藥物雜質(zhì)研究基本思路

1、 1. 1. 國(guó)內(nèi)外對(duì)藥物雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求國(guó)內(nèi)外對(duì)藥物雜質(zhì)研究的相關(guān)技術(shù)要求 2. 2. 雜質(zhì)來(lái)源和控制雜質(zhì)來(lái)源和控制 有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì) 無(wú)機(jī)雜質(zhì)無(wú)機(jī)雜質(zhì) 殘留溶劑殘留溶劑 ICHICH（International Conferenceon Harmonizationof Technical International Conferenceon Harmonizationof Technical Requirements for RegistrationofPharmaceuticalsforRequirements for RegistrationofPharmaceuticalsfo

2、r Human Use Human Use） 美國(guó)藥典（美國(guó)藥典（USPUSP） 英國(guó)藥典英國(guó)藥典 (BP)(BP) 歐洲藥典歐洲藥典 (EP)(EP) 中國(guó)藥典中國(guó)藥典 (ChP(ChP) ) 相關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)藥物研發(fā)的特點(diǎn)，通過(guò)分相關(guān)內(nèi)容的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)藥物研發(fā)的特點(diǎn)，通過(guò)分 析、研究與藥物的安全性、有效性及質(zhì)量可控性之間的析、研究與藥物的安全性、有效性及質(zhì)量可控性之間的 內(nèi)在關(guān)系而制定的內(nèi)在關(guān)系而制定的 （一）定義（一）定義 任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究 是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析是藥品研發(fā)的一項(xiàng)

3、重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析 方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒 理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究 貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。 （二）雜質(zhì)的分類（二）雜質(zhì)的分類 有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑 工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物、（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物、 試劑、中間體、試劑、中間體、 副產(chǎn)物等）副產(chǎn)物等） 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。 毒性雜質(zhì)、普通雜質(zhì)毒

4、性雜質(zhì)、普通雜質(zhì) 如甾體、生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體如甾體、生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體 聚合物等。聚合物等。 有機(jī)雜質(zhì)：有機(jī)雜質(zhì)： 包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般包括工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般 與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為與活性成分類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)。 無(wú)機(jī)雜質(zhì)：無(wú)機(jī)雜質(zhì)： 是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是是指在原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是 已知的，主要包括：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留已知的，主要包括：反應(yīng)試劑

5、、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留 的金屬、無(wú)機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。的金屬、無(wú)機(jī)鹽、助濾劑、活性炭等。 殘留溶劑：殘留溶劑： 在合成、純化、制劑過(guò)程中殘留所使用的溶劑，這些溶劑通常是已知在合成、純化、制劑過(guò)程中殘留所使用的溶劑，這些溶劑通常是已知 的。的。 最大日劑量最大日劑量 報(bào)告限度報(bào)告限度 鑒定限度鑒定限度 質(zhì)控限度質(zhì)控限度 2g 2g 0.05% 0.05% 0.10%0.10%或或1.0mg 1.0mg （取最小值）（取最小值） 0.15%0.15%或或1.0mg 1.0mg （取最小值）（取最小值） 2g 2g 0.03% 0.03% 0.05% 0.05% 0.05%0.05%

6、 附件附件1 1：原料藥的雜質(zhì)限度：原料藥的雜質(zhì)限度 報(bào)告限度報(bào)告限度 最大日劑量最大日劑量1g1g1g1g 限度限度0.1%0.1%0.05%0.05% 鑒定限度鑒定限度 最大日劑量最大日劑量1mg10mg-2g10mg-2g2g2g 限度限度 1.01.0或或5g5g （取最小值）（取最小值） 0.50.5或或20g20g （取最小值）（取最小值） 0.20.2或或2mg2mg （取最小值）（取最小值） 0.10%0.10% 質(zhì)控限度質(zhì)控限度 最大日劑量最大日劑量10mg100mg-2g100mg-2g2g2g 限度限度 1.01.0或或50g50g （取最小值）（取最小值） 0.50.5

7、或或200g200g （取最小值）（取最小值） 0.20.2或或3mg3mg （取最小值）（取最小值） 0.15%0.15% 附件附件2 2：制劑的雜質(zhì)限度：制劑的雜質(zhì)限度 n報(bào)告限度（報(bào)告限度（Reporting ThresholdReporting Threshold）： 超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并應(yīng)報(bào)告超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)在檢測(cè)報(bào)告中報(bào)告，并應(yīng)報(bào)告 具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)。 n鑒定限度（鑒定限度（Identification ThresholdIdentification Threshold）： 超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行定性分析，確定其化學(xué)結(jié)超出此限度的雜質(zhì)均應(yīng)進(jìn)行

8、定性分析，確定其化學(xué)結(jié) 構(gòu)。構(gòu)。 n質(zhì)控限度（質(zhì)控限度（Qualification ThresholdQualification Threshold）： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中一般允許的雜質(zhì)限度，如制訂的限度高于 此限度，則應(yīng)有充分的依據(jù)。此限度，則應(yīng)有充分的依據(jù)。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)有機(jī)雜質(zhì)的限度規(guī)定應(yīng)包括：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)有機(jī)雜質(zhì)的限度規(guī)定應(yīng)包括： 每一個(gè)每一個(gè)已知雜質(zhì)已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)未知雜質(zhì)及及總雜質(zhì)總雜質(zhì)。 共存的異構(gòu)體和抗生素的多組分一般不作為雜質(zhì)進(jìn)行控共存的異構(gòu)體和抗生素的多組分一般不作為雜質(zhì)進(jìn)行控 制，必要時(shí)作為共存物質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例。制，必要時(shí)

9、作為共存物質(zhì)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例。 單一的對(duì)映體藥物，其單一的對(duì)映體藥物，其對(duì)映異構(gòu)體對(duì)映異構(gòu)體應(yīng)作為雜質(zhì)控制應(yīng)作為雜質(zhì)控制. .由于由于 創(chuàng)新藥物與仿制藥情況不同，在確定雜質(zhì)限度時(shí)，可有創(chuàng)新藥物與仿制藥情況不同，在確定雜質(zhì)限度時(shí)，可有 所區(qū)別。所區(qū)別。 (1)(1)創(chuàng)新藥物創(chuàng)新藥物 由于在創(chuàng)新藥物的研究過(guò)程中進(jìn)行由于在創(chuàng)新藥物的研究過(guò)程中進(jìn)行 藥理毒理藥理毒理 臨床研究臨床研究 超出了附件超出了附件1 1或或2 2的質(zhì)控限度，仍可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已經(jīng)的質(zhì)控限度，仍可認(rèn)為該雜質(zhì)的含量已經(jīng) 通過(guò)了安全性的驗(yàn)證。通過(guò)了安全性的驗(yàn)證。 在此前提之下，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工在此前提之下

10、，如果該雜質(zhì)的含量同時(shí)也在正常的制備工 藝所允許的限度范圍內(nèi)，那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量藝所允許的限度范圍內(nèi)，那么根據(jù)試驗(yàn)樣品中雜質(zhì)的含量 所確定的限度可認(rèn)為是合理的。所確定的限度可認(rèn)為是合理的。 故新產(chǎn)品應(yīng)在上市后繼續(xù)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)故新產(chǎn)品應(yīng)在上市后繼續(xù)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng): : 如與雜質(zhì)有關(guān)，則應(yīng)分析原因，設(shè)法降低雜質(zhì)含量，如與雜質(zhì)有關(guān)，則應(yīng)分析原因，設(shè)法降低雜質(zhì)含量， 這樣制訂出來(lái)的雜質(zhì)限度才能保證產(chǎn)品的安全性。這樣制訂出來(lái)的雜質(zhì)限度才能保證產(chǎn)品的安全性。 如某雜質(zhì)同時(shí)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝如某雜質(zhì)同時(shí)也是該藥物在動(dòng)物或人體中的主要代謝 產(chǎn)物，則對(duì)該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但需制訂合理

11、的產(chǎn)物，則對(duì)該雜質(zhì)可不考慮其安全性，但需制訂合理的 限度。限度。與藥物性質(zhì)和臨床應(yīng)用相關(guān)聯(lián)。與藥物性質(zhì)和臨床應(yīng)用相關(guān)聯(lián)。 鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯 福莫司汀福莫司汀 （2 2）仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品）仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品 可以根據(jù)已有的標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度?？梢愿鶕?jù)已有的標(biāo)準(zhǔn)制訂相應(yīng)的雜質(zhì)限度。 1 1、該標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度：、該標(biāo)準(zhǔn)中未規(guī)定雜質(zhì)的限度： 應(yīng)與已上市同品種藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究應(yīng)與已上市同品種藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究 雜質(zhì)的種類與含量雜質(zhì)的種類與含量 穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察 2 2、難以獲得已上市同品種的標(biāo)準(zhǔn)，但有相同原料藥的、難以獲得已上市同品種的

12、標(biāo)準(zhǔn)，但有相同原料藥的 其它劑型上市，則在制訂雜質(zhì)限度時(shí)，可參考此上市產(chǎn)品其它劑型上市，則在制訂雜質(zhì)限度時(shí)，可參考此上市產(chǎn)品 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行控制。 3 3、工藝或處方的不同雜質(zhì)的限度：、工藝或處方的不同雜質(zhì)的限度： 新雜質(zhì)的含量高于附件新雜質(zhì)的含量高于附件1 1或或2 2規(guī)定的合理限度規(guī)定的合理限度 在研產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯高于已上市的同品種產(chǎn)品在研產(chǎn)品的雜質(zhì)含量明顯高于已上市的同品種產(chǎn)品 的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值。的雜質(zhì)實(shí)測(cè)值。 優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝優(yōu)化產(chǎn)品的處方與制備工藝 安全性研究。安全性研究。 （3 3）其它新藥）其它新藥 改變給藥途徑的制劑，其雜質(zhì)限度的確定參照

13、創(chuàng)新藥改變給藥途徑的制劑，其雜質(zhì)限度的確定參照創(chuàng)新藥 物的要求進(jìn)行。物的要求進(jìn)行。 對(duì)于其它類別的新藥，如果能夠獲得已上市的對(duì)照樣對(duì)于其它類別的新藥，如果能夠獲得已上市的對(duì)照樣 品，則可按照仿制已有標(biāo)準(zhǔn)的藥品的研究思路，在詳細(xì)的品，則可按照仿制已有標(biāo)準(zhǔn)的藥品的研究思路，在詳細(xì)的 質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得質(zhì)量對(duì)比研究的基礎(chǔ)上，確定雜質(zhì)的限度。如果不能獲得 對(duì)照樣品，則應(yīng)參照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通對(duì)照樣品，則應(yīng)參照創(chuàng)新藥物的要求確定雜質(zhì)限度，或通 過(guò)詳細(xì)的安全性試驗(yàn)來(lái)證明已有的雜質(zhì)限度是安全的。過(guò)詳細(xì)的安全性試驗(yàn)來(lái)證明已有的雜質(zhì)限度是安全的。 原則：無(wú)機(jī)雜質(zhì)的限

14、度主要根據(jù)該雜質(zhì)的毒性、對(duì)原則：無(wú)機(jī)雜質(zhì)的限度主要根據(jù)該雜質(zhì)的毒性、對(duì) 藥品本身質(zhì)量（如穩(wěn)定性）的影響及各批次產(chǎn)品的實(shí)測(cè)藥品本身質(zhì)量（如穩(wěn)定性）的影響及各批次產(chǎn)品的實(shí)測(cè) 結(jié)果而定。結(jié)果而定。 各國(guó)藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及我國(guó)已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的各國(guó)藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及我國(guó)已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于我們確定在研產(chǎn)品的無(wú)機(jī)雜質(zhì)限度具有注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)于我們確定在研產(chǎn)品的無(wú)機(jī)雜質(zhì)限度具有 重要的參考價(jià)值。重要的參考價(jià)值。 給藥途徑、適應(yīng)癥、劑量等選擇合適的參考標(biāo)準(zhǔn)，給藥途徑、適應(yīng)癥、劑量等選擇合適的參考標(biāo)準(zhǔn)， 確定合理的限度。確定合理的限度。 重金屬重金屬0.001%0.001% 鐵鹽鐵鹽0.003%0.

15、003% 氯化物氯化物0.014%0.014% 硫酸鹽硫酸鹽0.04%-0.1%0.04%-0.1% 砷鹽砷鹽0.0002-0.0005%0.0002-0.0005% 藥物中常見(jiàn)殘留溶劑及其限度藥物中常見(jiàn)殘留溶劑及其限度 溶劑名稱溶劑名稱PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（） 第一類溶劑（應(yīng)避免使用）第一類溶劑（應(yīng)避免使用） 苯苯0.020.020.00020.0002 四氯化碳四氯化碳0.040.040.00040.0004 1,2-1,2-二氯乙烷二氯乙烷0.050.050.00050.0005 1,1-1,1-二氯乙烯二氯乙烯0.080.080.00080.0008

16、 1,1,1-1,1,1-三氯乙烷三氯乙烷15.015.00.150.15 溶劑名稱溶劑名稱PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（） 第二類溶劑第二類溶劑 （應(yīng)該限制使用）（應(yīng)該限制使用） 乙腈乙腈 4.14.10.041 0.041 氯苯氯苯 3.6 3.6 0.036 0.036 氯仿氯仿 0.60.60.006 0.006 環(huán)己烷環(huán)己烷 38.8 38.8 0.388 0.388 N,N-N,N-二甲氧基甲酰胺二甲氧基甲酰胺8.8 8.8 0.088 0.088 1,4-1,4-二氧六環(huán)二氧六環(huán) 3.8 3.8 0.038 0.038 正己烷正己烷 2.9 2.9 0

17、.029 0.029 甲醇甲醇 30.0 30.0 0.3 0.3 四氫呋喃四氫呋喃 7.2 7.2 0.072 0.072 甲苯甲苯 8.9 8.9 0.089 0.089 二氯甲烷二氯甲烷 6.0 6.0 0.06 0.06 溶劑名稱溶劑名稱PDEPDE值值 (mg/(mg/天）天）限度限度 （）（） 第三類溶劑第三類溶劑(GMP(GMP或或 其他質(zhì)量要求限制使用其他質(zhì)量要求限制使用) ) 叔丁基甲基醚叔丁基甲基醚50.0 50.0 0.5 0.5 異丙基苯異丙基苯50.0 50.0 0.50.5 二甲亞砜二甲亞砜50.0 50.0 0.50.5 乙醇乙醇50.0 50.0 0.50.5

18、乙酸乙酯乙酸乙酯50.050.00.50.5 乙醚乙醚50.050.0 0.50.5 甲酸乙酯甲酸乙酯50.050.00.50.5 甲酸甲酸50.050.00.50.5 正庚烷正庚烷50.050.00.50.5 乙酸異丁酯乙酸異丁酯50.050.00.50.5 乙酸異丙酯乙酸異丙酯 50.050.00.50.5 申報(bào)臨床研究：申報(bào)臨床研究： 1 1、申報(bào)臨床研究前，應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比、申報(bào)臨床研究前，應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比 較，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來(lái)證明臨床研較，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來(lái)證明臨床研 究用藥品是安全的。究用藥品是安全的。 2 2、可在臨床

19、研究期間對(duì)雜質(zhì)分析方法進(jìn)行完善。、可在臨床研究期間對(duì)雜質(zhì)分析方法進(jìn)行完善。 3 3、對(duì)于創(chuàng)新藥物，可對(duì)雜質(zhì)的限度做初步的規(guī)定。、對(duì)于創(chuàng)新藥物，可對(duì)雜質(zhì)的限度做初步的規(guī)定。 申報(bào)生產(chǎn)研究：申報(bào)生產(chǎn)研究： 1 1、產(chǎn)生了新的雜質(zhì)、產(chǎn)生了新的雜質(zhì) 2 2、已有雜質(zhì)的含量超出限度、已有雜質(zhì)的含量超出限度 根據(jù)附件根據(jù)附件1 1或或2 2來(lái)判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，來(lái)判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理， 則應(yīng)參照決策樹(shù)來(lái)考慮下一步的研究工作。則應(yīng)參照決策樹(shù)來(lái)考慮下一步的研究工作。 分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的專屬性分析方法的選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的專屬性 與準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜

20、質(zhì)研究時(shí)首要問(wèn)題是選擇合與準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問(wèn)題是選擇合 適的雜質(zhì)分析方法。適的雜質(zhì)分析方法。 （1 1）有機(jī)雜質(zhì)的分析方法）有機(jī)雜質(zhì)的分析方法 化學(xué)法、光譜法、色譜法等，隨著分離、檢測(cè)技術(shù)化學(xué)法、光譜法、色譜法等，隨著分離、檢測(cè)技術(shù) 的發(fā)展與更新，高效、快速的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn)的發(fā)展與更新，高效、快速的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn) 定、準(zhǔn)確、適用的檢測(cè)手段相結(jié)合。定、準(zhǔn)確、適用的檢測(cè)手段相結(jié)合。 目前普遍采用的雜質(zhì)檢測(cè)方法：目前普遍采用的雜質(zhì)檢測(cè)方法： 高效液相色譜法高效液相色譜法 薄層色譜法、薄層色譜法、 氣相色譜法氣相色譜法 毛細(xì)管電泳法毛細(xì)管電泳法 應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化

21、學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控應(yīng)根據(jù)藥物及雜質(zhì)的理化性質(zhì)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)的控 制要求等確定適宜的檢測(cè)方法。由于各種分析方法均具制要求等確定適宜的檢測(cè)方法。由于各種分析方法均具 有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí)，應(yīng)注意不同有一定的局限性，因此在進(jìn)行雜質(zhì)分析時(shí)，應(yīng)注意不同 原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證，如原理的分析方法間的相互補(bǔ)充與驗(yàn)證，如HPLCHPLC與與TLCTLC及及 HPLCHPLC與與CECE的互相補(bǔ)充，反相的互相補(bǔ)充，反相HPLCHPLC系統(tǒng)與正相系統(tǒng)與正相HPLCHPLC系統(tǒng)的系統(tǒng)的 相互補(bǔ)充，相互補(bǔ)充，HPLCHPLC不同檢測(cè)器檢測(cè)結(jié)果的相互補(bǔ)充等。不同檢測(cè)器檢測(cè)結(jié)果的相互補(bǔ)充等。 （

22、2 2）無(wú)機(jī)雜質(zhì)的分析方法）無(wú)機(jī)雜質(zhì)的分析方法 無(wú)機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生主要與生產(chǎn)工藝過(guò)程有關(guān)。由于許多無(wú)機(jī)雜質(zhì)的產(chǎn)生主要與生產(chǎn)工藝過(guò)程有關(guān)。由于許多 無(wú)機(jī)雜質(zhì)直接影響藥品的穩(wěn)定性，并可反映生產(chǎn)工藝無(wú)機(jī)雜質(zhì)直接影響藥品的穩(wěn)定性，并可反映生產(chǎn)工藝 本身的情況，了解藥品中無(wú)機(jī)雜質(zhì)的情況對(duì)評(píng)價(jià)藥品本身的情況，了解藥品中無(wú)機(jī)雜質(zhì)的情況對(duì)評(píng)價(jià)藥品 生產(chǎn)工藝的狀況有重要意義。生產(chǎn)工藝的狀況有重要意義。 對(duì)于無(wú)機(jī)雜質(zhì)，各國(guó)藥典都收載了經(jīng)典、簡(jiǎn)便而又行對(duì)于無(wú)機(jī)雜質(zhì)，各國(guó)藥典都收載了經(jīng)典、簡(jiǎn)便而又行 之有效的檢測(cè)方法。對(duì)于成熟生產(chǎn)工藝的仿制，可根之有效的檢測(cè)方法。對(duì)于成熟生產(chǎn)工藝的仿制，可根 據(jù)實(shí)際情況，采用藥典收載的方

23、法進(jìn)行質(zhì)量考察及控?fù)?jù)實(shí)際情況，采用藥典收載的方法進(jìn)行質(zhì)量考察及控 制。對(duì)于采用新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的新藥，鼓勵(lì)采用離子制。對(duì)于采用新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的新藥，鼓勵(lì)采用離子 色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜質(zhì)譜（色譜法及電感耦合等離子發(fā)射光譜質(zhì)譜（ICP-MSICP-MS） 等分析技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品中可能存在的各類無(wú)機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行等分析技術(shù)，對(duì)產(chǎn)品中可能存在的各類無(wú)機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行 定性、定量分析，以便對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行合理評(píng)價(jià)，定性、定量分析，以便對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行合理評(píng)價(jià)， 并為制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。并為制定合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。 不揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘?jiān)ㄟM(jìn)行檢測(cè)。不揮發(fā)性無(wú)機(jī)雜質(zhì)采用熾灼殘?jiān)ㄟM(jìn)行檢測(cè)。 某些

24、金屬陽(yáng)離子雜質(zhì)（銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、某些金屬陽(yáng)離子雜質(zhì)（銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、 錫、砷、鋅、鈷與鎳等）籠統(tǒng)地用重金屬限度檢查法進(jìn)錫、砷、鋅、鈷與鎳等）籠統(tǒng)地用重金屬限度檢查法進(jìn) 行控制。因在藥品生產(chǎn)中遇到鉛的機(jī)會(huì)較多，且鉛易積行控制。因在藥品生產(chǎn)中遇到鉛的機(jī)會(huì)較多，且鉛易積 蓄中毒，故作為重金屬的代表，以鉛的限量表示重金屬蓄中毒，故作為重金屬的代表，以鉛的限量表示重金屬 限度。限度。 對(duì)某種（些）特定金屬離子或上述方法不能檢測(cè)到的對(duì)某種（些）特定金屬離子或上述方法不能檢測(cè)到的 金屬離子作限度要求，可采用專屬性較強(qiáng)的原子吸收金屬離子作限度要求，可采用專屬性較強(qiáng)的原子吸收 分光光度法

25、或具有一定專屬性的經(jīng)典比色法（如采用分光光度法或具有一定專屬性的經(jīng)典比色法（如采用 藥典已收載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測(cè)藥品中藥典已收載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測(cè)藥品中 微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質(zhì)）。雖然重金屬檢查法可微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質(zhì)）。雖然重金屬檢查法可 同時(shí)檢測(cè)砷，但因其毒性大，且易帶入產(chǎn)品中，故需同時(shí)檢測(cè)砷，但因其毒性大，且易帶入產(chǎn)品中，故需 采用靈敏度高、專屬性強(qiáng)的砷鹽檢查法進(jìn)行專項(xiàng)考察采用靈敏度高、專屬性強(qiáng)的砷鹽檢查法進(jìn)行專項(xiàng)考察 和控制，各國(guó)藥典收載的方法已歷經(jīng)多年驗(yàn)證，行之和控制，各國(guó)藥典收載的方法已歷經(jīng)多年驗(yàn)證，行之 有效，應(yīng)加以引用。有效，應(yīng)加以引用。 （3 3

26、）殘留溶劑的檢測(cè)方法）殘留溶劑的檢測(cè)方法 在確定了需要進(jìn)行殘留量研究的溶劑后，需要通過(guò)方在確定了需要進(jìn)行殘留量研究的溶劑后，需要通過(guò)方 法學(xué)研究建立合理可行的檢測(cè)方法。目前，常用的檢法學(xué)研究建立合理可行的檢測(cè)方法。目前，常用的檢 測(cè)方法為氣相色譜法（測(cè)方法為氣相色譜法（Gas ChromatographyGas Chromatography，GCGC），）， 也有其他一些檢測(cè)方法。也有其他一些檢測(cè)方法。 工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì) 反應(yīng)物反應(yīng)物 試劑試劑 中間體中間體 副產(chǎn)物副產(chǎn)物 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 混入的雜質(zhì)混入的雜質(zhì) 反應(yīng)物反應(yīng)物 試劑試劑 工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì) 反應(yīng)物、試劑、中間體反應(yīng)物、試劑、中間體

27、 鹽酸氨溴索合成鹽酸氨溴索合成 副產(chǎn)物副產(chǎn)物 異構(gòu)體異構(gòu)體 不同工藝路線不同工藝路線 桂哌齊特工藝研究桂哌齊特工藝研究 NH H3CO H3CO H3CO CH CHCOOH +SOCl2 ClCH2COCl Et3N in CH2Cl2 NC O CH2Cl piperazine K2CO3 in EtOH NC O H2 C NNH H3CO H3CO H3CO CHCHCOCl Et3N CH2Cl2 COOH COOH COOH COOH H3CO H3CO H3CO CH CH C O NN H2 CCN O . 副產(chǎn)物副產(chǎn)物 異構(gòu)體異構(gòu)體 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 不同工藝路線不同工藝路線

28、 NH ClCH2COCl Et3N in CH2Cl2 NC O CH2Cl piperazine K2CO3 in EtOH NC O H2 C NNH ClCH2COCl PPh3 in CH3CN NC O H2 C NN PPh3 O H Cl Cl H3CO H3CO H3CO CH CHO NaOH , CH2Cl2 COOH COOH H3CO H3CO H3CO CH CH C O NN H2 CCN O . COOH COOH 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 中間體中間體 副產(chǎn)物副產(chǎn)物 副產(chǎn)物副產(chǎn)物 副產(chǎn)物副產(chǎn)物 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物 有機(jī)雜質(zhì)的定量方法有機(jī)雜質(zhì)的定量方法

29、有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)一般多采用有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)一般多采用HPLCHPLC法，有時(shí)也采用法，有時(shí)也采用TLCTLC、 GCGC等其它方法。等其它方法。 如采用如采用HPLCHPLC法，須采用峰面積法，法，須采用峰面積法， 外標(biāo)法（雜質(zhì)對(duì)照品法）外標(biāo)法（雜質(zhì)對(duì)照品法） 加校正因子的主成分自身對(duì)照法加校正因子的主成分自身對(duì)照法 不加校正因子的主成分自身對(duì)照法不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 峰面積歸一化法。峰面積歸一化法。 法定量比較準(zhǔn)確法定量比較準(zhǔn)確 法應(yīng)對(duì)校正因子進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)定，僅適用于已知雜質(zhì)的法應(yīng)對(duì)校正因子進(jìn)行嚴(yán)格測(cè)定，僅適用于已知雜質(zhì)的 控制控制 法的前提是假定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相法的前提是假

30、定雜質(zhì)與主成分的響應(yīng)因子基本相同。 法簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相法簡(jiǎn)便快捷，但因各雜質(zhì)與主成分響應(yīng)因子不一定相 同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器同、雜質(zhì)量與主成分量不一定在同一線性范圍內(nèi)、儀器 對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等對(duì)微量雜質(zhì)和常量主成分的積分精度及準(zhǔn)確度不相同等 因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。因素，所以在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用有一定的局限性。 有關(guān)物質(zhì)中包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)。已知雜質(zhì)對(duì)主有關(guān)物質(zhì)中包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)。已知雜質(zhì)對(duì)主 成分的相對(duì)響應(yīng)因子在成分的相對(duì)響應(yīng)因子在0.9-1.10.9-1.1范圍內(nèi)時(shí)，可以用主成范圍內(nèi)

31、時(shí)，可以用主成 分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出0.9-1.10.9-1.1范圍時(shí)，宜用范圍時(shí)，宜用 雜質(zhì)對(duì)照品法計(jì)算含量，也可用加校正因子的主成分雜質(zhì)對(duì)照品法計(jì)算含量，也可用加校正因子的主成分 自身對(duì)照法。理想的定量方法為已知雜質(zhì)對(duì)照品法與自身對(duì)照法。理想的定量方法為已知雜質(zhì)對(duì)照品法與 未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法兩者的結(jié)未知雜質(zhì)不加校正因子的主成分自身對(duì)照法兩者的結(jié) 合。研究人員可根據(jù)實(shí)際情況選用合適的定量方法。合。研究人員可根據(jù)實(shí)際情況選用合適的定量方法。 有機(jī)雜質(zhì)的定量要求有機(jī)雜質(zhì)的定量要求 1 1、專屬性、專屬性 為了考察在其他成分存在的條件下，采用

32、的方法是否具有準(zhǔn)確測(cè)為了考察在其他成分存在的條件下，采用的方法是否具有準(zhǔn)確測(cè) 定出待檢測(cè)的有機(jī)雜質(zhì)的能力。定出待檢測(cè)的有機(jī)雜質(zhì)的能力。 2 2、檢測(cè)限、檢測(cè)限 通常有機(jī)雜質(zhì)量較低，而每種有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)靈敏度又各不相同，通常有機(jī)雜質(zhì)量較低，而每種有機(jī)雜質(zhì)的檢測(cè)靈敏度又各不相同， 為了考察所采用的方法能否將殘留的少量或微量的有機(jī)雜質(zhì)檢出。為了考察所采用的方法能否將殘留的少量或微量的有機(jī)雜質(zhì)檢出。 3 3、定量限、定量限 為保證測(cè)定方法的準(zhǔn)確度和精密度，需要進(jìn)行定量限的研究。為保證測(cè)定方法的準(zhǔn)確度和精密度，需要進(jìn)行定量限的研究。 4 4、 線性線性 在配制對(duì)照品溶液時(shí)，對(duì)照品溶液濃度很難和規(guī)定的限度

33、達(dá)到完在配制對(duì)照品溶液時(shí)，對(duì)照品溶液濃度很難和規(guī)定的限度達(dá)到完 全一致，當(dāng)不一致時(shí)，需要通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行換算，這種換算的前全一致，當(dāng)不一致時(shí)，需要通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行換算，這種換算的前 提是有關(guān)物質(zhì)的濃度與色譜峰面積直接成正比關(guān)系。提是有關(guān)物質(zhì)的濃度與色譜峰面積直接成正比關(guān)系。 5 5 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度 為了保證檢測(cè)結(jié)果能夠代表產(chǎn)品的實(shí)際情況，建議進(jìn)行方法的準(zhǔn)為了保證檢測(cè)結(jié)果能夠代表產(chǎn)品的實(shí)際情況，建議進(jìn)行方法的準(zhǔn) 確度考察。確度考察。 6 6 耐用性耐用性 為考察測(cè)定條件發(fā)生細(xì)小變動(dòng)時(shí)，測(cè)定方法和結(jié)果是否仍準(zhǔn)確可為考察測(cè)定條件發(fā)生細(xì)小變動(dòng)時(shí)，測(cè)定方法和結(jié)果是否仍準(zhǔn)確可 靠，建議進(jìn)行耐用性考察。靠，建議進(jìn)行耐用性考察。 （二）無(wú)機(jī)雜質(zhì)來(lái)源和控制（二）無(wú)機(jī)雜質(zhì)來(lái)源和控制 工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì) 反應(yīng)物：鹽反應(yīng)物：鹽 試劑：含鉛試劑：含鉛 催化劑：鎳、鈀炭催化劑：鎳、鈀炭 干燥劑：硫酸鹽、氯化物、磷酸鹽干燥劑：硫酸鹽、氯化物、磷酸鹽 pH調(diào)節(jié)劑（兩性藥物）調(diào)節(jié)劑（兩性藥物） 混入的雜質(zhì)混入的雜質(zhì) 反應(yīng)物反應(yīng)物 試劑試劑 助濾劑、活性炭助濾劑、活性炭 165 A A 硝化反