[課外閱讀]研究人員利用DNA結(jié)構(gòu)屬性打造納米尺度模型

1、課外閱讀 研究人員利用 DNA 結(jié)構(gòu)屬性打造納米尺度模型文森特梵高的星月夜是后印象派藝術(shù)的經(jīng)典。自從這位荷 蘭藝術(shù)家在 1889 年創(chuàng)作了星月夜 ，畫(huà)中那些異想天開(kāi)的漩渦便 令藝術(shù)愛(ài)好者癡狂。 2016 年，美國(guó)加州理工學(xué)院生物工程師 AshwinGopinath 重建了這幅作品。 不過(guò)，他用 DNA 而非油墨繪制 了畫(huà)作的副本。Gopinath 的創(chuàng)作繪制在硅片上，展現(xiàn)了材料科學(xué)曾經(jīng)很不起眼 的分支 DNA 納米技術(shù)正在崛起。 該領(lǐng)域出現(xiàn)于上世紀(jì) 90 年代。 當(dāng)時(shí)，科學(xué)家開(kāi)始設(shè)計(jì)納米尺度機(jī)器。如今， 300 多個(gè)研究小組正試 圖利用 DNA 堿基配對(duì)屬性，目的是將分子作為一種建筑材料而非遺

2、 傳信息的攜帶者進(jìn)行處理。利用 DNA 重現(xiàn)的梵高星月夜作品“一旦我們開(kāi)始意識(shí)到可以利用 DNA 中的信息構(gòu)建物體，一連 串的創(chuàng)作活動(dòng)便由此開(kāi)啟。 ”被普遍認(rèn)為是 DNA 納米技術(shù)開(kāi)創(chuàng)者的 紐約大學(xué)合成化學(xué)家 NedSeeman 表示。構(gòu)建策略 在細(xì)胞分裂期間， DNA 形成被稱為霍利迪連結(jié)體的四鏈中間體。 這種結(jié)構(gòu)是不穩(wěn)定的，并且會(huì)迅速瓦解成雙鏈螺旋。上世紀(jì) 80 年代 早期，Seeman通過(guò)將交叉點(diǎn)處每條鏈的序列相互配對(duì)， 成功地讓這 種結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定。 他繼續(xù)創(chuàng)造出擁有 6條鏈的交叉點(diǎn)， 從而形成了首 個(gè) 3D 形式的分支狀 DNA 結(jié)構(gòu)。一系列愈發(fā)復(fù)雜的設(shè)計(jì)隨之而來(lái)： 1991 年是樹(shù)枝

3、狀立方體， 1998 年是分支狀 DNA 晶體， 2005 年是 DNA 管道。2004 年，如今在哈佛大學(xué)懷斯生物啟發(fā)工程研究所任職的生物 化學(xué)家 WilliamShih 采用了一種不同的方法。他僅利用單鏈 DNA ， 便形成了 22 納米寬的八面體。這條擁有 1669 個(gè)堿基的 DNA 鏈， 利用 5 條擁有 30 個(gè)堿基的 DNA 鏈維持形狀。基于這個(gè)想法，兩年后，Rothemund 利用上百個(gè)擁有26 32 個(gè)堿基的 DNA 片段，指導(dǎo) 7000 個(gè)堿基對(duì)折疊成各種直徑約為 100 納米的 2D 形狀。同樣在懷斯研究所任職的 DNA 科學(xué)家 PengYin 表 示，這是“一項(xiàng)里程碑式的

4、成就” ，因?yàn)樗鼧O大地增加了 DNA 納米 結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度和大小。幾年后，由麻省理工學(xué)院生物物理學(xué)家 MarkBathe 領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì) 研發(fā)出被稱為 CanDo 的輔助工具， 以檢查 caDNAno 軟件程序構(gòu)建 的 DNA 折紙藍(lán)圖。“它將告訴你繪制的結(jié)構(gòu)在 3D 形式下看起來(lái)是什 么樣子的?！?Bathe 介紹說(shuō)。此后，他領(lǐng)導(dǎo)的小組又研發(fā)出被稱為 DAEDALUS 的工具。僅通過(guò)輸入想要的幾何形狀，它便能告訴用戶 所需的全部序列，包括 DNA 支架。另一種方法是利用 DNA “磚塊”。2012 年， Shih 實(shí)驗(yàn)室的博士 后研究人員 YonggangKe 發(fā)明了一項(xiàng)技術(shù)，其中 DNA 納米

5、結(jié)構(gòu)的 每個(gè)“磚塊”擁有 32 個(gè)或 42 個(gè)堿基的獨(dú)特序列。每個(gè)序列的 1/4同另一個(gè)“磚塊”上的 1/4 序列是互補(bǔ)的。通過(guò)連接并擴(kuò)展這些“磚 塊”，研究人員能像建造一堵磚墻那樣組裝起一塊畫(huà)布。納米制造應(yīng)用這些新穎的 DNA 形狀的一個(gè)用途是攜帶諸如藥物分子、金屬納 米粒子和蛋白質(zhì)等材料。在 DNA 被構(gòu)造成各種形狀前，將這些有用 的材料放置在 DNA 上通常是最容易的。 Rothemund 介紹說(shuō)，“貨物” 一般被裝載到鉸鏈 DNA 上，同時(shí)由于每個(gè)結(jié)構(gòu)能包括約 200 個(gè)鉸鏈 DNA ，因此它們提供了充足的機(jī)會(huì)來(lái)精確放置分子“貨物” 。DNA 分子帶有電荷。這意味著可利用電子束將帶負(fù)電

6、荷的結(jié)合 位點(diǎn)模式刻蝕在平整表面上， 從而使納米結(jié)構(gòu)在靜電的作用下得到安 排。這正是 Rothemund 團(tuán)隊(duì)利用密集的光子晶體腔陣列重建 星月 夜時(shí)所展示的東西光可以產(chǎn)生共振的微米大小設(shè)備， 其含有攜 帶染料且被精心放置的 DNA 納米結(jié)構(gòu)。另一種想法是利用 DNA 納米結(jié)構(gòu)將納米粒子鑄為模子。這需要 擁有內(nèi)部孔隙的相當(dāng)大且結(jié)實(shí)的 DNA 納米結(jié)構(gòu)。通過(guò)和 Bathe 團(tuán)隊(duì) 合作， Yin 帶領(lǐng)的小組利用 DNA “磚塊”構(gòu)建了此類結(jié)構(gòu)。隨后， 團(tuán)隊(duì)成員將銀納米顆粒種子引入孔隙， 并使其在有可溶解銀存在的情 況下生長(zhǎng)，就像冰糖在過(guò)飽和溶液中生長(zhǎng)。這些種子不斷生長(zhǎng)，填滿 孔隙，最終產(chǎn)生立方形、

7、球形、三角形和 Y 形納米粒子。西北大學(xué)化學(xué)家 ChadMirkin 正在追尋另一種被稱為 “可編程的 原子當(dāng)量”的納米策略。這些納米粒子核可以是金屬、聚合物以及蛋 白質(zhì)。上百個(gè)部分為雙鏈的 DNA 分子被附著在粒子核表面上，形成致密的 DNA 殼。單鏈的自由端同其他“原子當(dāng)量”的自由端形成互 補(bǔ)。當(dāng)這些結(jié)構(gòu)被混合在一起時(shí)， 它們銜接起來(lái)并擴(kuò)展成將想要的原 子精確地放置在空間中的晶格。 “這是一種非?？煽康姆椒?。 ”Mirkin 表示。藥物納米工廠納米結(jié)構(gòu) DNA 的一個(gè)流行的裝飾品是被稱為熒光分子的發(fā)光材 料。例如，位于德國(guó)布倫瑞克的 GATTAquantDNA 納米技術(shù)公司利 用 DNA

8、折紙結(jié)構(gòu)和熒光分子制作納米標(biāo)尺，以驗(yàn)證超高分辨率顯微 鏡。這種顯微鏡使研究人員得以突破光的衍射設(shè)置的分辨率限制來(lái)拍 攝圖像。不過(guò)， GATTAquant 公司研發(fā)負(fù)責(zé)人 MaxScheible 表示， 目前并未有衡量該系統(tǒng)分辨率的標(biāo)準(zhǔn)。 “DNA 納米技術(shù)使這一切成為 可能?！盙ATTAquant 使處于精確距離內(nèi)的熒光分子附著在納米結(jié)構(gòu)上， 并將它們安裝到玻璃載片上。 這些納米尺度的標(biāo)尺使研究人員得以驗(yàn) 證小于光波繞射極限的顯微鏡的分辨率。位于馬薩諸塞州劍橋市的初創(chuàng)公司 Ultivue 的共同創(chuàng)始人希 望利用納米結(jié)構(gòu)影響癌癥研究。 在癌癥組織中，諸如 BRCA1 、HER2 蛋白等生物標(biāo)記可

9、預(yù)示疾病的發(fā)作或惡化，并且能潛在地輔助診斷、 預(yù)后和治療。在 Ultivue 總部， Manesse 展示了該公司的技術(shù)。電腦顯示器 上被點(diǎn)亮的是 Manesse 放置在顯微鏡下的肺部組織薄切片的細(xì)胞。 當(dāng)他將顯微鏡的光調(diào)成紅色時(shí)， 細(xì)胞消失。 出現(xiàn)在其位置上的是少數(shù) 亮點(diǎn)，指示被稱為 T 細(xì)胞的免疫細(xì)胞的生物標(biāo)記 CD3 。這些蛋 白被 Ultivue 公司基于 DNA 的顯像探針標(biāo)記：一個(gè)短短的“鉚釘” 鏈被附著在抗體上，其互補(bǔ)的“成像”鏈則攜帶著熒光染料。每個(gè)感 興趣的生物標(biāo)記都擁有自己的“鉚釘”鏈，互補(bǔ)的“成像”鏈則可以 每次一個(gè)被添加進(jìn)來(lái)、進(jìn)行成像和移除。隨后，圖像被疊加，從而獲 得肺部組織的合成圖像。 Manesse 表示，這使得被研究的生物標(biāo)記 數(shù)量幾乎不受數(shù)量限制，而組織樣品仍能被保存下來(lái)。DNA 納米結(jié)構(gòu)還可被用于建造治療或診斷用傳感器、藥物和疫 苗。例如，研究人員將抗原鏈霉親和素以及寡核苷酸同四面體 DNA 納米結(jié)構(gòu)上促進(jìn)免疫反應(yīng)的胞嘧啶鳥(niǎo)嘌呤基序固定在一起， 制造出 合成疫苗。在小鼠研究中， 和僅是鏈霉親和素與寡核苷酸的混合物相 比,這種疫苗產(chǎn)生了針對(duì)鏈霉親和素的較高水平的抗體。最終， Shih 希望制造出藥物納