新藥I期臨床試驗申請技術指南(草案)20160930分析解析

1、新藥 I 期臨床試驗申請技術指南（草案）1國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA)2016年9月新藥I期臨床試驗申請技術指南目錄目錄一、 刖言1二、 背景2三、與藥審中心溝通交流 3四、IND提交所需的特定信息 4（一）規(guī)定的表格4.（二）文件目錄5.（三）介紹性說明和總體研究計劃 5（四）研究者手冊 6.（五）方案&（六）化學、生產和控制信息 9（七）藥理毒理信息14（八）研究藥物既往在人體使用的經驗 1 6（九）其他重要信息 17（十）相關信息1.7五、提交信息17六、IND 過程和審評過程 18（一）臨床試驗暫停要求19（二）IND 修訂21新藥I期臨床試驗申請技術指南目錄七、 申請人的其他

2、責任22（一）遵守法規(guī)倫理要求 22（二）監(jiān)測正在進行的研究 22（三）研究藥物的推銷或付費 23（四）記錄和報告2（五）IND安全性報告 23（六）IND年度報告24八、撤回、終止、暫停或者重新啟動 IND 25附件26附件1:藥品注冊臨床試驗申報資料信息表 26附件2:研究者聲明表29附件3:化藥I期臨床研究CMC資料表322新藥I期臨床試驗申請技術指南新藥I期臨床試驗申請技術指南、前言國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布本技術指南旨在幫助新藥研發(fā)申請人提交足夠的臨床試驗研究申請（Investigational new drug，IND ）材料，以提咼新藥研發(fā)與審評效率，并同時能保證藥

3、品的安全性、有效性和質量可控性。本指導原則闡述了在中國將研究藥品 （包括已進行結構確證的治療性生 物工程類產品）開始用于人體研究時，所需要提供的數(shù)據(jù)。將申報資料的要 求按照新藥不同的研究階段加以分類，在滿足向 CFDA提供評估擬進行研究 所需要數(shù)據(jù)的同時，建立對同一類別IND申報的統(tǒng)一標準，增加IND申報要 求的透明度、標準化，減少模糊性和不一致性，將有助于縮短新藥批準進入 臨床試驗的時間。本指導原則的目的是：（1）針對I期臨床試驗確保有充足的數(shù)據(jù)提交給 監(jiān)管機構，以評價擬進行的臨床研究的安全性和可行性；（2）結合IND階段的溝通交流制度，優(yōu)化IND申報流程。（3）通過規(guī)范I期臨床資料的數(shù)據(jù)要

4、求， 加快新藥研發(fā)。通過優(yōu)化申報流程與細化申報資料標準，本技術指南將促進 申請人成功地提交IND。二、背景藥物或者生物制品的申請人開展人體內評價研究前需要向國家食品藥品監(jiān)管部門提交IND申請。國家食品藥品監(jiān)管部門審評IND的主要目的是保 護研究受試者的權利和安全，從而保證臨床試驗的質量以科學、充分地評價 藥物的有效性和安全性。申辦方負責和啟動臨床研究，申辦方可以是個人或者制藥公司、科研院 所、學術機構、私人組織或者其他組織。研究者是臨床試驗實施者以及臨床試驗的質量及受試者安全和權益的 負責者（即在其直接指導下，研究藥物被給予或者分發(fā)給受試者）。研究者必 須經過資格審查，具有臨床試驗的專業(yè)特長、

5、資格和能力。申請人是發(fā)起一項臨床試驗，并對該試驗的啟動、管理、財務和監(jiān)查負 責的公司、機構或組織。申請人承擔，并且必須遵守適用于申辦方和研究者 的法規(guī)的責任。這些責任包括提交和維護 IND。首次IND提交需包含以下六 個部分，每部分的詳細內容見第四節(jié)IND提交所需的特定信息。研究者信息關于打算實施研究的申辦方-研究者資格的信息，該信息允 許評價他/她是否有資格履行他/她的臨床試驗承諾。研究者手冊研究藥物的藥學、藥理學、毒理學和藥代動力學等方面的總 結，包括從以前的臨床試驗中獲得的關于其安全性和有效性的所有信息和所 有預期風險、副作用、注意事項與特殊監(jiān)測等的描述。3新藥I期臨床試驗申請技術指南臨

6、床試驗方案 敘述試驗的背景、理論基礎和目的，試驗設計、方法和組 織，包括統(tǒng)計學考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。其內容取決于藥物研發(fā)的階 段?；瘜W、生產和控制（CMC ）信息保證研究藥物正確鑒別、質量、純度 和規(guī)格的充分信息。藥理毒理學資料用來支持申請的臨床試驗安全性和有效性的非臨床（體 外或者動物）數(shù)據(jù)。既往的人用經驗概述 用來支持申請的臨床試驗安全性的所有臨床試驗 結果概述。三、與藥審中心溝通交流如果申請人對準備申請IND有任何疑問，在提交申請前，可通過“申請 人之窗”聯(lián)系咨詢藥審中心（CDE）。如需要，申請人可申請與藥審中心召開H類會議。H類會議系指為創(chuàng)新 藥物在研發(fā)關鍵階段而召開的會議，其中

7、包括 I期臨床試驗申請前會議。這 一會議為解決首次遞交臨床試驗申請前重大技術問題而召開，對包括但不限 于下述問題進行討論：現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)是否支持擬開展I期臨床試驗；臨床試驗受試者風險是否可控等。對研究數(shù)據(jù)支持開展 I期臨床試驗且受試者風險 可控達成一致的，申請人在會后可向國家食品藥品監(jiān)督管理總局遞交臨床試 驗申請。具體請見國家食品藥品監(jiān)督管理總局 “藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管 理辦法（試行）（2016年第94號）”。申請人和藥審中心間的溝通有助于提交 材料的質量，加快審評速度。四、IND提交所需的特定信息（一）規(guī)定的表格表格1藥品注冊臨床試驗申報資料信息表（附件 1）申請人的首次IND提交必須

8、隨附簽字藥品注冊臨床試驗申報資料信息 表（附件1）。該申請表向藥審中心承諾申請人同意在接到藥審部門的正式通 知可以做臨床試驗之前，不開始臨床研究。如果該試驗開展后被要求暫停， 將保證遵循規(guī)定暫停試驗。同時申請人保證遵循按照所有適用的法規(guī)實施試 驗。表格2研究者聲明（附件2）在允許研究者開始參與研究之前，要求申辦方獲得一份簽字的研究者聲 明（附件2），表明研究者同意按照方案要求實施試驗，保證滿足獲取知情同 意書和進行倫理委員會審評有關的要求，并遵守臨床研究者義務有關的所有 要求（例如記錄保存、報告不良反應等）。注意在IND提交之前并不需要獲 得倫理委員會批準，簽字的研究者聲明僅是研究者承諾在啟動

9、試驗前需獲得 倫理委員會批準。藥審中心網站可以找到 藥品注冊臨床試驗申報資料信息表（附件 1）和研究者聲明（附件2）及填寫表格說明。（二）文件目錄要求申請人提供文件目錄，并且應該提供分頁和各個章節(jié)間的分頁式停 頓，從而讓注冊受理人員及CDE審評員可以更容易地瀏覽提交文件。（三）介紹性說明和總體研究計劃介紹性說明必須包括研究藥物的名稱與其所有的活性成分及藥理類別、 結構式（如果已知）、制劑處方、給藥途徑和臨床試驗的目的。如有，還必須 有研究藥物既往人用經驗的簡短概述，包括在其他國家的研究和上市經驗， 若沒有也應該提供該項材料，標題下寫“無”。總體研究計劃必須總結支持臨床試驗方案設計的依據(jù)（包括劑

10、量、給藥 方案和患者人群等）、待研究的適應癥、評價研究藥物的一般方法、計劃的試 驗持續(xù)時間、下一年度的試驗計劃（和試驗中使用研究藥物的受試者預計人 數(shù)）、根據(jù)毒理學試驗數(shù)據(jù)預期的任何嚴重風險及嚴重程度。10(四) 研究者手冊研究者手冊(Investigators Brochure)旨在為可能位于不同地理位置的其他研究者提供關于研究藥物的信息，尤其是重要信息。研究者應該在必要 的范圍內了解并理解研究者手冊的內容，從而保證受試者的安全性，并及時 向CFDA報告嚴重的、非預期的可疑不良反應。研究者手冊對于研究者和 CDE審評小組都非常有用。研究者手冊是有關試驗用藥品在進行人體研究時已有的臨床與非臨床

11、 研究資料。臨床研究資料手冊主要用作：1. 給研究者提供所有有關研究藥物的信息及研究結果；2. 包括所有最新的對研究藥物所作研究的總結，這可用于新藥臨床試驗或藥物上市許可證的申請。研究者手冊的內容通常包括如下內容：1. 封面頁：包括藥物名稱，公司名稱，完稿或更新日期以及作者姓名；2. 目錄：列出所有的標題及副標題以及相應的頁碼；3保密聲明；4. 序言（概述）：介紹藥物種類，適應癥及藥理特征。并且向讀者簡述 本手冊所包括內容概要；5. 新藥名稱與理化性質：簡要介紹藥物的名稱、化學特性（化學名稱， 分子量，分子式，結構式），物理特性（包括顏色，溶解度，味道，氣味，熔 點及酸堿度等），臨床用藥劑型，

12、如用片劑、膠囊、口服液或注射液等。對藥 物的穩(wěn)定性，有效期，使用注意事項等細節(jié)也應在此節(jié)中清楚闡明。6. 非臨床研究（1）藥理研究：應包括已完成的用于提示藥效的非臨床試驗結果。（2）毒理研究，包括：1）安全藥理學試驗2）單次給藥毒性試驗3）重復給藥毒性試驗4）特殊毒性試驗5）生殖毒性試驗（I、H、皿段）6）遺傳毒性試驗（非哺乳類體外t非哺乳類細胞系統(tǒng)t哺乳類細 胞系統(tǒng)哺乳類體內）7）其他毒性試驗(3) 藥代動力學研究：包括藥物的吸收、分布、代謝及排泄( ADME )。應 先后包括動物實驗結果，以及已有的人體藥代動力學及藥效動力學資料。7. 已有臨床資料：包括國內或國外現(xiàn)有的所有臨床試驗結果(1

13、) 藥物代謝動力學(2) 有效性(3) 安全性(4) 上市情況8. 藥品使用信息9. 參考文獻(五) 方案申請人必須描述IND實施的試驗方案。對于I期試驗，IND允許只提交 方案概述，方案概述應該包含下列信息：1. 預計參加的受試者數(shù)量；2. 排除標準和納入標準描述；3. 給藥計劃描述，包括持續(xù)時間、劑量、劑量遞增、給藥方案或者在劑量確定的方法；4. 與受試者安全性至關重要的相關試驗詳細信息，如受試者必要的生命體征和血液化學監(jiān)測。5. 方案概述還應該包括劑量遞增原則和停用標準;6. 對于細胞和基因療法的臨床研究，包括異種細胞產品，方案可能需要 包括長期監(jiān)測受試者的規(guī)程。（六）化學、生產和控制信

14、息IND必須包含足夠的CMC信息，以充分說明研究藥物的鑒別、質量、 純度、穩(wěn)定性和制劑工藝、質量標準、規(guī)格等信息。應該提供的CMC信息數(shù)量因研究階段、計劃的研究持續(xù)時間、劑型和其他可用信息量的不同而不雖然在研究中的每個階段均應遞交足夠的資料以保證對研究藥物的結構 鑒定、質量、純度、穩(wěn)定性和制劑工藝、質量標準、規(guī)格等進行充分的審評， 但作出上述保證而需要遞交的資料數(shù)量可因以下因素存在差異：各研究分期、 計劃的研究周期、劑型、以及其它途徑得到的信息量。例如，雖然對IND所有 分期階段受試藥物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的要求是：新原料藥和藥物制劑的理化參數(shù)在 計劃進行的臨床研究期間應符合要求，但是如果計劃的試驗周

15、期極短，那么也 可相應提供有限的、必要的支持性穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。已認識到新原料藥和劑型制備方法（甚至劑型本身）很可能隨研究進展而 發(fā)生更改，因此，對于在I期臨床的CMC初步遞交的資料，通常應著重于提供那些對計劃研究的受試者進行安全性評價的信息。根據(jù) CMC部分所提供的信息，如果對安全性問題產生擔憂或數(shù)據(jù)不足以進行安全性評價時，必須延緩臨床試驗。產生擔憂的可能原因包括，例如：1）由未知或不純組分制造的產品；2） 產品化學結構具有已知毒性或極可能具有毒性；3）在計劃實施的整個試驗項 目期間，產品不能保持化學穩(wěn)定性；4）產品的雜質特征顯示具有潛在毒性或 未充分確定雜質特征及評估其潛在的毒性；5）主細胞庫或

16、工作細胞庫未經過 充分鑒定；6）動物源性成分的生物安全性；7）工藝對生物源活性的改變。臨床前研究資料有助于確保人體試驗的安全性，因此，申請人應能夠建 立起動物毒性研究結果與人體試驗安全性的相關性，從而為后續(xù)的人體試驗提 供安全性數(shù)據(jù)支持。對I期臨床研究需要提供下列CMC資料：1. 化學和生產介紹：在本小節(jié)的開始部分，申請人應說明是否認為：1）原料藥或制劑的化學性 質，或2）原料藥或制劑的生產過程，顯示出可能對人體造成危害的信號。如果 出現(xiàn)了上述信號，那么應對這些潛在的危險信號進行討論，并闡述為監(jiān)測此危 害所計劃采取的措施、或對這個（些）信號不予以考慮的原因進行分析。另外，申請人應介紹臨床試驗研

17、究應用的制劑與動物藥理毒理學試驗中應 用的制劑相比在化學和生產方面的任何差異，此結果為申請人對繼續(xù)進行臨床 研究而做出的安全性結論的依據(jù)，應討論這些差異可能對制劑安全性特征造成新藥I期臨床試驗申請技術指南的影響程度。如果兩種制劑之間無差異，那么應進行說明。2.原料藥：應以總結報告形式遞交原料藥相關信息，包括以下條款：1）原料藥的介紹，包括其理化或生物學特征：應遞交原料藥的基本資料和用于驗證其化學結構的某些證據(jù)。 需要清楚的 是在早期藥物開發(fā)階段，對結構信息的了解程度是有限的。2）生產廠商名稱與地址：應遞交臨床試驗原料藥生產廠商的完整地址（包括街道名稱）。3）制備原料藥的一般方法：應遞交簡單介紹

18、生產工藝資料，包括使用試劑、溶劑和催化劑的清單。通 常建議采用清晰明了的詳細的流程圖或表格形式進行介紹。 在評估生物工程類 藥品或人/動物來源提取的藥物安全性時，可能會需要提供更多的信息。4）原料藥的鑒別、規(guī)格、質量和純度的可接受限度以及分析方法：應簡單介紹所用的檢測方法，應提供基于簡單數(shù)據(jù)分析作出的臨床試驗樣 品預計可接受限度（如以IR光譜法證明鑒別結果，以HPLC色譜法支持純度水 平和雜質特征與限度），需提供檢驗報告復印件，應基于原料藥來源和類型（如 動物來源、植物提取物、放射性藥物、其他生物工程類產品）建立特定的方法。 通常，在藥品開發(fā)初期，不需要遞交驗證數(shù)據(jù)和已制定的質量標準，但是，對

19、 ii新藥I期臨床試驗申請技術指南于某些已進行結構確證的治療性生物工程類產品，在某些狀況下可能需要遞交 初步質量標準和額外的驗證數(shù)據(jù)，以保證I期臨床研究的安全性。5）支持毒理研究期間和計劃臨床研究期間原料藥穩(wěn)定性的信息：應遞交簡單介紹穩(wěn)定性研究和用于監(jiān)測原料藥穩(wěn)定性的檢測方法資料，可 用列表形式遞交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)，不需要遞交詳細的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或穩(wěn)定 性方案。3.制劑：應以總結報告形式遞交制劑相關信息，包括以下條款：1）所有組分列表，包括非活性成分，其包括兩種組分：預計會出現(xiàn)在制 劑中的組分，可能不會出現(xiàn)在制劑中但會應用在生產工藝中的組分。一般應遞交不超過一頁或兩頁的書面信息列表。應證明非活

20、性成分的質量 （如NF、ACS）,對于新型輔料，可能需要遞交其它生產信息。2）適用時，可遞交研究新藥的組分數(shù)量，包括研究期間可預測到的任何 合理變化：應遞交一份對研究新藥組分的簡單綜述報告。大多數(shù)狀況下，不需要遞交 組分范圍信息。3）制劑生產廠商的名稱與地址：應遞交臨床試驗藥物制劑生產廠商的完整地址（包括街道名稱）4）適當時，對產品生產方法和包裝步驟進行簡要、一般性介紹：采用圖表介紹和簡要書面介紹方式，提交生產工藝信息，包括對無菌產品 的滅菌工藝。建議以流程圖形式對該信息進行常規(guī)的、有效的介紹。5）保證藥物制劑鑒別、規(guī)格、質量和純度的可接受限度和分析方法：應簡單介紹預計的可接受限度和測試方法，

21、應根據(jù)不同的劑型選擇不同的測試方法。例如，對于無菌制劑，應提交無菌和無熱原的檢查方法。建議提供 臨床樣品檢驗報告復印件。在藥品開發(fā)初期，不需要遞交驗證數(shù)據(jù)和已制定的 質量標準，但是，對于某些已進行結構確證的治療性生物工程類產品，應提供 適當?shù)纳锘钚栽u估結果和初步質量標準。6）支持毒理研究和計劃臨床研究中原料藥和制劑穩(wěn)定性的信息：應簡單介紹原料藥穩(wěn)定性研究以及制劑穩(wěn)定性研究（包裝在擬定的容器 / 包裝系統(tǒng)中藥品）中的檢測方法和貯藏條件?？捎昧斜硇问竭f交代表性樣品的 初步數(shù)據(jù)，不需要遞交詳細的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)或穩(wěn)定性方案。4. 對于計劃臨床試驗中使用的所有安慰劑組分、生產和控制的簡單一般性介紹：應遞交

22、圖解、列表和簡單書面信息。5. 向每位研究者提供所有標簽和標簽說明書的復印件：應遞交一份將向計劃臨床試驗研究者提供的模擬或印刷的標簽（說明書）樣本。研究中的標簽內容必須帶有“注意”事項聲明，該聲明內容為：“注 意：新藥-僅限臨床研究使用”。為方便提交及審評，對化藥申請I期臨床研 究可按照附件3表格總結提供CMC資料.（七）藥理毒理信息1. 藥理作用和藥物分布本小節(jié)內容應包括以下信息：1）概述藥物在動物中的藥理作用及其作用 機制；2）藥物吸收、分布、代謝和排泄的相關信息。申請IND時通常可僅提供 不超過5頁的總結報告，而不必提供完整的試驗報告。如果對本小節(jié)信息還未 進行研究，需給予簡單說明。若上

23、述研究對安全性的討論和評價很重要，那么可能會在IND I期臨床申 請時提交上述信息；但是，有效性信息的缺乏通常不會成為延遲IND開展I期臨 床試驗的主要原因。2. 毒理研究：總結報告提供研究藥物在動物體內和體外的毒理研究的總結報告。需要的特殊研究 取決于藥品特性和人體研究分期。如以下3所述，除總結報告外，為滿足開展詳細審評的需要，應提供一份 各研究數(shù)據(jù)的完整列表，這促使多數(shù)申請人主動提供各研究的詳細報告。總結報告應與試驗結果保持準確一致，是對全部試驗結果的全面總結性報 告，應完整反映試驗情況和數(shù)據(jù)結果，并能基于此做出全面的技術評價。如果IND遞交時未獲得各研究的最終報告，那么可遞交根據(jù)報告草案

24、形成 的總結報告。該總結報告應反映申請人對動物研究的評價結果，申請人以此為 依據(jù)判定擬開展的人體研究是否安全。可預測到，最終報告會對報告草案進行 微小的修正。應在遞交IND后120天內提交各研究最終報告。這些終報告應包括 總結報告中所有更改的介紹。如果故意遺漏重要信息，則按造假處理，三年內CFDA將不受理該申請人 提交各項藥物申請。如果在規(guī)定時限內不能提交最終報告，則應終止審評/終止 臨床試驗?？偨Y報告通常應包括以下信息：1）簡述試驗設計和試驗中所有違背設計的情況，試驗實施日期。研究方 案的參考文獻和方案修正可作為本信息的一部分。2）系統(tǒng)呈現(xiàn)動物毒理學和毒代動力學結果，應特別關注可能危害人體安

25、 全的信號。申請人應注釋說明上述檢查結果是否在研究者手冊中進行了討論。3）提供評價動物安全性數(shù)據(jù)和得出其安全性支持開展人體研究結論的工 作人員身份和資格：該工作人員應在匯總報告上簽字，以證明該報告準確全面 的反映了已完成研究中所有的動物毒理學數(shù)據(jù)。4）應提供一份聲明，說明進行動物研究機構的地點并提供研究記錄，以 備將來進行檢查。5）提供一份聲明，表示各研究者完全按照藥物非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）法規(guī)要求而進行研究，或者，研究未完全遵循上述法規(guī)狀況下，簡單 說明未能執(zhí)行的原因，并提供申請人對未執(zhí)行法規(guī)可能對檢查結果所造成影響 程度的解釋。注釋：3）、4）和5）段落中介紹的信息可能會作為匯總

26、總結中的一部分或作為下述全部數(shù)據(jù)列表中的一部分。3. 全部毒理數(shù)據(jù)列表：對于支持擬定的臨床研究安全性的各動物毒理研究，申請人應遞交一份全 部數(shù)據(jù)列表，以適合進行詳細審評。數(shù)據(jù)列表應包括試驗中每只動物各數(shù)據(jù)點（包括實驗室數(shù)據(jù)點）的列表清單以及這些數(shù)據(jù)點的總結表格。為了能夠說明 這些列表清單內容，還應與列表清單一起提供以下文件：1）對研究的簡單（通 常為數(shù)頁）介紹（如技術報告或摘要，包括方法介紹部分）；或 2） 份研究 方案和方案修正的復印件。（八）研究藥物既往在人體使用的經驗如果研究藥物有既往的人用經驗，要求申請人提供這部分信息的概述。如果研究藥物曾經在中國或者其他國家被研究或者已經上市，必須提

27、供與 擬開展試驗的安全性或者擬開展試驗理論依據(jù)有關的詳細信息。應該提供與擬開展試驗的安全性有關的所有已發(fā)布材料或者對研究藥物 擬開展適應癥研究的有效性評價。提交應該包括與研究藥物既往人用經驗有關 的參考文獻列表或者重要的支持性已發(fā)布文獻副本。除此之外，還應根據(jù)已有信息綜合評估擬開展的試驗研究，這將有助于證明申辦方-研究者的推薦劑量、 持續(xù)時間、藥物組合、受試人群和其他試驗信息。（九）其他重要信息在某些情況下，可能會要求申請人提供關于如下所述特殊主題的其他重 要信息，尤其是如果研究藥物尚未被批準的話。藥物依賴性和濫用可能性-如果研究藥物是一種精神藥物或者具有其他 濫用的可能性，那么必須提交描述相

28、關臨床試驗和使用經驗的信息及所有相 關的動物數(shù)據(jù)。放射性藥物-必須提交充分的動物研究或者人類臨床試驗數(shù)據(jù)，以便能合 理計算受試者給藥后全身和關鍵器官的放射性吸收劑量。放射性藥物的 I期 臨床試驗必須包括能夠獲得充分的放射量數(shù)據(jù)的試驗。（十）相關信息如果器械與研究藥物一起使用（例如，吸入性藥物的霧化器或者家庭使 用的連續(xù)輸液泵），CFDA可能會要求提供關于所用器械生產商和型號的其他 相關信息和相關使用條件的一般描述（例如，載氣、流速和溫度），以及CFDA 是否已經批準或者清楚該器械在試驗中的預期使用。五、提交信息CFDA開始接受米用電子技術文件格式進行的電子版 IND材料，但同時 也接受紙質版I

29、ND材料o CFDA鼓勵提交電子版IND材料的申請人采用便攜 文件格式提交，并通過email或者CD加紙質拷貝將統(tǒng)計分析系統(tǒng)轉移文件 中所有數(shù)據(jù)提交給CFDA。首次申請的紙質版IND材料及每次后續(xù)修訂的紙質版IND材料均需提 交一式三份（一份原件和兩份復印件），采用唯一的三位序列號對與IND有 關的每次提交進行連續(xù)編號。首次IND應該編號為“ 000”要求按照時間先 后順序對后續(xù)的每次提交（例如修訂、變更、報告、溝通交流會議申請或者 其他通信）進行編號。郵寄地址請參考 CFDA網站上的信息。六、IND過程和審評過程CFDA收到IND申請材料后會給申請人發(fā)一封IND接受確認信。這封 信包括重要的

30、信息，如分配的審評部門、IND編號、部門聯(lián)系方式和 CFDA 的正式接收日期。在CFDA正式通知申請人可以啟動臨床試驗前，不能開始 臨床試驗。這個時間周期允許由臨床審評員、化學審評員、藥理毒理學審評 員、臨床藥理學審評員和項目管理員（和微生物學審評員和/或統(tǒng)計學審評員， 取決于適應癥和研發(fā)階段）等組成的多學科審評團隊審評提交的臨床試驗申 請材料。審評內容一般包括提供的研究藥物的處方、安全性、非臨床藥理毒 理及所有既往人用經驗信息。另外，審評團隊可能還會考慮類似藥物的其他 專有研究和臨床試驗，并且可能會進行文獻檢索。如果部門做出進行臨床試驗是安全的決定， CFDA告知申請人。如果部 門做出該試驗

31、應該被施加臨床暫停的決定，CFDA會在做出決定之后盡快地 通知申請人不要啟動試驗。同樣地，如果 CFDA做出已經開始的試驗需要暫停的決定，也必須立即通知申請人，進一步描述見圖1的IND審評過程和臨床暫停和修改要求。申請者向CFDA提交首次IND臨床、藥學、藥理毒理審評員 及其他學科進行多學科審評申請者提交 解決CFDA 關注問題的圖1： IND審評過程臨床試驗暫停要求反饋35如果CFDA證實提交申請的或正在進行的臨床試驗申請存在以下情況,可對這些試驗施加暫停，包括：1. 人類受試者暴露于或者將會暴露于不合理或者嚴重的疾病或損傷風 險。2. 因為研究者的科學培訓和專業(yè)知識不足，研究者沒有資格進行

32、試驗。3. 研究者手冊使人產生誤解、或者存在錯誤或不完整的地方。4. IND申請所包含的信息不足以評估受試者面臨的風險。5. 研究藥物存在可能的生殖毒性風險或者其他潛在風險而限制了潛在 受試者的參加資格。在有些情況下，CFDA可能還會對缺少嚴格的對照設計或者不符合知情 同意規(guī)定的正在申請的或者正在進行的臨床試驗施加臨床暫停。申請人應該 熟悉這些臨床暫停規(guī)定，從而避免這種可能的后果。當CFDA認為臨床研究中存在可能導致施加臨床暫停的缺陷時，在簽發(fā) 臨床暫停命令之前CFDA將與申請人溝通討論，促使研究者解決存在的問題， 除非受試者暴露于直接的嚴重風險。臨床暫停意味著申請人不可以啟動或者繼續(xù)（針對試

33、驗已經開始，但是 已經確定新的安全性問題的情況）臨床試驗。在申請人充分解決引起臨床暫 停的缺陷之前，臨床暫停仍然有效。直到滿足 CFDA認為試驗可以繼續(xù)的要 求將告知解除臨床暫停。已經被施加臨床暫停的 IND的申請人應該采用書面 的形式向審評部門函告已解決這些缺陷的證明數(shù)據(jù)，對臨床暫停信中所確定的問題進行全面回應解答，同時申請取消臨床暫停。CFDA會在收到完全回應的30天內向申請人反饋，是取消、維持或者修改臨床暫停，并注明原因。在申請人接到CFDA取消暫停的通知之前，申請人不能繼續(xù)被施加臨床 暫停的臨床試驗。（二）IND修訂在首次IND提交并且生效之后，申請人可根據(jù)需要對 IND進行變更，從

34、而保證臨床研究按照申請中包含的方案實施。申請人還需要提供不屬于任何 方案修訂、安全性報告或者年度報告范疇內的IND重要信息。所有這些提供 給CFDA的書面溝通被稱為IND的修訂，審評部門在收到這些修訂時會對它們 進行審評。在修訂中標明是否期待CFDA的回復非常重要。如果申請人想要 CFDA 對提交的修訂進行評論，修訂必須包括希望 CFDA回復的請求。修訂中除了 包含這個請求外，申請人還可以直接聯(lián)系審評部門（例如申請進行會議溝通）。與首次IND提交相反，如果IND沒有被施加臨床暫停，研究者可以在申 請人給CFDA寄出修訂后立即執(zhí)行IND變更，無需等待（不過，正在進行試驗 的新方案或者方案變更仍然

35、需要事先獲得倫理委員會的批準，除非方案的變 更對消除受試者明顯的直接危害是必要的）。請注意CFDA保留必要時暫停正 在進行的試驗的權利（通過施加臨床暫停）。在某些情況下，研究者可能尚不清楚已有方案的變更或者新方案是否應該作為已有IND或者新IND項下的修訂而需要CFDA審評機構重新審評，在這 樣的情況下，申請人應該尋求相關審評部門的具體指導，以減少非預期臨床 暫停的可能性。七、申請人的其他責任根據(jù)IND實施試驗的申請人必須符合國家法規(guī)規(guī)定的申辦方和研究者責 任。研究者應該完整地閱讀這些法規(guī)，熟悉他們的所有責任。申辦方和研究 者的責任總結如下，但不僅限于此。（一）遵守法規(guī)倫理要求遵守藥品臨床試驗

36、質量管理規(guī)范，包括人類受試者保護和倫理委員會審 評與批準。一般說來，申請人應該按照藥品臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）實施試驗。GCP是設計、實施、記錄和報告涉及人類受試者參與試驗的國際 倫理學和科學質量標準。GCP包括通過遵守倫理委員會審評和批準試驗的要 求以及獲取每位臨床試驗受試者知情同意的要求以給受試者提供保護。申請 人必須按照保護受試者的原則與倫理委員會審評和批準的研究方案來實施試 驗。（二）監(jiān)測正在進行的研究申請人負責對臨床研究進行充分的監(jiān)測。我們建議申請人提交簡短的IND概述，以證明有充分的臨床研究監(jiān)測證明研究者按照法規(guī)要求、GCP和方案進行試驗，并向申請人和倫理委員會報告安全性，以

37、保護受試者的權利和健康。（三）研究藥物的推銷或付費不允許推銷研究藥物，僅在罕見并且獲得 CFDA的事先書面批準的情況 下才允許對研究藥物進行收費。（四）記錄和報告申請人必須保留完整、準確的病例資料，包括病例報告表（CRF）和支持數(shù)據(jù)，例如簽字和注明日期的知情同意書，所有可以作為支持CRF中記錄信息來源文件的藥品或臨床試驗記錄。研究者還必須保留證明研究藥物接收、 運輸或者其他處置的適當記錄。藥物處置記錄必須包括給藥日期、數(shù)量和受 試者使用情況。CFDA定期檢查試驗中心，從而保證申請人正確采集和儲存這些關鍵數(shù) 據(jù)。未能遵守研究計劃和記錄不充分（尤其是受試者病例）是CFDA檢查時最常發(fā)現(xiàn)的GCP缺陷

38、。（五）IND安全性報告申請人負責及時審查與研究藥物安全性有關的所有信息，并且于不遲于收到信息后的7個自然日內盡可能快地告知 CFDA任何非預期的致命或者危 及生命的可疑的不良反應。申請人還必須于不遲于申辦方核定信息后的15個自然日內在IND安全性報告中告知CFDA（并且申辦方必須告知所有參加試驗 的研究者）來源于臨床試驗或者任何其他來源的潛在嚴重風險?？梢圆捎帽砀窕蛘邤⑹鲂愿袷教峤?IND安全性報告，但是，必須標記 “IND安全性報告”。審評部門可能會要求額外的信息。如果以前曾經提交過關于類似可疑不良反應的其他 IND安全性報告，那 么申請人必須標識這些報告并根據(jù)既往類似的報告或者任何其他相

39、關信息分 析這個事件的意義。（六）IND年度報告在IND申請生效屆滿一年之日60天內，申請人必須提交簡短的試驗進展 年度報告。年度報告旨在更新審評部門上一個年度內的所有相關進展，這份 年度報告必須包含特定的信息，包括但不限于下列內容：1. 已經完成或者如果中期結果已知的獨立的試驗進展（即入選、脫落） 與結果2. 按照身體系統(tǒng)顯示最常見和最嚴重不良事件的敘述性或者列表性概 述3. 上一年度期間提交的所有IND安全性報告概述4. 因為不良事件而脫落的受試者列表和不良事件的描述5. 關于研究藥物作用（例如劑量反應）的新信息、完成的非臨床研究和 任何CMC變更（如果有）6. 下一年度總的研究計劃、重要

40、的國外市場開發(fā)情況7. 如果試驗已經完成，應該向CFDA提交總結報告，還應該向CFDA提 交臨床試驗結果任何出版清單。另外，對于某些已經完成的適用的臨床試驗， 必須提交試驗結果概述。八、撤回、終止、暫?；蛘咧匦聠?IND一般說來，申請人可以通過告知審評部門隨時撤回 IND （例如，在試驗 已經完成后）。如果IND被撤回，必須結束所有根據(jù)IND實施的臨床試驗。如 果申請人因為安全性原因撤回IND，必須及時通知CFDA。在有些情況下，CFDA可以終止IND。如果IND被終止，申請人必須結束 根據(jù)IND實施的所有臨床研究，并召回所有未使用的研究藥物或者提供所有 未使用藥物供應的處置措施。終止原因可

41、能是基于IND中的缺陷或者根據(jù)IND實施研究中的缺陷。總之，在首次嘗試通過本指導原則前面所述的臨床 暫停程序后仍不能解決存在的問題，CFDA只能啟動終止IND的行動。如果在2年或者2年以上的時間內沒有受試者進入根據(jù)IND開展的臨床試 驗，或者如果所有根據(jù)IND進行的研究保持臨床暫停超過1年，申請人可以申 請將IND置于失活狀態(tài)。IND的失活狀態(tài)有助于將申請人從向CFDA提交年度 報告的義務中解脫出來。與撤回相反，申請人可以通過提交重新啟動暫停 IND申請尋求重新啟動 暫停的IND，申請包括下一年度總的研究計劃和倫理委員會批準的修訂方案。 處于失活狀態(tài)的臨床試驗在CFDA收到方案修訂后要繼續(xù)等待

42、，除非CFDA通 知申請人可以開始方案修訂中描述的臨床研究。附件附件1藥品注冊臨床試驗申報資料信息表國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品注冊臨床試驗申報資料信息表1.申報編號:2.項目名稱3.申報日期4.申報或 備案階段 I期期川期其他5.原始編碼6.申報項目臨床試驗申請變更或補充資料年度報告核查報告方案修訂暫停與啟動溝通交流安全監(jiān)管新臨床試驗方案試驗暫?？贗類會議不良反應報告后續(xù)試驗方案試驗啟動口II類會議不良反應評估試驗方案變更試驗恢復口III類會議不良反應回訪藥學變更試驗提前終止其他專家咨詢會安全監(jiān)測報告研究者變更研究機構變更合同研究組織變更7.提交材料申報資料信息表口 IND修訂資料研究者聲明

43、研究報告介紹性說明年度報告資料目錄藥學資料立題依據(jù)藥理毒理學資料研究計劃既往人用經驗研究者手冊藥物依賴性/濫用可能性研究材料研究方案放射性藥物研究資料倫理審查報告實驗記錄知情同意書其他：以上材料共有部分，頁8.臨 床 研 究 機 構 信 息組長單位組織名稱國家/地區(qū)法定代表人研究內容主要研究者職位聯(lián)系電話電子郵箱聯(lián)系地址參與 臨床 研究 機構1組織名稱國家/地區(qū)法定代表人研究內容主要研究者職位聯(lián)系電話電子郵箱聯(lián)系地址參與臨床研究組織名稱國家/地區(qū)法定代表人機構2研究內容主要研究者電子郵箱聯(lián)系電話國家/地區(qū)聯(lián)系地址9.備注說明(1) 第1項：米用唯一的三位序列號對與IND有關的每次提交進行連續(xù)編

44、號。首次IND應該編號為“ 000”，要求按照時間先后順序對后續(xù)的每次提交(例如修訂、變 更、報告、溝通交流會議申請或者其他通信)進行編號；(2) 第7項：對于國家藥品監(jiān)管部門要求的其他材料，可在“其他”處補充填寫；(3) 第8項：可按同樣表格形式增列補充；(4) 申請人須在下方簽署名字及日期；(5) 任何主觀提供剽竊或虛假數(shù)據(jù)行為都是違法行為的，國家有關部門將追究提供 剽竊或虛假數(shù)據(jù)者的法律責任。10.申請人聲明(1)我們承諾提供的所有試驗數(shù)據(jù)、研究資料是真實的。我們承諾在收到國家藥品監(jiān)管部門正式通知前不開展任何臨床試驗研究。(3) 我們承諾及時執(zhí)行國家藥品監(jiān)管部門任何暫停、中止或停止試驗研

45、究的要求， 并按照要求及時變更試驗方案，在收到國家藥品監(jiān)管部門正式通知重啟研究試驗之 前不開展任何研究試驗。(4) 我們承諾按照中華人民共和國相關法規(guī)要求規(guī)范開展臨床試驗。11.申請人簽名簽名：職務：簽名日期：年月日附件2:研究者聲明表藥品臨床試驗申報研究者聲明1.項目名稱2臨床批件號或申請編號3.研究者基本信息姓名性別年齡工作單位郵編單位地址聯(lián)系電話通訊住址電子郵箱4.資質證明研究者提供以下材料，證明其是本研究使用受試藥物相關領域的臨床研究專家個人簡歷其他資質證明材料5.合作實驗室研究實驗室1單位名稱郵編聯(lián)系人聯(lián)系電話/ 郵箱通訊地址研究實驗室2單位名稱郵編聯(lián)系人聯(lián)系電話/ 郵箱通訊地址6倫

46、理委員會 組織倫理委員會1名稱郵編聯(lián)系人聯(lián)系電話/ 郵箱通訊地址倫理委員會2名稱郵編聯(lián)系人聯(lián)系電話/ 郵箱通訊地址7.其他參與研究者名單：8.本實驗研究方案名稱及編號：9.試驗方案信 息 I期：提供研究試驗的概要， 包括計劃研究持續(xù)時間以及擬入選的受試者最多人 數(shù)等； n期、川期：提供研究方案概要，包括受試藥物組及對照組的受試者人數(shù)；研究藥物的臨床應用情況； 受試者特征，包括年齡、 性別及醫(yī)學狀況；計劃進行的臨床 觀察及實驗室測試；計劃研究持續(xù)時間；病歷表的描述與類型等。10.研究者聲明：(1) 我承諾按照現(xiàn)行的研究方案開展試驗，在通知并獲得申辦方的冋意后才會對方案作出修 改，除非是在緊急狀況

47、下需要保護受試者健康、安全和權利時；(2) 我承諾將親自開展與監(jiān)管本臨床研究；(3) 我承諾在啟動試驗前告知所有受試者其所服用藥物是為了試驗研究目的，獲得受試者知 情冋意書，并在試驗過程中保護受試者的健康、安全和權利；(4) 我承諾將研究過程中發(fā)生的不良反應及時向申請人、倫理委員會及國家藥品監(jiān)管部門報 告，我承諾已經閱讀并理解了研究者手冊所有內容，包括受試藥物潛在的風險及可能的副作 用；(5) 我承諾向本試驗所有研究者、操作者及其他工作人員告知其在本試驗中的工作職責與應盡義務；(6) 我承諾如實、完整地填寫病歷及試驗記錄，按規(guī)定保存所有病歷、實驗記錄及其他材料, 隨時接受相關藥品監(jiān)管部門對所有研究數(shù)據(jù)與研究材料的核查；(7) 我承諾及時向倫理委員會報告任何研究試驗變更及與受試者安全相關的任何預料外的事 件，未經倫理委員會同意不對研究試驗做任何修改，除非是在緊急狀況下需要保護受試者健 康、安全和權利時；(8) 我承諾遵守臨床研究者義務有關的所有要求，并遵守藥品臨床試驗質量管理規(guī)范及其他 法規(guī)要求等。11. 備注說明：