冷凍干燥基礎(chǔ)知識培訓(xùn)

1、真空冷凍干燥 2015年1月 第一部分：基礎(chǔ)知識第一部分：基礎(chǔ)知識 第一節(jié)：凍干基礎(chǔ)知識 名詞解釋：真空冷凍干燥也叫升華干燥，簡稱凍干。 定義：凍干是把含水物質(zhì)，預(yù)先降溫凍結(jié)成固體，然后在真空的狀態(tài)下，使 水分直接從固體直接升華成水蒸氣而獲得干燥的一種方法 凍干的優(yōu)點：凍干的優(yōu)點： 1、由于在低溫下進(jìn)行干燥，物質(zhì)中的熱敏成分，例如蛋白質(zhì)、微生物和其他 生物活性成分能得到保護(hù)；易揮發(fā)性成分損失較少；微生物的生長和酶的 作用幾乎停止進(jìn)行，因此物質(zhì)最大限度的保持了原來的性狀。 第一部分：基礎(chǔ)知識第一部分：基礎(chǔ)知識 2、由于干燥在真空貧氧狀態(tài)下進(jìn)行，物質(zhì)中一些易氧化的成分破壞減 少。 3、水分升華后，

2、物質(zhì)剩留在凍結(jié)時的冰架之中，干燥后體積幾乎不變， 呈疏松多孔的海綿狀，內(nèi)表面積大，加水后溶解迅速而完全，幾乎立 即恢復(fù)原來的狀態(tài)。 4、凍干能排除95-99的水分，干燥后的物質(zhì)可以長時間保存。 第一部分：基礎(chǔ)知識第一部分：基礎(chǔ)知識 凍干的缺點：凍干的缺點： 1、設(shè)備造價高 2、工藝時間長（典型的干燥過程周期需要20小時左右） 3、生產(chǎn)成本比較高 4、能耗比較大 5、工藝控制要求高 第一部分：基礎(chǔ)知識第一部分：基礎(chǔ)知識 第二節(jié)：凍干粉針?biāo)幤方榻B 凍干粉針是藥物的一種制劑形式，是將藥用成分（原料）及輔助成分 （輔料）,用溶媒（例如水）溶解后，配制成一定濃度的溶液，分裝 于安瓿或西林瓶等容器中，在無

3、菌密閉環(huán)境中，低溫下凍結(jié)，再通 過降低環(huán)境氣壓，緩慢升高制品溫度的方法使制品中的溶媒(例如水) 升華，留下固體形態(tài)的疏松塊狀或粉末狀藥物而成的制劑。在使用 時，需要加入溶媒（如水），將藥物溶解成溶液再用于注射或輸液 治療疾病。 第一部分：基礎(chǔ)知識第一部分：基礎(chǔ)知識 第三節(jié)：凍干粉生產(chǎn)工藝簡介 凍干藥品的生產(chǎn)流程基本相 似，基本由以下工序組成：配 方、洗瓶 、膠塞處理、灌裝半 加塞 、冷凍干燥 、扎蓋 、燈檢 、貼簽 、包裝，如右圖所示 第二部分：凍干過程 凍干過程實際上是產(chǎn)品中水的物態(tài)變化過程，同時也是水的轉(zhuǎn)移過 程，在預(yù)凍階段水由液態(tài)變?yōu)楣虘B(tài)，它是一個放熱過程，放出的熱 量由冷凍機(jī)帶走。在升

4、華階段水由固態(tài)直接變成汽態(tài)，它是一個吸 熱過程，由電加熱器提供熱量。升華出來的水蒸汽從凍干箱流向冷 阱，水分發(fā)生了轉(zhuǎn)移，從產(chǎn)品內(nèi)部轉(zhuǎn)移到冷阱的表面，這就是干燥 過程。 第二部分：凍干過程 現(xiàn)代制藥用凍干的工藝流程如下：首先對凍干箱進(jìn)行清洗滅菌，之后應(yīng)做漏率檢 測，它們是壓塞波紋管完整性檢測，系統(tǒng)的漏率檢測，證明系統(tǒng)真空良好，產(chǎn)品 才能進(jìn)箱。如果凍干機(jī)不帶在位清洗和在位滅菌系統(tǒng)，則需人工清洗，并用其他 合適的方法進(jìn)行滅菌。 在產(chǎn)品灌裝進(jìn)箱完畢之后，進(jìn)行產(chǎn)品的預(yù)凍，升華干燥（第一階段干燥）和解吸 干燥（第二階段干燥）在預(yù)凍結(jié)束之前要使冷阱降溫到-40以下的低溫，然后啟 動真空泵，抽空冷阱和凍干箱，

5、當(dāng)凍干箱的真空達(dá)到設(shè)定值后升華開始，對產(chǎn)品 進(jìn)行加熱，升華結(jié)束之后，提高產(chǎn)品溫點進(jìn)入解吸干燥階段，直至產(chǎn)品達(dá)到合格 的殘余水分含量之后干燥結(jié)束。 第二部分：凍干過程 產(chǎn)品干燥結(jié)束之后，根據(jù)要求進(jìn)行 真空壓塞或充氮壓塞。如果是真空 壓塞，則在干燥結(jié)束后立即進(jìn)行， 如果是充氮壓塞，則需進(jìn)行預(yù)放氣， 使氮氣充到設(shè)定的壓力，然后壓塞， 壓塞完畢之后放氣到大氣壓出箱， 出箱后壓鋁帽，貼標(biāo)簽，包裝，成 為待檢產(chǎn)品。在各項必需的檢驗通 過之后，產(chǎn)品成為成品。 第三部分：凍干曲線和凍干程序 凍干曲線和凍干程序 凍干過程中要對凍干機(jī)的板層進(jìn)行溫 度和箱體的真空控制，通常把板層 溫度和時間之間的關(guān)系曲線、凍干 箱

6、的真空與時間之間的關(guān)系叫做凍 干曲線。除了凍干曲線外，還要在 不同的時候接通和斷開某一設(shè)備的 運轉(zhuǎn)，這就是設(shè)備的運行時序。把 凍干曲線和設(shè)備運行時序加起來就 組成了凍干程序。 第三部分：凍干曲線和凍干程序 凍干曲線的制訂 制定凍干曲線應(yīng)該知道產(chǎn)品的一些數(shù) 據(jù)和裝載情況，作為設(shè)定溫度，時 間和真空的依據(jù)，這些數(shù)據(jù)和情況 是：產(chǎn)品的共晶點和崩解點溫度， 產(chǎn)品冷凍時會不會形成玻璃態(tài)，如 果會形成，產(chǎn)品的回?zé)釡囟仁嵌嗌?，產(chǎn)品的裝載厚度是多少，產(chǎn)品的 容器和裝載方法，產(chǎn)品的濃度，產(chǎn) 品的最高許可溫度和干燥后的殘水 量等。 第三部分：凍干曲線和凍干程序 凍干曲線的調(diào)整 凍干良好的產(chǎn)品應(yīng)該有良好的物理形態(tài)

7、，外觀無缺損，表面平整，體 積與凍結(jié)時基本相等，顏色均與一致，內(nèi)部疏松多孔，復(fù)水迅速而 完全，殘余水分合格 如果按照某一凍干曲線凍出的產(chǎn)品全部合格，凍干時間也合適，那么 該凍干曲線是成熟的曲線。如果干燥后的產(chǎn)品不理想，某些項目不 合格，那么要對凍干曲線作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。（常見問題分析） 第三部分：凍干曲線和凍干程序 凍干機(jī)的自動和手動操作 制訂好了凍干曲線和設(shè)備運行時序之后凍干的手動和自動控制就很方 便了，如果是手動控制按照設(shè)備運行時序接通或切斷設(shè)備的運轉(zhuǎn)， 并按凍干曲線控制凍干箱板層溫度和真空度就行了；如果是自動控 制則把凍干曲線和設(shè)備運行時序的數(shù)據(jù)輸入PC 機(jī)，命名一個程序號 ，并運行這個程序

8、就行了。 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 概述：凍干機(jī)是由凍干箱、冷 阱、真空系統(tǒng)、制冷系統(tǒng)、硅 油循環(huán)系統(tǒng)、氣動液壓系統(tǒng)， 在位清洗系統(tǒng)、在位滅菌系統(tǒng) 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 第一節(jié)：凍干箱 凍干箱是凍干機(jī)進(jìn)行產(chǎn)品干燥的地方。它是一個真空容器，它必 須能承受大氣的壓力，有些凍干箱制成圓筒形，有些凍干機(jī)制成長 方形，長方形箱體需設(shè)計加強(qiáng)筋。凍干箱也是一個能制冷和加熱的 高低溫箱；為了增加干燥時產(chǎn)品的盛放量，一般都在凍干箱內(nèi)制作 許多板層，把被干燥的產(chǎn)品放置在板層上，凍干箱的制冷和加熱是 通過板層實現(xiàn)的，為了獲得較均勻一致的溫度，制冷和加熱均采用 間接方式，即通過一種適宜的載冷劑來制冷和加熱板層

9、；目前普遍 使用低粘度硅油作為載冷劑。 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 第二節(jié)：冷阱 1、冷阱的功能 冷阱的功能是吸附水蒸汽，1 克冰在0.1 Torr 時會產(chǎn)生10000 升水汽，因此凍干箱內(nèi)大 量的水分將產(chǎn)生巨大數(shù)量的水汽，這些水汽無法用普通真空泵來排除；而冷阱內(nèi) 部巨大的制冷金屬表面把水蒸汽凝華成冰霜，達(dá)到了去除水蒸汽的作用；從這個 意義上講，冷阱是排除水蒸汽的真空泵，而普通真空泵是排除空氣的真空泵。冷 阱的工作原理是物理吸附法，即水蒸汽遇到低于0的物體時，會在該物體表面凝 結(jié)成冰霜，于是氣態(tài)變成固態(tài)，達(dá)到了排除氣體的作用。 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 2、冷阱的

10、構(gòu)造 冷阱的外形一般為圓筒形結(jié)構(gòu)，立式或臥式，少數(shù)也有方形結(jié)構(gòu)。凝結(jié)水蒸汽的表面 大都采用盤管式，少數(shù)采用板式；盤管式優(yōu)于板式，一是盤管式用無縫不銹鋼管 焊接而成，焊縫較少，而板式結(jié)構(gòu)有較多的焊縫，滲漏的幾率就較大；二是盤管 式的耐壓比板式高，因此使用壽命長；三是在相同的結(jié)冰厚度下，盤管式增加的 表面積比板式大，而面積增大能減少結(jié)冰后冷阱有效溫度升高產(chǎn)生的影響。立式 冷阱一般采用螺旋形盤管，臥式冷阱一般采用蛇形盤管。 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 立式冷阱和臥式冷阱盤管 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 第三節(jié)：凍干箱和冷阱的組合方式 根據(jù)凍干箱和冷阱的形狀，主閥的種類，凍干箱和冷阱的位置關(guān)系， 凍干

11、箱和冷阱之間有很多種組合。例如主閥使用蝶閥有6 種組合型式 ，主閥用蘑菇閥有5 種組合型式等。但不能說某種組合最好，也不能 說某種組合不好；有些組合是由于用戶廠房的特殊情況決定的，有 些是傳統(tǒng)的組合型式。 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 由蝶閥連接由蘑菇閥連接 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 第四節(jié)：真空系統(tǒng) 一個完整的真空系統(tǒng)包括真空容器，真空泵，真 空儀表，真空閥門和真應(yīng)管道。凍干箱和冷 阱是凍干機(jī)真空系統(tǒng)的二大容器，真空泵通 過抽空閥抽冷阱，再通過主閥抽凍干箱；在 真空泵頭和凍干箱上均裝有真空測量頭，以 便測量系統(tǒng)的真空；凍干箱和冷阱上均裝有 真空安全閥門和電接電壓力表，入口閥和排 出閥；凍干箱

12、和冷阱放入的氣體可以通過氮 氣或無菌空氣閥門進(jìn)行選擇。凍干箱的真空 度可以通過調(diào)節(jié)閥和漏氣電磁閥進(jìn)行控制， 也可通過開關(guān)抽空閥進(jìn)行控制。凍干箱和冷 阱內(nèi)的存水可從各自的排出閥排出。 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 第五節(jié)：制冷系統(tǒng) 制冷系統(tǒng)由四個基本部分所組成 。它們是壓縮機(jī)，冷凝器，膨 脹閥和蒸發(fā)器。四部分通過管 道相連，打壓不漏后，抽空排 除空氣，根據(jù)制冷的溫度要求 ，充注合適的制冷劑。制冷劑 在系統(tǒng)內(nèi)經(jīng)壓縮，冷凝，節(jié)流 ，蒸發(fā)四個狀態(tài)變化。 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 第六節(jié)：循環(huán)系統(tǒng) 硅油循環(huán)系統(tǒng)是凍干箱板層的制冷和 加熱系統(tǒng)。現(xiàn)代凍干機(jī)為了獲得均 勻的板層溫度，都采用間接制冷和 間接加熱

13、的方式，硅油循環(huán)系統(tǒng)滿 足了這種要求。硅油循環(huán)系統(tǒng)由凍 干箱的板層，不銹鋼波紋管，硅油 匯流管，循環(huán)泵，電加熱器，板式 換熱器，膨脹容器，加熱安全溫度 控制器，硅油壓力表和壓力繼電器 等組成。 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 第七節(jié)：液壓系統(tǒng) 液壓系統(tǒng)主要由液壓泵、油缸、 溢流閥、單向閥、換向閥、減 壓閥、流量調(diào)節(jié)閥組成。 液壓系統(tǒng)主要控制板層的升與降 、蘑菇閥的開與關(guān)。 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 第八節(jié)：除霜、清洗和滅菌 一、除霜 凍干機(jī)的除霜有不同的方法，如 浸泡溢流式，噴淋式，真空式 等。使用的熱源有常溫水，熱 水和蒸汽。 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 二、在位清洗 凍干產(chǎn)品會隨升華氣流帶到

14、凍干箱和冷阱內(nèi)，瓶 裝產(chǎn)品由于倒瓶和破瓶等原因，板層上會沾 上產(chǎn)品，因此凍干出箱后應(yīng)對凍干箱，冷阱 ，板層和一些盲管等處進(jìn)行清洗。老式的凍 干機(jī)不帶清洗裝置，凍干箱內(nèi)的清洗是由人 工完成的?，F(xiàn)代化的凍干機(jī)在凍干箱和冷阱 內(nèi)安裝了一系列管道，并在管道上安裝了許 多固定或旋轉(zhuǎn)噴嘴，并配備高壓泵，用注射 用水或純化水對凍干箱和冷阱的各部位進(jìn)行 清洗。為了防止清洗水通過凍干箱門門縫進(jìn) 入無菌室，需要關(guān)緊箱門并鎖定，為了清洗 后對凍干箱和冷阱進(jìn)行干燥處理，需增加水 環(huán)泵以及一些閥門。 第四部分：凍干機(jī)的組成部分 三、滅菌 藥品生產(chǎn)有嚴(yán)格的要求，其中無菌特別重要，凍 干機(jī)是直接接觸藥品的制藥機(jī)械，因此應(yīng)對 凍