惰性淋巴瘤治療進(jìn)展課件

1、惰性淋巴瘤治療進(jìn)展1 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展2 惰性淋巴瘤的判定標(biāo)準(zhǔn)： 1.自然病程相對(duì)較長(zhǎng)；自然病程相對(duì)較長(zhǎng)； 2.對(duì)化療敏感性差。對(duì)化療敏感性差。 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展3 表1 NHL國際預(yù)后指數(shù) IPI - 指標(biāo) 0分 1分 - 年齡 60歲 60歲 體力狀態(tài) 0或1 2、3、4 Ann Arbor分期 或 或 血清LDH 正常 高于正常 結(jié)外受累部位數(shù) 2個(gè)部位 2個(gè)部位 - 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展4 惰性淋巴瘤的種類: 濾泡中心型淋巴瘤； 小淋巴細(xì)胞型淋巴瘤； 邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤； 套細(xì)胞淋巴瘤？ 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展5 惰性淋巴瘤的種類: B-Cell nSmall lymphocytic/C

2、LL nLymphoplamacytic nFollicular, any type nMarginal Zone MALT nodal(monocytoid) splenic T-Cell Mycoses fungoides Anaplastic large cell,cutaneous T-cell granular lymphocytic leukemia 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展6 Indolent Lymphoma: Clinical findings SLL FL LPL MZL Age (median,y) 65 59 63 60 M:F 2:1 1:1.7 1:1 1:1 Frequ

3、ency(%) 5 33 1-2 5 Stage advanced(%) 90 90 100 25 Marrow positive(%) 95 40 95 20 IgM paraprotein(%) 1-2 0 80-90 5 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展7 Indolent Lymphoma: Immunophenotyping SLL FL LPL MZL MCL Surf Ig + + +IgM + + Cyclin D1 - - - - + CD5 + - - - + CD10 - + - - - CD19 + + + + + CD20 + + + + + CD22 + + + CD23 + -

4、 + - + 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展8 治療目的: n提高生活質(zhì)量，（緩解、消除臨床癥 狀 。） n延長(zhǎng)生存時(shí)間。 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展9 治療策略一：治療策略一：“隨訪，不治療隨訪，不治療” n惰性淋巴瘤的患者通常發(fā)病時(shí)年齡大， 對(duì)于診斷時(shí)無臨床癥狀、腫瘤負(fù)荷小的 患者可以采取“隨訪，暫不治療” （watch and wait）的觀望策略。 n這一選擇的主要依據(jù)是：常規(guī)化療無法 徹底治愈惰性淋巴瘤。 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展10 治療策略二：姑息性放化療治療策略二：姑息性放化療 眾多研究已經(jīng)證實(shí)，或期的惰性淋巴 瘤患者給予受累部位的放療后，5年無病 生存率可達(dá)35%40%，雖然仍有部分 患者此后復(fù)發(fā)，但

5、大部分患者可能已治 愈。 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展11 治療策略二：姑息性放化療治療策略二：姑息性放化療 單藥化療：?jiǎn)嗡幓煟?苯丁酸氮芥：4-6mg/d，服2-3周，間歇2-3周 CXT：150-200 mg/d，服5-7天，間歇2-3周 Pred：提高療效 合并溶貧或血小板減少 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展12 Fludarabine Alone 參考文獻(xiàn) 病例數(shù) 先前治療 CR CR+PR Tondini, 2000 54 1 48 68 Falkson,1996 21 1-2 33 62 Moskowitz,1994 32 2 6 50 Hiddermann,1993 38 3(1-11) 13 31

6、 Pigaditou,1993 45 3(1-7) 9 44 Redman,1992 38 3(1-4) - 55 Leiby,1987 25 2.6 4 32 Fludara: 25mg/m2/d, VD 5d; 1/4W 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展13 治療策略三：常規(guī)劑量聯(lián)合化療治療策略三：常規(guī)劑量聯(lián)合化療 nCHOP/CHOPE/CHOP-B組成： CTX：800-1200mg，d1 EPI：80-120mg， d1 VCR：2mg， d1 Pred：1mg/kg/d， d1-5 uVP16/VM26：100mg/d，d3-5 uBlem：10-15mg， d1 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展14 治療策

7、略三：常規(guī)劑量聯(lián)合化療治療策略三：常規(guī)劑量聯(lián)合化療 nProMACE-CytoBOM etc組成 CTX: 650mg/m2 d1 Doxorubicin: 25mg/m2 d1 VP16: 120mg/m2 d1 Pred: 60mg/m2 d1-14 Ara-C: 300mg/m2 d8 Bleomycin: 5U/m2 d8 VCR: 1.4mg/m2 d8 MTX: 120 mg/m2 d8 Calcium folinate: 25mg/m2 q6hX6 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展15 治療策略三：常規(guī)劑量聯(lián)合化療治療策略三：常規(guī)劑量聯(lián)合化療 nProMACE-CytoBOM “ WHO” 復(fù)

8、發(fā)的 一線治療后耐藥的 治療過程中病理類型轉(zhuǎn)變的 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展16 治療策略三：常規(guī)劑量聯(lián)合化療治療策略三：常規(guī)劑量聯(lián)合化療 患者和方法：患者和方法：復(fù)發(fā)或難治的惰性淋巴瘤患者51例。 治療方案治療方案: 氟達(dá)拉賓25mg/m2/d,靜注，d13；米托蒽醌10 mg/m2,靜注， d1；地塞米松20 mg/d，靜注或口服，d15。1/4W，最多給予8 個(gè)療程。加用SMZco.預(yù)防卡氏肺囊蟲。 結(jié)果：結(jié)果：24例（47%）CR和24例（47%）PR。CR者中位無病生存時(shí)間為 21個(gè)月，而PR者僅9個(gè)月。即使在老年患者、LDH升高或2微球蛋 白升高以及先前接受過多療程治療者，F(xiàn)ND也有顯著療

9、效。 主要的毒副反應(yīng)主要的毒副反應(yīng): 骨髓抑制和感染，其它毒副作用輕微。有12%的化療 周期并發(fā)感染，其中約半數(shù)的感染被證實(shí)或懷疑為機(jī)會(huì)性感染，包 括8例皮膚帶狀皰疹及2例被確診為卡氏肺囊蟲。 Peter McLaughlin, et al. JClin. Oncol 14：1262-1268. 1996 F N D 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展17 Fludarabine Combined 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn) 病例病例 治療方案治療方案 先前先前 CR CR+PR 數(shù)數(shù) 治療治療 Hochster, 1994 27 Flu 20mg/m2/d 5d 1/4w 無無 89 100 CTX 600-1000

10、mg/m2 d1, 1/3-4W Lazzariono,1999 25 Flu 25mg/m2/d 3d 有有 32 72 CTX 350mg/m2/d 3d Dex 20mg/d 3d, 1/4W Bocchia,1999 30 Flu 15mg/m2/d 4d 無無 50 85 Epi 60mg/m2 d1 CTX 250mg/m2/d 4d 1/3-4W 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展18 治療策略四：治療策略四： 致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植 n自體造血干細(xì)胞移植: WHO Agae 60 Normal organ function Good performan

11、ce status 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展19 治療策略四：治療策略四： 致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植 n自體造血干細(xì)胞移植: WHEN First remission First or subsequent relapse Up-front transplantation 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展20 ASCT治療復(fù)發(fā)的濾泡性淋巴瘤 Ref n SC source purging TBI DFS(years)% OS (years)% Freedman 153 BM + + 42(8) 66(8) Apostolidis 99 BM + + not done 45(

12、5) Schouten 92 BM +/- +/- 52(5) not done Brice 83 BM/PB - +/- 42(5) 58(5) Bierman 100 BM/PB - +/- 44(4) 65(4) Rohatiner 121 BM + + 55(4) 70(4) Weaver 59 PB - - 32(3.5) 57(3.5) Bastion 60 PB - +/- 53(2) 66(2) Schouten 89 BM/PB +/- + not done 80(2) 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展21 治療策略四：治療策略四： 致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植致死劑量放化療結(jié)合造血干

13、細(xì)胞移植 n自體造血干細(xì)胞移植: HOW High dose regimens: TBI+CTX+/-VP16： TBI:分次，總劑量12Gy。（設(shè)施、后遺癥） 單純化療：CBV，BEAM，ICE 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展22 治療策略四：治療策略四： 致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植 n自體造血干細(xì)胞移植: HOW Hematopoietic stem-cell sources： BMT 和PBSCT 比較，F(xiàn)FS、OS無顯著差別。 近年P(guān)BSCT多于BMT是因?yàn)榍罢卟杉杉?xì)胞 更容易，而且移植后造血恢復(fù)更快。 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展23 治療策略四：治療策略四： 致死

14、劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植 n自體造血干細(xì)胞移植: HOW Impact of ex vivo purging or CD34+ selection: FL確診時(shí)BM侵犯 80%，PCR檢測(cè)FL復(fù)發(fā)時(shí)BCL2重排 100%。 尚無結(jié)果證實(shí)凈化可提高CR或OS。 凈化的最佳監(jiān)測(cè)指標(biāo)：PCR檢測(cè)BCL2重排陰性。 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展24 治療策略四：治療策略四： 致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植 n自體造血干細(xì)胞移植: HOW Improvement of ex vivo purging methods: 化療藥物：CTX衍生物、A

15、ra-C、VP16。 單抗+磁珠+磁場(chǎng)。（2-3 log） 單抗+重力珠。（簡(jiǎn)單、快速、高效：4 log） 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展25 治療策略四：治療策略四： 致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植 n異基因造血干細(xì)胞移植 優(yōu)點(diǎn)： 移植物中無腫瘤細(xì)胞。 移植物抗腫瘤效應(yīng)（GVL）。 缺點(diǎn)： 移植后并發(fā)癥（GVHD等）多。 移植相關(guān)死亡率高。 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展26 治療策略四：治療策略四： 致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植 n異基因造血干細(xì)胞移植 IBMTR：113例，50個(gè)移植中心。 HLA配型相合的同胞兄妹供髓。 TBI 82%，CS

16、A 74%。 3年DFS：50%， 復(fù)發(fā)率：16%， 移植相關(guān)死亡率：40% 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展27 治療策略四：治療策略四： 致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植 n非清髓性造血干細(xì)胞移植非清髓性造血干細(xì)胞移植 (mini)：WHO Sibling donor Age65 years Relapsed disease 2nd or 3rd relapse 1st relapse with response duration 1 years 1st relapse in failure after 3-4 salvage chemotherapy cycles Re

17、lapse after ASCT Primary refractory disease 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展28 治療策略四：治療策略四： 致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植致死劑量放化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植 n非清髓性造血干細(xì)胞移植非清髓性造血干細(xì)胞移植 (mini)：結(jié)果：結(jié)果 MD Anderson Cancer Center： 10 例例 惰性淋巴瘤，惰性淋巴瘤， 中位年齡中位年齡 50 歲，歲， 毒性小，無移植相關(guān)死亡。毒性小，無移植相關(guān)死亡。 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展29 治療策略五：生物治療治療策略五：生物治療 nCD20單克隆抗體(美羅華) 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展30 美羅華清除淋巴細(xì)胞的機(jī)制

18、美羅華清除淋巴細(xì)胞的機(jī)制 惡性惡性B細(xì)胞細(xì)胞 2. 補(bǔ)體補(bǔ)體 系統(tǒng)系統(tǒng) 1. ADCC 3. 誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展31 + + 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展32 治療策略五：生物治療治療策略五：生物治療 n單克隆抗體(美羅華) n用法：?jiǎn)斡没蚵?lián)合用藥（化療、干擾素、生長(zhǎng)因子） n劑量：375mg/m2500mg/m2 每療程4次、6次、8次。 n時(shí)機(jī)：早期誘導(dǎo)治療、維持治療：q6m4 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展33 單藥治療復(fù)發(fā)、耐藥的低度惡性或?yàn)V泡型淋巴瘤：?jiǎn)嗡幹委煆?fù)發(fā)、耐藥的低度惡性或?yàn)V泡型淋巴瘤： 166例，CD20+， 78%為晚期病例 （/） 美羅華：375mg/m2， 1/w

19、（第1，8，15， 22天） Journal of Clinical Oncology. Vol 16 No 8,1998; P2825 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展34 美羅華治療的副反應(yīng) 所有不良反應(yīng) 87% 發(fā)熱發(fā)熱 49% 寒戰(zhàn)寒戰(zhàn) 32% 衰弱衰弱 16% 頭痛頭痛 14% 咽痛咽痛 6% 腹痛腹痛 6% 低血壓低血壓 10% 惡心惡心 18% 白細(xì)胞減少白細(xì)胞減少 11% 血小板減少血小板減少 8% 血管性水腫血管性水腫 13% 瘙癢瘙癢 10% 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展35 治療策略五：生物治療治療策略五：生物治療 n細(xì)胞因子細(xì)胞因子(干擾素干擾素) COPP COPP+IFN P值值 例數(shù)例數(shù)

20、 27 28 總有效率總有效率 20（74%） 24（86%） CR 16（59%） 20（71%） PR 4 （15%） 5（18%） 7年生存率年生存率 74% 72% 0.2 CR者者7年年EFS 70% 100% 0.01 IFN-用法：第用法：第28天起，天起，5MU，3/W4W 患者均為濾泡性淋巴瘤，患者均為濾泡性淋巴瘤，91%為晚期病例。為晚期病例。 Neri N et al, J. Hematother Stem Cell Res. 2001(10):669-74 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展36 治療策略五：生物治療治療策略五：生物治療 n細(xì)胞因子細(xì)胞因子(干擾素干擾素) CVP CVP+IFN P值值 例數(shù)例數(shù) 120 122 5年生存率年生存率 70% 70% TTF 87周周 132周周 0.05 IFN-用法：用法：3MU，3/W1年年 患者均為濾泡性淋巴瘤，患者均為濾泡性淋巴瘤，91%為晚期病例。為晚期病例。 TTF: time to treatment failure. Hagenbeek et al, J. Clin. Oncol. 1998(16):41 惰性淋巴瘤治療進(jìn)展37 美羅華聯(lián)合干擾素治療NHL Cycle 1 Cycle 2 Observ