn)甲基 等（支鏈氨基酸除外）。等（支鏈氨基酸除外）。 清除血氨及胺類(lèi)，合成尿素。清除血氨及胺類(lèi)，合成尿素。 劉新文，肝的生物化學(xué)

20、 劉新文，肝的生物化學(xué) 四、肝在維生素代謝中的作用四、肝在維生素代謝中的作用 脂溶性維生素的吸收脂溶性維生素的吸收 維生素的儲(chǔ)存維生素的儲(chǔ)存 是是Vit A、E、K和和B12的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所 維生素的運(yùn)輸維生素的運(yùn)輸 視黃醇結(jié)合蛋白的合成，視黃醇結(jié)合蛋白的合成，Vit D結(jié)合蛋白的合成結(jié)合蛋白的合成 維生素的轉(zhuǎn)化維生素的轉(zhuǎn)化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3 水溶性維生素水溶性維生素輔酶的組成成分輔酶的組成成分 劉新文，肝的生物化學(xué) 五、肝在激素代謝中的作用五、肝在激素代謝中的作用 激素的滅活激素的滅活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中激

21、素主要在肝中轉(zhuǎn)化，降解或失去活轉(zhuǎn)化，降解或失去活 性性的過(guò)程稱(chēng)為激素的滅活。的過(guò)程稱(chēng)為激素的滅活。 * * 主要方式：生物轉(zhuǎn)化主要方式：生物轉(zhuǎn)化 表101 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的一般類(lèi)型 反應(yīng)性質(zhì)細(xì)胞內(nèi)酶的主要定位 羥化反應(yīng)微粒體 脫烷反應(yīng)微粒體 環(huán)氧化反應(yīng)微粒體 脫硫反應(yīng)微粒體 脫鹵反應(yīng)微粒體 醇氧化反應(yīng)胞液為主、微粒全少數(shù) 醛氧化反應(yīng)胞液、線(xiàn)粒體 脫氨反應(yīng)微粒體、線(xiàn)粒體 還原 醛還原反應(yīng)胞液 偶氮還原反應(yīng)微粒體 硝基還原反應(yīng)微粒體、胞液 水解 酯水解反應(yīng)微粒體、胞液 酰胺水解反應(yīng)微粒體、胞液 葡萄糖醛酸結(jié)合微粒體 甘氨酸結(jié)合線(xiàn)粒體 乙?；磻?yīng)胞液 甲基化反應(yīng)胞液 谷胱甘肽反應(yīng)胞液 硫酸結(jié)合胞液 反

22、應(yīng)類(lèi)型 結(jié)合 第 一 相 反 應(yīng) 第 二 相 反 應(yīng) 氧化 劉新文，肝的生物化學(xué) RH + NADPH + HRH + NADPH + H+ + + O + O2 2 NADPNADP+ + H+ H2 2O + ROHO + ROH 加單氧酶系加單氧酶系 （RHRH：作用物；：作用物；ROHROH：氧化產(chǎn)物）：氧化產(chǎn)物） 圖圖1 1 加單氧酶系的反應(yīng)過(guò)程加單氧酶系的反應(yīng)過(guò)程 Fe3+ 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450 Fe3+ RH O2- NADPH+H+FADH2 底物底物RH e- e- 2H+ H2O ROH 2H O2 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450 Fe3+ （氧化型）（氧化型） RH （氧化

23、型）（氧化型） Fe2+ 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450RH （還原型）（還原型） 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450RH Fe2+O2 （還原型）（還原型） NADPH-細(xì)胞色素還原酶細(xì)胞色素還原酶 （氧化型）（氧化型） （產(chǎn)物）（產(chǎn)物） e- 細(xì)胞色素細(xì)胞色素b5 NADH NADH-細(xì)胞色素細(xì)胞色素b5還原酶還原酶 ？ 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450 劉新文，肝的生物化學(xué) 劉新文，肝的生物化學(xué) 圖圖2 2 多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程 O OH OH OH H H SG OH 多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴 環(huán)氧化物環(huán)氧化物 加加 單單 氧氧 酶酶 系系 加加 氧氧 酚類(lèi)酚類(lèi)谷胱甘肽結(jié)合物谷胱甘肽結(jié)合物二氫

24、二醇衍生物二氫二醇衍生物 加加 水水 水水 化化 酶酶 谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 分子重排分子重排 非酶促反應(yīng)非酶促反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)結(jié)合反應(yīng) 谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH） 劉新文，肝的生物化學(xué) RCHRCH2 2NHNH2 2 + O + O2 2 + H + H2 2O ORCHO + NHRCHO + NH3 3 +H +H2 20 02 2 單胺氧化酶單胺氧化酶 苯甲醇苯甲醇苯甲醛苯甲醛苯甲酸苯甲酸 CH2OHCHO 醇脫氫酶醇脫氫酶醛脫氫酶醛脫氫酶 COOH NAD+NADH+H+NAD+ NADH+H+ 劉新文，肝的生物化學(xué) 硝基苯硝基苯亞硝基苯亞硝基苯羥氨基苯羥氨基苯 NO2NO

25、硝基還原酶硝基還原酶 硝基還原酶硝基還原酶 NHOH H2O 2H H2O 2H NH2 硝基還原酶硝基還原酶 H2O 2H 苯胺苯胺 NN H H NH2 偶氮還原酶偶氮還原酶 H2O 2H 偶氮還原酶偶氮還原酶 H2O 2H 偶氮苯偶氮苯苯胺苯胺 N= N 劉新文，肝的生物化學(xué) H2N C-O(CH2)2N(C2H5)2 O H2NCOOH+ HO(CH2)2N(C2H5)2 二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇 酯酶（快）酯酶（快） + H2O 普魯卡因普魯卡因 對(duì)氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸 H2N C-N H(CH2)2N(C2H5)2 O + H2N(CH2)2N(C2H5)2 二乙氨基乙胺二乙氨基

26、乙胺 酰氨酶（慢）酰氨酶（慢） 普魯卡因酰胺普魯卡因酰胺 H2NCOOH 對(duì)氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸 + H2O 劉新文，肝的生物化學(xué) 1. 葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)最多見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)最多見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng) * 葡萄糖醛酸基的直接供體葡萄糖醛酸基的直接供體 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+ 2NADH + 2H+ UDPG脫氫酶脫氫酶 劉新文，肝的生物化學(xué) 糖原糖原 尿苷二磷酸（尿苷二磷酸（UDP） 1磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖 尿苷三磷酸（尿苷三磷酸（UTP） ATP（UDPG）焦磷酸化酶）焦磷酸化酶 二磷酸尿苷葡萄糖（二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG） +PPi

27、UDPG脫氫酶脫氫酶 二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA） 結(jié)合作用底物結(jié)合作用底物 UDP 葡萄糖醛酸苷結(jié)合產(chǎn)物葡萄糖醛酸苷結(jié)合產(chǎn)物 NAD+ NADH + H+ ATP 劉新文，肝的生物化學(xué) OH UDPGA + H O O H O H H O HH O H C O O H H P i U MP H O O H O H H O HH O H C O O H H UDP 苯苯酚酚 葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸基基轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶 苯苯葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸苷苷 （醚醚型型） OH UDPGA + H O O H O H H O HH O H C O O H H P i U MP H O

28、 O H O H H O HH O H C O O H H UDP 苯苯酚酚 葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸基基轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶 苯苯葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸苷苷 （醚醚型型） + H O O H O H H O HH O H C O O H H P i UM P UDP 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 UDPGA + H O O H O H H O HH O H C O O H H P i UM P 苯甲酸苯甲酸 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 H O OH O H H OHH OH COOH H C=O C=O OH 苯 甲 酰苯 甲 酰 葡葡 萄糖醛酸苷萄糖醛酸苷 （酯型）（酯型） 劉新文，肝

29、的生物化學(xué) 雌酮雌酮 O OH 2. 硫酸結(jié)合反應(yīng)硫酸結(jié)合反應(yīng) * 硫酸供體硫酸供體 3 磷酸腺苷磷酸腺苷5 磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS) * 催化酶催化酶 硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ) 舉例舉例 PAPS +PAP 雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯 O HO3SO 劉新文，肝的生物化學(xué) N N N N NH2 O OHO HH HH OPO O- O P SO3- O O- HO N N N N NH2 O OHO HH HH OPHO O- O PO O- HO 3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸磷酸硫酸 （PAPS） 3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸磷酸 （PAP） 劉新文

30、，肝的生物化學(xué) SO2NH2 NH2 SO2NH2 HNC O CH3 H3COSCoA HSCoA 氨苯磺胺氨苯磺胺 乙酰輔酶乙酰輔酶A 乙酰氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺 輔酶輔酶A 乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶 3. ?；磻?yīng)酰基化反應(yīng) N OCNHNH2 + CH3COCoA N OCNHNHCOCH3 + HS-CoA 異煙肼異煙肼 乙酰輔酶乙酰輔酶A 乙酰異煙肼乙酰異煙肼 輔酶輔酶A 劉新文，肝的生物化學(xué) 4. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng) 環(huán)氧萘環(huán)氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氫萘醇谷胱甘肽二氫萘醇谷胱甘肽 5. 甘氨酸結(jié)合反應(yīng)甘氨酸結(jié)合反應(yīng) 膽酸膽酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨膽酸甘氨膽酸 劉新文

31、，肝的生物化學(xué) 6. 甲基化反應(yīng)甲基化反應(yīng) N CONH2 + S-腺苷甲硫氨酸 甲基轉(zhuǎn)移酶 N CONH2 CH3 + + S-腺苷同型半胱氨酸 尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺 甲基的供體：甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM) 劉新文，肝的生物化學(xué) 影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素影響生物轉(zhuǎn)化作用的因素 “輕壯幼虛、老弱病殘、陰盛陽(yáng)衰、藥物誘導(dǎo)輕壯幼虛、老弱病殘、陰盛陽(yáng)衰、藥物誘導(dǎo)” 1、新生兒易發(fā)生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)、新生兒易發(fā)生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸轉(zhuǎn) 移酶少）；老年人的生物轉(zhuǎn)化能力下降，用移酶少）；老年人的生物轉(zhuǎn)化能力下降，用 藥需謹(jǐn)慎。藥需謹(jǐn)慎。 2、女

32、性的轉(zhuǎn)化能力一般高于男性、女性的轉(zhuǎn)化能力一般高于男性 3、長(zhǎng)期服用某一藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥性。、長(zhǎng)期服用某一藥物會(huì)出現(xiàn)耐藥性。 劉新文，肝的生物化學(xué) 膽固醇膽固醇 游離膽汁酸游離膽汁酸 H COOH OH O H O H 3 12 7 24 例：膽酸例：膽酸 劉新文，肝的生物化學(xué) 脫氧膽酸脫氧膽酸 H COOH HO OH H COOH HO 石膽酸石膽酸 COOH H OH OH 37 12 例：鵝脫氧膽酸例：鵝脫氧膽酸 劉新文，肝的生物化學(xué) 結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸 CONHCH2CH2SO3H H OH OH OH 3 12 7 例：?；悄懰崂号；悄懰?例：甘氨膽酸例：甘氨膽酸 CONHCH2C

33、OOH H OH OH OH 3 12 7 劉新文，肝的生物化學(xué) 劉新文，肝的生物化學(xué) 膽固醇膽固醇 7- 羥膽固醇羥膽固醇 7- 羥化酶羥化酶 膽酰輔酶膽酰輔酶A鵝脫氧膽酰輔酶鵝脫氧膽酰輔酶A 膽酸膽酸鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 羥化，加氫還原，羥化，加氫還原， 側(cè)鏈氧化斷裂，輔酶?jìng)?cè)鏈氧化斷裂，輔酶A結(jié)合結(jié)合 H2O COASH H2O COASH 劉新文，肝的生物化學(xué) OHOOHO OH OHHO HO 膽固醇膽固醇 7羥膽固醇羥膽固醇 7羥羥4膽固烯膽固烯3酮酮7,12二羥二羥4膽固烯膽固烯3酮酮 7羥化酶羥化酶 （限速步驟）（限速步驟） 轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位 羥化羥化 轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)位 側(cè)鏈氧化側(cè)鏈氧化 轉(zhuǎn)位轉(zhuǎn)

34、位 側(cè)鏈氧化側(cè)鏈氧化 劉新文，肝的生物化學(xué) COSCoA OHHO H COSCoA OHHO H OH OHHO H OH COOH OHHO H COOH 3,7,12三羥三羥5膽烷酸膽烷酸 3,7二羥二羥5膽烷酸膽烷酸 膽酰輔酶膽酰輔酶A鵝脫氧膽酰輔酶鵝脫氧膽酰輔酶A 鏈斷裂鏈斷裂 水解水解 2 HSCoA HSCoA CH3COCoA 鏈斷裂鏈斷裂 2 HSCoA CH3COCoA 水解水解 HSCoA 劉新文，肝的生物化學(xué) COOH OHHO OH H COOH OHHO H 膽酸膽酸 鵝脫氧膽酸鵝脫氧膽酸 圖圖4 游離型初級(jí)膽汁酸的合成游離型初級(jí)膽汁酸的合成 劉新文，肝的生物化學(xué)

35、COSCoA OHHO H OH CONHCH2COOH OHHO H OH CONHCH2CH2SO3H OHHO H OH ?；撬崤；撬?HSCoAHSCoA 甘氨酸甘氨酸 HSCoAHSCoA 膽酰輔酶膽酰輔酶A A ?；悄懰崤；悄懰?甘氨膽酸甘氨膽酸 圖圖5 結(jié)合膽汁酸的生成結(jié)合膽汁酸的生成 劉新文，肝的生物化學(xué) H OH CONHCH2CH2SO3H HO OH 腸菌腸菌 水解、脫羥水解、脫羥 ?；悄懰崤；悄懰崦撗跄懰崦撗跄懰?H COOH HO OH H COOH HO H CONHCH2COOH HOOH 腸菌腸菌 水解、脫羥水解、脫羥 甘氨鵝脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸石膽酸石膽酸

36、圖圖6 6 次級(jí)膽汁酸的生成次級(jí)膽汁酸的生成 劉新文，肝的生物化學(xué) 圖圖7 7 膽汁酸的腸肝循環(huán)膽汁酸的腸肝循環(huán) 膽固醇膽固醇 結(jié)合膽汁酸結(jié)合膽汁酸 游離膽汁酸游離膽汁酸 0.40.6g/day 2030g/day 小腸小腸 肝臟肝臟 （代謝池（代謝池35g） 門(mén)靜脈門(mén)靜脈 大腸大腸 排泄排泄 0.40.6g/day 腸菌作用腸菌作用 重吸收重吸收95% 劉新文，肝的生物化學(xué) 膽汁酸的代謝調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝調(diào)節(jié) 7- 羥膽固醇羥膽固醇 7- 羥化酶羥化酶 羥化，加氫還原，羥化，加氫還原， 側(cè)鏈氧化斷裂，輔酶?jìng)?cè)鏈氧化斷裂，輔酶A結(jié)合結(jié)合 膽固醇膽固醇 初級(jí)膽汁酸初級(jí)膽汁酸 （） 維生素維生素C （

37、+） 甲狀腺素甲狀腺素 （+） 劉新文，肝的生物化學(xué) 膽紅素的來(lái)源膽紅素的來(lái)源 血紅蛋白血紅蛋白 非血紅蛋白非血紅蛋白 肌紅蛋白肌紅蛋白 細(xì)胞色素細(xì)胞色素 過(guò)氧化氫酶過(guò)氧化氫酶 過(guò)氧化物酶過(guò)氧化物酶 含鐵卟啉化合物含鐵卟啉化合物 衰老紅細(xì)胞衰老紅細(xì)胞 無(wú)效造血無(wú)效造血 劉新文，肝的生物化學(xué) 圖圖8 血紅素的結(jié)構(gòu)血紅素的結(jié)構(gòu) N N N N Fe2+ H3C C H2 CH3 H C CH3 CH H2 C H3C H2 C CH2 CH2 H2 CHOOC HOOC 血紅素分解代謝血紅素分解代謝 劉新文，肝的生物化學(xué) 血紅蛋白血紅蛋白血紅素血紅素膽綠素膽綠素 膽紅素膽紅素 珠蛋白珠蛋白 O2

38、Fe2 CO 2H 血紅素加氧酶血紅素加氧酶膽綠素還原酶膽綠素還原酶 N N N N Fe2+ V M V M M P P M 血紅素血紅素 N H N H NN H OO M VM PP M M V O2 NADPHNADP COFe2+ 膽綠素膽綠素 加氧酶加氧酶 膽紅素膽紅素 N H N H NN H OO M VM PP MMV NADPHNADP 膽綠素膽綠素 還原酶還原酶 N H N H NN H OO H H M VM PP MM V (M：-CH3 P：-CH2CH2COOH V：-CH=CH2) 劉新文，肝的生物化學(xué) 劉新文，肝的生物化學(xué) 膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn) 網(wǎng)狀內(nèi)皮系

39、統(tǒng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) 細(xì)胞膜細(xì)胞膜 清蛋白清蛋白 膽紅素膽紅素 膽紅素清蛋白復(fù)合物膽紅素清蛋白復(fù)合物 血液血液 細(xì)胞膜細(xì)胞膜 組織細(xì)胞組織細(xì)胞 膽紅素膽紅素 有機(jī)陰離子有機(jī)陰離子 （） 肝細(xì)胞肝細(xì)胞 劉新文，肝的生物化學(xué) 肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取 膽紅素膽紅素清蛋白清蛋白 清蛋白清蛋白 膽紅素膽紅素 Y和和Z 膽紅素膽紅素Y 膽紅素膽紅素Z 葡萄糖醛葡萄糖醛 基轉(zhuǎn)移酶基轉(zhuǎn)移酶 膽紅素膽紅素 Y和和Z 葡萄糖醛酸膽紅素葡萄糖醛酸膽紅素 肝細(xì)胞肝細(xì)胞 肝細(xì)胞肝細(xì)胞 肝血竇肝血竇 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng) UDPG 膽汁膽汁 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 劉新文，肝的生物化學(xué) 膽紅素葡萄糖醛酸酯的合成膽紅素葡萄糖

40、醛酸酯的合成 膽紅素葡萄糖醛酸二酯膽紅素葡萄糖醛酸二酯 劉新文，肝的生物化學(xué) 清蛋白清蛋白-間接膽紅素間接膽紅素 清蛋白清蛋白 間接膽紅素間接膽紅素 直接膽紅素直接膽紅素 連接蛋白連接蛋白Y和和Z 2UDP葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸2UDP 血液血液膽汁膽汁 攝取攝取結(jié)合結(jié)合排泄排泄 圖圖11 膽紅素在肝臟內(nèi)的代謝過(guò)程膽紅素在肝臟內(nèi)的代謝過(guò)程 葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 直接膽紅素直接膽紅素 肝細(xì)胞肝細(xì)胞 連接蛋白連接蛋白-間接膽紅素間接膽紅素 （滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)） 連接蛋白連接蛋白 劉新文，肝的生物化學(xué) 膽紅素在腸中的變化膽紅素在腸中的變化 直接膽紅素直接膽紅素 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸

41、 膽紅素膽紅素 腸道細(xì)菌腸道細(xì)菌 膽素原膽素原 還原還原 重吸收重吸收 肝肝 門(mén)靜脈門(mén)靜脈 體循環(huán)體循環(huán) 腎腎 膽汁膽汁 膽汁膽汁 糞膽素原糞膽素原 糞糞 氧化氧化 糞膽素糞膽素 尿膽素原尿膽素原 尿膽素尿膽素 氧化氧化 尿尿 劉新文，肝的生物化學(xué) NN H N H N C H C H2 C H MC HMPPMMC H H OO H C H2C H2 NN H N H N C H C H2 C H MC H2MPPMMC H2 H OO H C H3C H3 NN H N H N C H2 C H2 C H2 MC H2MPPMMC H2 H OO H C H3C H3 N H N H N

42、H N H C H2 C H2 C H2 MC H2MPPMMC H2 H OO H C H3C H3 N H N H N H N H C H2 C H C H MC H2MPPMMC H2 H OO H C H3C H3 膽紅素膽紅素 中膽紅素中膽紅素 中膽素原中膽素原 糞膽素原糞膽素原 （尿膽素原）（尿膽素原） 糞膽素糞膽素 （尿膽素）（尿膽素） 膽素原與膽素的生成膽素原與膽素的生成 血紅蛋白 珠蛋白 血紅素 NADPH+H+ NADP+ 膽綠素 膽紅素 2O2 H2O Fe3+ +CO NADPH+H+ NADP+ 膽紅素-清蛋白 復(fù)合物 膽紅素 配體蛋白 膽紅素-配體蛋白 復(fù)合物 葡糖醛酸膽紅素 UDPGA UDP 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 胞液 肝細(xì)胞單核-吞噬細(xì)胞血液 腸管 葡糖醛酸膽紅素 葡糖醛酸 膽紅素 膽素原 膽素原（少量） 膽素 糞便 腎 小部分 大部分 膽素原O2 O2 膽素 尿 膽素原腸肝循環(huán)的膽素原腸肝循環(huán)的過(guò)程過(guò)程 劉新文，肝的生物化學(xué) 影響尿膽素原排泄的因素影響尿膽素原