兒科學(xué)教學(xué)課件：苯丙酮尿癥

1、苯丙酮尿癥 phenyketonuria 遺傳性代謝病遺傳性代謝病 概述概述 l 遺傳性代謝病是由于基因突變，引起蛋白質(zhì)分子遺傳性代謝病是由于基因突變，引起蛋白質(zhì)分子 在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，導(dǎo)致酶、受體、載體在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，導(dǎo)致酶、受體、載體 等的缺陷，使機體的生化反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異常，等的缺陷，使機體的生化反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異常， 反應(yīng)底物或者中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，引反應(yīng)底物或者中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，引 起一系列臨床表現(xiàn)的一大類疾病。起一系列臨床表現(xiàn)的一大類疾病。 l 遺傳性代謝病種類繁多，常見有遺傳性代謝病種類繁多，常見有400400500500種，單種，單 一病種患病率較

2、低，總體發(fā)病率較高、危害嚴重一病種患病率較低，總體發(fā)病率較高、危害嚴重 診斷需測定代謝、酶活性或者進行基因診斷診斷需測定代謝、酶活性或者進行基因診斷 單基因病，常染色體隱性遺傳單基因病，常染色體隱性遺傳 遺傳代謝病的主要類型 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥 概概 況況 l發(fā)病率發(fā)病率：我國為：我國為1/110001/11000，北方高于南方，北方高于南方 l遺傳病遺傳?。撼Ｈ旧w隱性遺傳性疾病：常染色體隱性遺傳性疾病 l病因病因：苯丙氨酸羥化酶缺陷苯丙氨酸羥化酶缺陷（經(jīng)典型）（經(jīng)典型） l危害危害：嚴重的智能發(fā)育障礙：嚴重的智能發(fā)育障礙 l可治疾病可治疾?。涸缭\斷，早治療：早診斷，早治療 苯丙酮尿癥的歷

3、史苯丙酮尿癥的歷史(1)(1) l 19341934年挪威醫(yī)師年挪威醫(yī)師FollingFolling用用FeClFeCl3 3檢查智力檢查智力 障礙小兒障礙小兒, ,發(fā)現(xiàn)尿液呈綠色反應(yīng)，并分離發(fā)現(xiàn)尿液呈綠色反應(yīng)，并分離 出苯丙酮酸。出苯丙酮酸。 l 19381938年年FollingFolling發(fā)現(xiàn)這類病人血苯丙氨酸發(fā)現(xiàn)這類病人血苯丙氨酸 濃度升高。濃度升高。 l 19471947年年JervisJervis發(fā)現(xiàn)正常人肝臟組織的上清發(fā)現(xiàn)正常人肝臟組織的上清 液能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，液能將苯丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔?PKUPKU病人病人 肝組織不能。肝組織不能。 苯丙酮尿癥的歷史苯丙酮尿癥的歷

4、史(2)(2) l 19531953年德國醫(yī)師年德國醫(yī)師BickelBickel首先報道用低首先報道用低PhePhe奶方奶方 治療治療PKUPKU獲得成功獲得成功 l 19631963年美國年美國GuthrieGuthrie醫(yī)師首創(chuàng)細菌抑制法進行醫(yī)師首創(chuàng)細菌抑制法進行 新生兒篩查新生兒篩查 l 19761976年年LeemingLeeming發(fā)現(xiàn)第一例生物蝶呤合成酶發(fā)現(xiàn)第一例生物蝶呤合成酶 PTPSPTPS缺乏缺乏 l 19831983年美國年美國WooWoo克隆了克隆了PKUPKU的致病基因苯丙氨酸的致病基因苯丙氨酸 羥化酶，為基因診斷和產(chǎn)前診斷開辟了道路。羥化酶，為基因診斷和產(chǎn)前診斷開辟了

5、道路。 發(fā)發(fā) 病病 機機 制制 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶 酪氨酸酪氨酸 BH4BH4 對羥苯丙酮酸對羥苯丙酮酸 多巴多巴 甲狀腺素甲狀腺素 苯丙酮酸苯丙酮酸 苯乙酸苯乙酸 黑色素黑色素 多巴胺多巴胺 苯乳酸苯乳酸 對羥苯乙酸對羥苯乙酸 正 羥 苯 乙 酸正 羥 苯 乙 酸 對羥苯乳酸對羥苯乳酸 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 尿黑酸尿黑酸 腎上腺素腎上腺素 遺傳方式遺傳方式 l 常染色體隱性遺傳病常染色體隱性遺傳病 l 苯丙氨酸羥化酶基因位于第苯丙氨酸羥化酶基因位于第1212號染色體號染色體 12q22-12q2412q22-12q24 l 患兒的父母是疾病的攜帶者患兒的父母是

6、疾病的攜帶者 l 子代發(fā)病的概率子代發(fā)病的概率2525 臨床分類臨床分類 l 經(jīng)典型經(jīng)典型PKUPKU l 暫時性高苯丙氨酸血癥暫時性高苯丙氨酸血癥 l 四氫生物蝶呤四氫生物蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏 臨 床 表 現(xiàn) 臨床癥狀常在臨床癥狀常在3 3-6-6個月開始出現(xiàn)個月開始出現(xiàn) 智力低下智力低下 色素減少色素減少 尿有鼠臭味尿有鼠臭味 典型的典型的PKUPKU的臨床特點的臨床特點 l毛發(fā)、皮膚顏色淺淡毛發(fā)、皮膚顏色淺淡 l尿、汗等分泌物有鼠臭味尿、汗等分泌物有鼠臭味 l智能發(fā)育落后智能發(fā)育落后 l伴有點頭樣或嬰兒痙攣樣抽痙伴有點頭樣或嬰兒痙攣樣抽痙 臨床類型臨床類型 經(jīng)典型經(jīng)典型PKU

7、PKU l 苯丙氨酸羥化酶活性為正常人活性的苯丙氨酸羥化酶活性為正常人活性的0 04%4% l 具有經(jīng)典型具有經(jīng)典型PKUPKU的臨床表現(xiàn)的臨床表現(xiàn) l 尿尿FeClFeCl3 3、DNPHDNPH試驗強陽性試驗強陽性 l 血血PhePhe濃度濃度1200umol/l(20mg/dl)1200umol/l(20mg/dl) 暫時型暫時型PKUPKU l 由于苯丙氨酸羥化酶成熟延遲由于苯丙氨酸羥化酶成熟延遲 l 生后生后3 3個月后可出現(xiàn)輕度個月后可出現(xiàn)輕度PKUPKU的癥狀的癥狀 l 血血PhePhe濃度在濃度在2 2歲后下降至正常歲后下降至正常 l 生長及智能發(fā)育可正常。生長及智能發(fā)育可正常

8、。 四氫生物蝶呤四氫生物蝶呤(BH4)(BH4)缺乏缺乏 l 四氫生物蝶呤（四氫生物蝶呤（BH4BH4）是苯丙氨酸、酪氨）是苯丙氨酸、酪氨 酸、色氨酸羥化酶的輔基酸、色氨酸羥化酶的輔基 l BH4BH4缺乏癥是一種特殊類型的缺乏癥是一種特殊類型的PKUPKU，又稱惡，又稱惡 性性PKU.PKU. l 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 l BH4BH4缺乏癥臨床類似缺乏癥臨床類似PKUPKU，易誤診，易誤診 l 預(yù)后比預(yù)后比PKUPKU差，需特殊治療差，需特殊治療 PKU PKU的實驗室診斷的實驗室診斷 l尿三氯化鐵（尿三氯化鐵（FeClFeCl3 3）試驗）試驗 l2,4-2,4-二硝基苯肼二

9、硝基苯肼(DNPH)(DNPH)試驗試驗 l血苯丙氨酸測定血苯丙氨酸測定 l尿蝶呤譜分析尿蝶呤譜分析 頭顱影像學(xué)診斷頭顱影像學(xué)診斷 l PKUPKU患兒頭顱患兒頭顱CTCT或或MRIMRI可無異常發(fā)現(xiàn)?？蔁o異常發(fā)現(xiàn)。 l MRIMRI對腦白質(zhì)各種病變顯示明顯優(yōu)于對腦白質(zhì)各種病變顯示明顯優(yōu)于CTCT l MRIMRI的的T1T1加權(quán)圖像上可顯示腦室三角區(qū)加權(quán)圖像上可顯示腦室三角區(qū) 周圍腦組織條形或斑片狀高信號區(qū)周圍腦組織條形或斑片狀高信號區(qū) l 常見腦白質(zhì)的病變部位在頂枕葉、顳葉后部常見腦白質(zhì)的病變部位在頂枕葉、顳葉后部 l 腦電圖腦電圖 約約8080病兒有腦電圖異常，表現(xiàn)為高病兒有腦電圖異常，

10、表現(xiàn)為高 峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等。峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等。 l智力測定智力測定 評估智能發(fā)育程度。評估智能發(fā)育程度。 診 斷 新生兒篩查新生兒篩查 GuthrieGuthrie細菌抑制試驗細菌抑制試驗 嬰兒篩查嬰兒篩查 尿三氯化鐵試驗?zāi)蛉然F試驗( (綠色）；尿綠色）；尿2 2、4-4-二硝基二硝基 苯試驗（黃色）苯試驗（黃色） 確診試驗確診試驗 血清苯丙氨酸和酪氨酸生化血清苯丙氨酸和酪氨酸生化 定量定量 雜合子攜帶者檢測雜合子攜帶者檢測 其它診斷試驗其它診斷試驗 治治 療療 治療原則治療原則 l 低苯丙氨酸飲食，盡早開始，持續(xù)至青春期后低苯丙氨酸飲食，盡早開始，持續(xù)至青春期后 l 發(fā)病后治

11、療者可能減輕癜癇和行為異常發(fā)病后治療者可能減輕癜癇和行為異常 l 對已存在的腦組織損害無明顯改善對已存在的腦組織損害無明顯改善 l 苯丙氨酸攝入量既能保證生長發(fā)育和體內(nèi)代謝苯丙氨酸攝入量既能保證生長發(fā)育和體內(nèi)代謝 的基本需要，又不致引起血中苯丙氨酸濃度過的基本需要，又不致引起血中苯丙氨酸濃度過 高，保持血高，保持血PhePhe濃度在濃度在0.120.12至至0.6mmol/L0.6mmol/L 治療方法治療方法 l一經(jīng)診斷，停止哺乳 l給予低苯丙氨酸奶方治療，控制血苯丙 氨酸濃度 l待血濃度降至理想濃度時，逐漸少量 添加天然飲食 l每次添加天然飲食或更換食譜后3天， 復(fù)查血苯丙氨酸 BH4BH

12、4缺乏癥治療方案缺乏癥治療方案 l 降低血降低血PhePhe濃度濃度 l 改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷步驟苯丙酮尿癥的產(chǎn)前診斷步驟 智能落后智能落后 診斷、鑒別診斷診斷、鑒別診斷 其它病因其它病因 經(jīng)典型經(jīng)典型PKU PKU BH4BH4缺乏缺乏 遺傳咨詢遺傳咨詢 家系家系DNADNA分析分析, , 尋找基因突變尋找基因突變, , 聯(lián)鎖分析（微衛(wèi)星）聯(lián)鎖分析（微衛(wèi)星） 懷孕懷孕, , 絨毛膜或羊水細胞絨毛膜或羊水細胞DNADNA分析分析 結(jié)果分析與咨詢結(jié)果分析與咨詢 l對一些危害嚴重的先天性、遺傳性代謝對一些危害嚴重的先天性、遺傳性代謝 病，在新生兒早期臨床癥狀未表現(xiàn)之前，病，在新生兒早期臨床癥狀未表現(xiàn)之前， 進行篩查，并及時治療，以避免產(chǎn)生小兒進行篩查，并及時治療，以避免產(chǎn)生小兒 智能不可逆損害和疾病性傷殘的系統(tǒng)服務(wù)。智能不可逆損害和疾病性傷殘的系統(tǒng)服務(wù)。 新生兒疾病篩查中心工作新生兒疾病篩查中心工作 采血采血郵寄郵寄化驗化驗結(jié)果通知結(jié)果通知治療治療 醫(yī)醫(yī) 院院 信 件信 件 實實 驗驗 室室 如如 果果 陽陽 性性 通通 知知 醫(yī)醫(yī) 院院 和和 家家 屬屬 姓名姓名: 出生日期出生日期: 電話電話: DAYS 治療治