肝硬化共識6.7深圳

1、乙型肝炎病毒相關肝硬化的乙型肝炎病毒相關肝硬化的 抗病毒治療的綜合管理抗病毒治療的綜合管理 科技部十二五重大專項 聯(lián)合課題組專家 陸倫根陸倫根 教授教授 上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院 共識專家名單共識專家名單 陳成偉、丁惠國、竇曉光、段鐘平、范建高、傅青春、韓濤、韓英、侯金 林、江家驥、賈繼東、劉玉蘭、陸倫根、陸偉、毛青、茅益民、南月敏、 ?？∑妗⒙櫽駨?、彭劼、任紅、王吉耀、尚佳、唐紅、魏來、翁心華、 謝青、謝雯、謝冬英、謝渭芬、閻明、尤紅、曾民德、鐘碧慧、莊輝 通信作者：通信作者： 茅益民（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院) 尤紅（首都醫(yī)科大學附屬友誼醫(yī)院) 賈繼東

2、（首都醫(yī)科大學附屬友誼醫(yī)院) HBVHBV相關肝硬化的抗病毒治療相關肝硬化的抗病毒治療目標及指征目標及指征 推薦推薦意見意見1010： 代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是阻止或延緩肝功能失代償和是阻止或延緩肝功能失代償和HCCHCC 的發(fā)生；的發(fā)生； 失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標失代償期肝硬化抗病毒治療的首要目標是維護或改善殘存的肝臟功能，是維護或改善殘存的肝臟功能， 降低或延緩并發(fā)癥和降低或延緩并發(fā)癥和HCCHCC的發(fā)生，減少或延緩肝移植的需求（的發(fā)生，減少或延緩肝移植的需求（1a;A1a;A）。）。 推薦推薦意見意見1111： 盡早并長期抗病毒治療可帶

3、來明顯臨床獲益盡早并長期抗病毒治療可帶來明顯臨床獲益 （2b;B2b;B）； HBV DNAHBV DNA水平是決定代償期患者是否開始抗病毒治療的唯一因素水平是決定代償期患者是否開始抗病毒治療的唯一因素 （2b;B2b;B）； 失代償期患者只要失代償期患者只要HBV DNAHBV DNA可檢出，建議在知情同意基礎上，盡早開始可檢出，建議在知情同意基礎上，盡早開始 核苷核苷( (酸酸) )類似物治療（類似物治療（2b;B2b;B）；）； HBV DNAHBV DNA檢測不出時，建議用國際公認的高靈敏方法復查以確認是否存檢測不出時，建議用國際公認的高靈敏方法復查以確認是否存 在在HBVHBV復制（

4、復制（5 5；B B）。）。 2012APASL 肝硬化患者治療流程肝硬化患者治療流程 代償期肝硬化代償期肝硬化 AASLD AASLD 2009 2009 對于代償期肝硬化患者抗病毒治療，因此對于代償期肝硬化患者抗病毒治療，因此最好給予最好給予核苷（酸）類似物，又考慮到這類核苷（酸）類似物，又考慮到這類 患者需要長期治療，因此建議首選患者需要長期治療，因此建議首選ETVETV或或TDFTDF EASL EASL 20122012 肝硬化患者，干擾素可能增加肝衰竭和肝硬化失代償?shù)奈ｋU，僅適用于肝功能代償很肝硬化患者，干擾素可能增加肝衰竭和肝硬化失代償?shù)奈ｋU，僅適用于肝功能代償很 好的患者，使用

5、諸如好的患者，使用諸如TDFTDF或或ETVETV這類強效耐藥率很低的這類強效耐藥率很低的NUCsNUCs特別合適。特別合適。 失代償期肝硬化失代償期肝硬化 AASLD AASLD 2009 2009 一經診斷成立即選用低耐藥和抑制病毒能力強的核苷類藥物，單用一經診斷成立即選用低耐藥和抑制病毒能力強的核苷類藥物，單用ETVETV或或TDFTDF是合適的，是合適的， 如果使用如果使用LAMLAM或或LdTLdT，應初始聯(lián)合，應初始聯(lián)合ADVADV或或TDFTDF EASLEASL 20122012 抗病毒治療比較復雜，比較緊急，應考慮肝臟移植，要選擇強效低耐藥如抗病毒治療比較復雜，比較緊急，應考

6、慮肝臟移植，要選擇強效低耐藥如ETVETV或或TDFTDF這這 樣的樣的NUCsNUCs抗病毒，抗病毒，3-63-6個月抗病毒治療后可望改善病情個月抗病毒治療后可望改善病情 HBVHBV相關肝硬化的抗病毒治療相關肝硬化的抗病毒治療藥物選擇藥物選擇 推薦推薦意見意見1212：對代償期肝硬化患者，選擇干擾素治療有爭議，應十分慎重，需全 面評估風險/獲益（3b;B）。對失代償期患者，禁用IFN（3b;A）。核苷（酸） 類似物對代償期或失代償期患者均適用（2b;B）。 推薦推薦意見意見1313：核苷（酸）類似物的選擇，應綜合考慮可能的獲益、安全性風險、 耐藥風險和經濟狀況等。如條件許可，建議首選或優(yōu)先

7、選用強效和低耐藥的藥物 如ETV、TDF的單藥長期治療（1b;A）。 N Engl J Med 2004;351:1521-31. 抗病毒治療能有效控制肝病進展（抗病毒治療能有效控制肝病進展（LAMLAM） 13%13% 0 6 12 18 24 30 360 6 12 18 24 30 36 月月 疾病進展發(fā)生率疾病進展發(fā)生率(%) 安慰劑安慰劑(n=215) YMDD變異變異(n=209)49% 野生株野生株(n=221) SEMINARS IN LIVER DISEASE. 2005,25(1):40-47 但但LAMLAM耐藥率使其遠期獲益受到影響耐藥率使其遠期獲益受到影響 恩替卡韋治

8、療乙肝肝硬化臨床研究恩替卡韋治療乙肝肝硬化臨床研究 E.Schiff.AASLD 2005,Post No.986 ETVETV治療乙肝肝硬化患者治療乙肝肝硬化患者4848周周HBV DNA300HBV DNA300 拷貝拷貝/ /毫升的患者比例高于毫升的患者比例高于LAMLAM ETVETV治療乙肝肝硬化患者治療乙肝肝硬化患者4848周組織學改周組織學改 善的患者比例高于善的患者比例高于LAMLAM E.Schiff.AASLD 2005,Post No.986 恩替卡韋治療乙肝肝硬化療效優(yōu)于恩替卡韋治療乙肝肝硬化療效優(yōu)于LAMLAM 延長延長ETVETV治療可逆轉肝纖維化和早期肝硬化治療可

9、逆轉肝纖維化和早期肝硬化 重度纖維化或肝硬化的患者ETV長期治療后肝纖維化得到了改善。在該隊 列研究中有10名患者Ishak纖維化評分為4、5或6，經長期治療后9名患 者均3，其中1例從基線時4分降至0分。 注: 線條代表每個病人 1. Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893 ETVETV可改善乙肝肝硬化患者組織學、逆轉肝纖維化可改善乙肝肝硬化患者組織學、逆轉肝纖維化 組織學改善組織學改善 Ishak 纖維化評分改善纖維化評分改善 69例患者接受例患者接受ETV治療治療3年以上并具有長期肝臟活檢數(shù)據(jù)（中位活檢時間年以上并具有長期肝臟活檢數(shù)據(jù)（中

10、位活檢時間6年）年） 100% 患者于進行長期活檢時達到患者于進行長期活檢時達到 HBV DNA 300 拷貝拷貝/毫升毫升 96%的患者獲得組織學改善，的患者獲得組織學改善，88%的患者獲得肝纖維化改善的患者獲得肝纖維化改善 73% 96% 患者比例 (%) 0 20 40 60 80 100 48 周 長期治療 280周（3-7年） 32% 88% 0 48 周長期治療 280周（3-7年） 患者比例 (%) 20 40 60 80 100 u組織學改善定義為：Knodell 炎癥壞死評分下降2分，并且Knodell 纖維化評分沒有惡化 uIshak 纖維化評分改善定義為：Ishak 纖維

11、化評分下降1分 Chang TT, et al. Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009. TDFTDF抗病毒治療可逆轉肝硬化抗病毒治療可逆轉肝硬化 N=641，替諾福韋 300mg/d 348名受試者有完整肝穿刺結果，且均完成240周的治療 治療1年和5年，Knodell 評分和 Ishak 評分均明顯改善 Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 46875. 核苷（酸）類藥物治療核苷（酸）類藥物治療1 1年組織學改善年組織學改善 核苷（酸）

12、類藥物治療慢乙肝1年（4852周） 1. Dienstag JL, et al. Hepatology.2009;49(suppl 5):S112-S121. 長期抗病毒治療可逆轉肝纖維化長期抗病毒治療可逆轉肝纖維化/ /硬化硬化 Reversal of cirrhosis: An achievable goal Reversal of cirrhosis: An achievable goal of hepatitis B antiviral therapyof hepatitis B antiviral therapy Liaw, Y-F. J Hepatol. 2013;59:880-1

13、. Lok AS, et al.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 10:199-200. 研究研究藥物藥物e抗原狀態(tài)抗原狀態(tài) 組織學檢組織學檢 查數(shù)查數(shù)/試驗試驗 人數(shù)人數(shù) 治療治療 時間時間 （年）（年） 纖維化評分纖維化評分 下降人數(shù)下降人數(shù) （%） 肝硬化逆轉人數(shù)肝硬化逆轉人數(shù) IshakIshak纖維化評分改纖維化評分改 善（善（1 1） （%） Dienstag et al. 2003 拉米夫定拉米夫定陽性陽性63/267312/19 (63%) 8/11 (73%) Rizzetto et al. 2005 拉米夫定拉米夫定陰性陰性48/76

14、38/18 (44%)3/6 (50%) Hadziyannis et al. 2006 阿德福韋酯阿德福韋酯陰性陰性46/125 4-529/46 (63%)3/4 (75%) Chang et al. 2010 恩替卡韋恩替卡韋陽性和陰性陽性和陰性57/679 550/57 (88%)4/10 (40%) Marcellin et al. 2012 替諾福韋替諾福韋陽性和陰性陽性和陰性348/6415 176/348 (51%) 71/96 (74%) 抗病毒治療可降低抗病毒治療可降低HCCHCC發(fā)生風險發(fā)生風險 Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol 201

15、1,5(3):323339 HCC cases: No controls: 22.4% NUCs treated: 3.9% HCC cases: No controls: 8% NUCs treated: 1.8% 意見意見1717： 伴腎功能不全者，應進行劑量或給藥間隔調整（伴腎功能不全者，應進行劑量或給藥間隔調整（3b;B3b;B）。）。 輕度腎功能受損者，每輕度腎功能受損者，每2-32-3個月監(jiān)測血清肌酐、血磷；中重度受損者，每個月監(jiān)測血清肌酐、血磷；中重度受損者，每 月監(jiān)測月監(jiān)測1 1次（次（5 5；B B）。）。 長期服用長期服用ADVADV或或TDFTDF者，每者，每3 3個月監(jiān)

16、測血清肌酐和血磷，如肌酐水平超過基個月監(jiān)測血清肌酐和血磷，如肌酐水平超過基 線值線值0.5 mg/dL0.5 mg/dL以上，或血磷水平低于以上，或血磷水平低于2.0 mg/dL2.0 mg/dL，提示出現(xiàn)，提示出現(xiàn)ADVADV或或TDFTDF相相 關的腎毒性，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷類藥物，否則應根關的腎毒性，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷類藥物，否則應根 據(jù)（據(jù)（e)GFRe)GFR對劑量或給藥間隔進行調整（對劑量或給藥間隔進行調整（3a;B3a;B）。）。 意見意見1818： 抗病毒治療是抗病毒治療是HBVHBV相關肝硬化整體治療的重要組成部分，對肝硬化失代償相關肝硬化整體

17、治療的重要組成部分，對肝硬化失代償 期相關并發(fā)癥的處理，應在抗病毒治療基礎上，參照相應指南或共識進期相關并發(fā)癥的處理，應在抗病毒治療基礎上，參照相應指南或共識進 行規(guī)范化的治療；有肝移植指征者，應及時轉診肝移植中心（行規(guī)范化的治療；有肝移植指征者，應及時轉診肝移植中心（5;B5;B）。）。 乙肝肝硬化患者隨訪、監(jiān)測及管理乙肝肝硬化患者隨訪、監(jiān)測及管理 線粒體毒性是核苷（酸）類的共同安全隱患線粒體毒性是核苷（酸）類的共同安全隱患 藥物藥物腎毒性腎毒性肌酸激酶升高肌酸激酶升高骨密度降低骨密度降低 LAM無無 有，有，3%的患者有的患者有3-4級級CK 升高升高3 無無 ADV 有，有，5年發(fā)生年發(fā)

18、生 率率3%-16%1 無無 有，核苷酸治療（包括有，核苷酸治療（包括 ADV和和TDF）令）令68%的的 患者發(fā)生骨密度降低患者發(fā)生骨密度降低4 LdT無無 有，有，7%的患者的患者1年內、年內、 12%的患者的患者2年內有年內有3-4級級 CK升高升高3 無無 ETV無無無無無無 TDF 有，治療有，治療60月月 平均平均GFR降低降低 11%2 無無 有，核苷酸治療（包括有，核苷酸治療（包括 ADV和和TDF）令）令68%的的 患者發(fā)生骨密度降低患者發(fā)生骨密度降低4 1.Ha NB, et al. Hepatology 2009;50:1-8; 2.Van Bommel F,et al. AASLD 2009; 3.中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-24 4.Vigan M, et al. AASLD 2010. Poster 414. 定期監(jiān)測抗病毒治療安全性，評估獲益定期監(jiān)測抗病毒治療安全性，評估獲益/ /風險風險 ，保障患者在整體治療中的利益最大化，保障患者在整體治療中的利益最大化 長期治療可能