第五章單基因遺傳病

1、2021/2/61 第第5 5章章 單基因遺傳病單基因遺傳病 2021/2/62 第五章第五章 單基因疾病的遺傳單基因疾病的遺傳 Monogenic disease/ disorder, Single gene disease/ disorder 2021/2/63 單基因遺傳病單基因遺傳病: : 2021/2/64 單基因病分類單基因病分類 常染色體遺傳常染色體遺傳: :常染色體常染色體顯性顯性遺傳遺傳 常染色體常染色體隱性隱性遺傳遺傳 X X伴性遺傳伴性遺傳: : X X伴性伴性顯性顯性遺傳遺傳 X X連鎖連鎖隱性隱性遺傳遺傳 Y Y連鎖遺傳連鎖遺傳: : 限于男性限于男性 2021/2/

2、65 (一一) n先證者（先證者（probandproband） 。 n系譜系譜 2021/2/66 家系圖常用符號 2021/2/67 1、常染色體顯性遺傳典型系譜、常染色體顯性遺傳典型系譜 2021/2/68 2 2、常染色體完全顯性遺傳的特征、常染色體完全顯性遺傳的特征 2021/2/69 3 3、染色體顯性遺傳病的最常見婚配、染色體顯性遺傳病的最常見婚配 2021/2/610 4. 4.常染色體顯性遺傳病舉例常染色體顯性遺傳病舉例P44P44表表5-15-1 n家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥(不完全顯性或半顯性不完全顯性或半顯性) n短指短指(趾趾)癥癥A1型型 n成骨不全成骨不

3、全I型型(不規(guī)則顯性不規(guī)則顯性) n神經(jīng)纖維瘤神經(jīng)纖維瘤 n多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉 n成年多囊腎成年多囊腎 n肌強直性營養(yǎng)不良肌強直性營養(yǎng)不良(延遲顯性延遲顯性, delayed dominance) nHuntington舞蹈癥舞蹈癥 nMarfan綜合癥綜合癥 目前已被認(rèn)識的常染色體顯性遺傳病約有目前已被認(rèn)識的常染色體顯性遺傳病約有160160余種余種 2021/2/611 2021/2/612 （1 1）完全顯性（）完全顯性（complete dominancecomplete dominance）: : 5.5.一些特殊情況一些特殊情況P44P44 2021/2/61

4、3 它是雜合子它是雜合子DdDd的表現(xiàn)介于顯性純合子的表現(xiàn)介于顯性純合子DDDD和隱性純合子和隱性純合子dddd的的 表現(xiàn)型之間表現(xiàn)型之間, ,即在雜合子即在雜合子DdDd中顯性基因中顯性基因D D和隱性基因和隱性基因d d的的 作用均得到一定程度的表現(xiàn)。作用均得到一定程度的表現(xiàn)。DDDdddDDDddd 例、軟骨發(fā)育不全例、軟骨發(fā)育不全 （2 2）不完全顯性）不完全顯性(incomplete dominance)(incomplete dominance) 半顯性（半顯性（semi-dominancesemi-dominance） 2021/2/614 1234 1234 1234 一個多指

5、系譜一個多指系譜 2021/2/615 2021/2/616 以多指（趾）癥為例以多指（趾）癥為例: 2021/2/617 指基因在個體中的表現(xiàn)程度指基因在個體中的表現(xiàn)程度, ,或者說具有同一或者說具有同一 基因型的不同個體或同一個體的不同部位基因型的不同個體或同一個體的不同部位, , 由于各自遺傳背景的不同由于各自遺傳背景的不同, ,疾病所表現(xiàn)的程疾病所表現(xiàn)的程 度可有顯著的差異。度可有顯著的差異。 如多指如多指( (趾趾): ): 橈側(cè)、尺側(cè)多指橈側(cè)、尺側(cè)多指 手、腳多指手、腳多指 原因原因: :基因（其他基因影響致病基因的作用）基因（其他基因影響致病基因的作用） 和環(huán)境因素的影響和環(huán)境因

6、素的影響 b.b.表現(xiàn)度（表現(xiàn)度（expressivityexpressivity） 2021/2/618 表現(xiàn)度: 2021/2/619 Camptodactyly (屈指癥) 雙手雙手 右手右手 左手左手 2021/2/620 2021/2/621 例如例如:ABO血型血型(IA與與 IB共顯性）共顯性） 血型血型 基因型基因型 AB型型 IA IB A型型 IA i /IA IA B型型 IB i/ IB IB O型型 ii 2021/2/622 例如例如:Huntington舞蹈病常于舞蹈病常于30歲歲40歲歲 間發(fā)病。間發(fā)病。 2021/2/623 nHuntingtin基因中5-C

7、AG-3序列重復(fù)次 數(shù):正常的635次36121個拷貝后,使 多聚谷氨酰胺的長度大大增加,產(chǎn)生了對細(xì)胞 的毒性作用,累及神經(jīng)細(xì)胞的正常功能而致病。 2021/2/624 6.6.從性遺傳從性遺傳 sex-influenced inheritance （ 2021/2/625 2021/2/626 （三）常染色體隱性遺傳病的遺傳（三）常染色體隱性遺傳病的遺傳 (autosomal recessive, AR) 1、常染色體隱性遺傳典型系譜、常染色體隱性遺傳典型系譜 2021/2/627 2 2、常染色體完全隱性遺傳的特征、常染色體完全隱性遺傳的特征 2021/2/628 3 3、常見婚配圖解、常

8、見婚配圖解 2021/2/629 4、常染色體隱性遺傳病舉例、常染色體隱性遺傳病舉例 P57 表表5-4 n鐮狀細(xì)胞貧血鐮狀細(xì)胞貧血 n嬰兒黑朦性白癡嬰兒黑朦性白癡 n-地中海貧血地中海貧血 n同型胱氨酸尿癥同型胱氨酸尿癥 n苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥型（型（PKU ） n尿黑酸尿癥尿黑酸尿癥 nFriedreich家族性共濟失調(diào)家族性共濟失調(diào) n半乳糖血癥半乳糖血癥 n肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃?n粘多糖累積癥粘多糖累積癥I型型 n先天聾啞先天聾啞型型 n白化病白化病 n Gaucher病病 n囊性纖維變性囊性纖維變性 n先天性聾啞先天性聾啞I型型 2021/2/630 苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥型（型（

9、PKUPKU）發(fā)病機制）發(fā)病機制 Omim Omim 編號編號:# 261600:# 261600 發(fā)病率發(fā)病率: :1/165001/16500 基因座基因座: :12q22-q2412q22-q24 病因病因: :肝臟的肝臟的PHAPHA（phenylalanine hydroxylasephenylalanine hydroxylase） 缺乏缺乏 癥狀癥狀: :頭發(fā)細(xì)黃頭發(fā)細(xì)黃, ,皮膚色淺和虹膜淡黃色皮膚色淺和虹膜淡黃色, ,驚厥驚厥, ,尿有尿有 “發(fā)霉發(fā)霉”臭味或鼠尿味臭味或鼠尿味 ,智力低下智力低下, ,60%60%患兒有腦患兒有腦 電圖異常。電圖異常。 產(chǎn)前診斷產(chǎn)前診斷:PC

10、RPCR擴增基因擴增基因, ,結(jié)合測序結(jié)合測序, ,檢測檢測PHAPHA基因基因 Phenylketonuria, PKU I 2021/2/631 苯丙酮尿癥發(fā)病機制苯丙酮尿癥發(fā)病機制 苯丙酮尿癥 付產(chǎn)物 （phenylketonuriapku） 苯丙酮酸 苯乳酸、苯乙酸 （血、汗、尿）（血、汗、尿） 基因突變 苯丙氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸 羥化酶羥化酶 酪氨酸 酪氨酸酶 多巴黑色素苯丙氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸 羥化酶羥化酶 酪氨酸 酪氨酸酶 多巴黑色素苯丙氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸 羥化酶羥化酶 酪氨酸 酪氨酸酶 多巴黑色素苯丙氨酸 苯丙氨酸苯丙氨酸 羥化酶羥化酶 酪氨酸 酪氨酸酶 多巴黑色素 2

11、021/2/632 白化病發(fā)病機制 白化?。╝lbinsm) 終產(chǎn)物 遺傳方式:AR 代謝途徑: 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酶酪氨酸酶 多巴黑色素 基因突變 苯丙氨酸 羥化酶 酪氨酸 臨床癥狀:皮膚、毛發(fā)白色 2021/2/633 近親婚配和親緣系數(shù)近親婚配和親緣系數(shù) （ consanguineous marriage ; n患者的雙親中必有一名是該病患者患者的雙親中必有一名是該病患者; ; n男性患者的女兒全部都為患者男性患者的女兒全部都為患者, ,兒子全部正常兒子全部正常; ; n女性患者（雜合子）的子女各有女性患者（雜合子）的子女各有5050的可能性的可能性 是該病的患者是該病的患者; ;

12、 n連續(xù)傳遞現(xiàn)象連續(xù)傳遞現(xiàn)象( (如何與常染色體顯性遺傳區(qū)分如何與常染色體顯性遺傳區(qū)分?) ?)。 2021/2/644 4. X4. X連鎖顯性遺傳病連鎖顯性遺傳病 X-linked dominant,XD X-linked dominant,XD 表表5-6 P605-6 P60 n口面指綜合征型 n型高氨血癥(鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏) nAlport綜合征色素失調(diào)癥 2021/2/645 抗維生素抗維生素D D佝僂病佝僂病(# 307800)(# 307800) vitamin D-resistant Rickets 家族性低磷血癥家族性低磷血癥familial hypophospha

13、temia 腎性低血磷性佝僂病腎性低血磷性佝僂病renal hypophosphatemic rickets 臨床癥狀臨床癥狀: :血磷低下血磷低下, ,對一般劑量維生素對一般劑量維生素D D沒沒 有反應(yīng)有反應(yīng); ;尿磷增加尿磷增加; ;鈣從腸道吸收不良鈣從腸道吸收不良, ,尿尿 鈣減少或正常鈣減少或正常; ;佝僂病癥狀發(fā)生在一周歲以佝僂病癥狀發(fā)生在一周歲以 后后; ;生長緩慢生長緩慢, ,但年長兒發(fā)病者生長正常但年長兒發(fā)病者生長正常 2021/2/646 例如例如: :抗維生素抗維生素D D佝僂病佝僂病(# 307800)(# 307800) 2021/2/647 n牙質(zhì)較差牙質(zhì)較差, ,牙

14、痛牙痛, ,牙易脫落且牙易脫落且 不易再生不易再生; ; n并發(fā)癥并發(fā)癥: :有進行性骨畸形和有進行性骨畸形和 多發(fā)性骨折多發(fā)性骨折, ,并有骨骼疼痛并有骨骼疼痛, , 甚至不能行走牙質(zhì)較差。身甚至不能行走牙質(zhì)較差。身 材矮小材矮小 2021/2/648 例如例如:口面指綜合征口面指綜合征 2021/2/649 ( ( 五五) )連鎖隱性遺傳病基因位于連鎖隱性遺傳病基因位于X X上上, ,隱性隱性 (X-recessive inheritance, XR)(X-recessive inheritance, XR) 1 1、X X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜 2021

15、/2/650 2 2、XRXR常見的遺傳婚配圖解常見的遺傳婚配圖解 常見婚配方式常見婚配方式 2021/2/651 3 3、X X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點連鎖隱性遺傳病的遺傳特點: n男性患者遠(yuǎn)多于女性患者多男性患者遠(yuǎn)多于女性患者多; ; n雙親無病時雙親無病時, ,兒子可能發(fā)病兒子可能發(fā)病, ,女兒則不會發(fā)女兒則不會發(fā) 病病; ;兒子如果發(fā)病兒子如果發(fā)病, ,母親肯定是一個攜帶者母親肯定是一個攜帶者, , 女兒也有女兒也有1/21/2的可能性為攜帶者的可能性為攜帶者; ; n男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表 兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者兄弟、外甥、外孫

16、等也有可能是患者; ; n如果女性是一患者如果女性是一患者, ,其父親一定也是患者其父親一定也是患者, , 母親一定是攜帶者。母親一定是攜帶者。 2021/2/652 4. Lyon4. Lyon假說（假說（Lyon hypothesisLyon hypothesis） n在在雌性雌性的哺乳動物體細(xì)胞的哺乳動物體細(xì)胞間期間期核中核中, , 除一條除一條X X染色體外染色體外, ,其余的其余的X X染色體常染色體常 濃縮成染色較深的染色質(zhì)小體濃縮成染色較深的染色質(zhì)小體, ,此即此即 為巴氏小體為巴氏小體(Barr body)(Barr body)。 n巴氏小體巴氏小體- -濃縮的、惰性的異染色質(zhì)

17、濃縮的、惰性的異染色質(zhì) 體體- -失活的失活的X X染色體染色體 2021/2/653 4. X染色體失活Lyon假說的要點 1 1）正常雌性哺乳動物體細(xì)胞中的）正常雌性哺乳動物體細(xì)胞中的兩個兩個X X染色染色 體體之一之一在遺傳性狀表達上是失活的在遺傳性狀表達上是失活的; ; 2 2）在同一個體的不同細(xì)胞中）在同一個體的不同細(xì)胞中, ,失活是隨機的失活是隨機的- - - -來源于雌性親本或來源于雄性親本來源于雌性親本或來源于雄性親本 3 3）失活發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期失活發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期, ,人在胚胎發(fā)人在胚胎發(fā) 育的第育的第1616天。天。 2021/2/654 5. XR5. XR遺傳

18、病舉例遺傳病舉例 n紅綠色盲紅綠色盲(red green color blindness)(red green color blindness) n假肥大型肌營養(yǎng)不良癥（假肥大型肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Duchenne Muscular DystrophyDystrophy） nLesch-NyhanLesch-Nyhan綜合征綜合征 n眼白化?。ㄑ郯谆。╫cular albinism ） P5P5 表表5-55-5 2021/2/655 血友病遺傳異質(zhì)性血友病遺傳異質(zhì)性 哪種是X性連鎖 遺傳的血友病? 2021/2/656 X X連鎖隱性遺傳病舉例連鎖隱性遺傳病舉

19、例 nHunterHunter綜合征綜合征 n無丙種球蛋白血癥無丙種球蛋白血癥 nFabryFabry病病( (糖鞘脂貯積癥糖鞘脂貯積癥) ) nWiskott-AldrichWiskott-Aldrich綜合征綜合征 n魚鱗癬魚鱗癬 n腎性尿崩癥腎性尿崩癥 n慢性肉芽腫病慢性肉芽腫病 2021/2/657 假肥大型肌營養(yǎng)不良癥（假肥大型肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne Muscular Duchenne Muscular DystrophyDystrophy）由編碼抗肌萎縮蛋白）由編碼抗肌萎縮蛋白 2021/2/658 編碼抗肌萎縮蛋白編碼抗肌萎縮蛋白 2021/2/659 編碼抗肌萎縮蛋白編

20、碼抗肌萎縮蛋白 2021/2/660 假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的臨床癥狀假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的臨床癥狀: : 1.1.血清生化檢查血清生化檢查 肌酸磷酸激酶肌酸磷酸激酶(CK)(CK)明顯升高明顯升高; ; 2.2.肌肉活體組織檢查肌肉活體組織檢查 特征性的病理改變有散在特征性的病理改變有散在 的退行性變和壞死肌纖維。隨著時間的延長的退行性變和壞死肌纖維。隨著時間的延長, , 出現(xiàn)肌內(nèi)膜結(jié)締組織增加以及肌纖維的喪失出現(xiàn)肌內(nèi)膜結(jié)締組織增加以及肌纖維的喪失, , 脂肪組織的替代脂肪組織的替代 ; ; 3.3.肌電圖肌電圖: :為肌源性改變?yōu)榧≡葱愿淖? ,病變肌肉呈低電位病變肌肉呈低電位, ,波波 形

21、持續(xù)時間縮短形持續(xù)時間縮短, ,而多相波增高。其他尚應(yīng)做而多相波增高。其他尚應(yīng)做 心電圖、腦電圖等檢查。心電圖、腦電圖等檢查。 2021/2/661 六、Y Y連鎖遺傳病連鎖遺傳病-全男性遺傳全男性遺傳 (Y-linked inheritance)(Y-linked inheritance) 1、Y Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜連鎖遺傳病的遺傳典型系譜 外耳道多毛基因外耳道多毛基因 無精子基因無精子基因 睪丸決定因子基因睪丸決定因子基因 2021/2/662 Y Y連鎖性狀的遺傳舉例連鎖性狀的遺傳舉例 1.1.外耳道多毛外耳道多毛 2021/2/663 P55 P55 若干問題若干問題 1.1.

22、遺傳異質(zhì)性遺傳異質(zhì)性genetic heterogeneitygenetic heterogeneity 2021/2/664 遺傳異質(zhì)性遺傳異質(zhì)性genetic heterogeneitygenetic heterogeneity 2021/2/665 2. 2. 基因多效性基因多效性 genetic pleiotropygenetic pleiotropy 一個基因可以決定或影響多個性狀一個基因可以決定或影響多個性狀,產(chǎn)生產(chǎn)生 多種表型效應(yīng)。多種表型效應(yīng)。 半乳糖血癥半乳糖血癥: 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng): 智力發(fā)育不全智力發(fā)育不全 消化系統(tǒng)消化系統(tǒng): 黃疸、腹水、肝硬化黃疸、腹水、肝硬化 眼眼: 白內(nèi)障白內(nèi)障 2021/2/