《藥物設(shè)計(jì)合成》

1、1 凡是什么都知道的肯定是個(gè)騙子凡是什么都知道的肯定是個(gè)騙子 2 1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea NH4OCN H2NC O NH2 ammonium cyanate urea 3 通過一定的反應(yīng)，使原來分子中某一個(gè)或幾通過一定的反應(yīng)，使原來分子中某一個(gè)或幾 個(gè)化學(xué)鍵斷裂，同時(shí)形成一個(gè)或幾個(gè)新的化個(gè)化學(xué)鍵斷裂，同時(shí)形成一個(gè)或幾個(gè)新的化 學(xué)鍵，從而使分子發(fā)生轉(zhuǎn)變或?qū)讉€(gè)小分子學(xué)鍵，從而使分子發(fā)生轉(zhuǎn)變或?qū)讉€(gè)小分子 連接起來。連接起來。 1 合成的步驟越少越好合成的步驟越少越好 2 每步的產(chǎn)率

2、越高越好每步的產(chǎn)率越高越好 3 原料越便宜越好原料越便宜越好 1. 合成的目的：合成的目的： 2. 合成的要求：合成的要求： 4 1 官能團(tuán)的引入官能團(tuán)的引入 2 官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換 3 碳架的建造碳架的建造 （1） 碳鏈的增長碳鏈的增長 （2） 碳鏈的縮短碳鏈的縮短 （3） 碳架的重組碳架的重組 （4）環(huán)的閉合和打開）環(huán)的閉合和打開 5 （1） 碳鏈增長的方法碳鏈增長的方法 1. 金屬有機(jī)化合物與鹵代烷的偶聯(lián)反應(yīng)金屬有機(jī)化合物與鹵代烷的偶聯(lián)反應(yīng) 2. 金屬有機(jī)化合物與羰基，氰基的加成反應(yīng)金屬有機(jī)化合物與羰基，氰基的加成反應(yīng) 3. 金屬有機(jī)化合物與環(huán)氧化合物的開環(huán)反應(yīng)金屬有機(jī)化合物與環(huán)氧

3、化合物的開環(huán)反應(yīng) 4. 各類縮合反應(yīng)各類縮合反應(yīng) 5. 炔烴炔烴, 芳環(huán)芳環(huán), 酮酮, 酯等的烷基化和?；磻?yīng)酯等的烷基化和?；磻?yīng) 6. 酮的雙分子還原酮的雙分子還原 7. 酯的雙分子還原酯的雙分子還原 8. 環(huán)加成反應(yīng)環(huán)加成反應(yīng) 9. 烯烴的羰基化反應(yīng)烯烴的羰基化反應(yīng) 6 1. 醇醛縮合醇醛縮合 2. Claisen 縮合反應(yīng)縮合反應(yīng) 3. 酯縮合反應(yīng)（酯縮合反應(yīng)（Claisen-Schmidt 縮合）縮合） 4. Mannich 反應(yīng)反應(yīng) 5. Knoevenagel 反應(yīng)反應(yīng) 6. Darzens 反應(yīng)反應(yīng) 7. Reformatsky 反應(yīng)反應(yīng) 8. Benzoin 縮合反應(yīng)縮合

4、反應(yīng) 9. Perkin 反應(yīng)反應(yīng) 10. Wittig 反應(yīng)反應(yīng) 11. Michael 加成反應(yīng)加成反應(yīng) 12. Robinson 縮環(huán)反應(yīng)縮環(huán)反應(yīng) 重要的縮合反應(yīng)包括：重要的縮合反應(yīng)包括： 7 （2） 碳鏈縮短的方法碳鏈縮短的方法 1. 一元羧酸的脫羧反應(yīng)一元羧酸的脫羧反應(yīng) 2. 二元羧酸的脫羧脫水反應(yīng)二元羧酸的脫羧脫水反應(yīng) 3. 烯烯,炔炔,酮酮,芳烴側(cè)鏈芳烴側(cè)鏈, -二醇和二醇和 -羥基醛羥基醛,酮的氧化斷裂反應(yīng)酮的氧化斷裂反應(yīng) 4. 甲基酮的鹵仿反應(yīng)甲基酮的鹵仿反應(yīng) 5. 酰胺的酰胺的 Hofmann 降解反應(yīng)降解反應(yīng) 6. Curtius 重排反應(yīng)重排反應(yīng) 7. Schmidt

5、重排反應(yīng)重排反應(yīng) 8. 環(huán)加成的逆反應(yīng)環(huán)加成的逆反應(yīng) 9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解二羰基化合物的酮式分解和酸式分解 10. 酯縮合的逆反應(yīng)酯縮合的逆反應(yīng) 11. 酯的熱裂酯的熱裂 12. 黃原酸酯的熱裂黃原酸酯的熱裂 13. 四級銨鹽的熱裂四級銨鹽的熱裂 (Hofmann 消除消除) 14. 氧化胺的氧化胺的 Cope 消除反應(yīng)消除反應(yīng) 8 （3） 碳架的重組碳架的重組 1. Wegner-Meerwein 重排重排 2. 頻哪醇頻哪醇 (Pinacol) 重排重排 3. 異丙苯氧化重排異丙苯氧化重排 4. Bechmann 重排重排 5. Favosky 重排重排 6. Baey

6、er-Villiger 氧化重排氧化重排 7. Hofmann 重排重排 8. 聯(lián)苯胺重排聯(lián)苯胺重排 9. Benzilic acid重排重排 10. Claisen 重排重排 11. Fries 重排重排 12. Cope 重排重排 9 （4）環(huán)的閉合和打開）環(huán)的閉合和打開 三元環(huán)：三元環(huán)： 1）丙二酸酯與）丙二酸酯與1,2-二鹵代烷的烷基化反應(yīng)二鹵代烷的烷基化反應(yīng) 2）烯烴和卡賓的反應(yīng)）烯烴和卡賓的反應(yīng) 四元環(huán)：四元環(huán)： 1）丙二酸酯與）丙二酸酯與1,3-二鹵代烷的烷基化反應(yīng)二鹵代烷的烷基化反應(yīng) 2）烯烴光二聚的反應(yīng)）烯烴光二聚的反應(yīng) 五元環(huán)：五元環(huán)： 1）狄克曼關(guān)環(huán)反應(yīng)）狄克曼關(guān)環(huán)反應(yīng)

7、2）1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)偶極環(huán)加成反應(yīng) 3）丙二酸酯與）丙二酸酯與1,4-二鹵代烷的烷基化反應(yīng)二鹵代烷的烷基化反應(yīng) 六元環(huán)：六元環(huán)： 1） Diels-Alder 反應(yīng)反應(yīng) 2） 苯環(huán)的還原苯環(huán)的還原 反應(yīng)反應(yīng) 3） 酯的烷基化反應(yīng)酯的烷基化反應(yīng) 更大的環(huán)系：更大的環(huán)系：1）分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng)）分子內(nèi)羥醛縮合反應(yīng) 2）酮醇縮合反應(yīng)）酮醇縮合反應(yīng) 環(huán)的打開與切斷碳鏈的手段類似。環(huán)的打開與切斷碳鏈的手段類似。 10 藥物化學(xué)家們在分離出一種新的天然 有機(jī)化合物以后，往往是先大量研究 它們的性質(zhì)，然后再制定合成計(jì)劃的 N CH OH3C N HO 奎寧 11 1. 由原料決定的有機(jī)合成策略由原料決

8、定的有機(jī)合成策略 2. 由化學(xué)反應(yīng)決定的有機(jī)合成策略由化學(xué)反應(yīng)決定的有機(jī)合成策略 3. 由目標(biāo)產(chǎn)物決定的有機(jī)合成策略由目標(biāo)產(chǎn)物決定的有機(jī)合成策略-逆合成分析法逆合成分析法 原料原料 反應(yīng)反應(yīng) 產(chǎn)物產(chǎn)物 12 起始原料起始原料反應(yīng)反應(yīng)目標(biāo)分子目標(biāo)分子 (目標(biāo)具有多樣性目標(biāo)具有多樣性） 在藥物的研究工作中，需要制備一系列的同系物在藥物的研究工作中，需要制備一系列的同系物 或合成一系列類似物，從中選出效果較好的化合或合成一系列類似物，從中選出效果較好的化合 物和有效的基本結(jié)構(gòu)。物和有效的基本結(jié)構(gòu)。 13 NH2 N N H2NSO2NH2 百浪多息（Prontosil） H2NSO2NH2 NH C

9、H2NH2NSO2NH 磺胺胍（SG） N H2NSO2NH 磺胺吡啶 N N H2NSO2NH 磺胺嘧啶（SD） S N H2NSO2NH 磺胺噻唑（ST） 14 反應(yīng)反應(yīng)目標(biāo)分子目標(biāo)分子（目標(biāo)具有新穎性目標(biāo)具有新穎性）起始原料起始原料 有時(shí)候在實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究工作中會發(fā)現(xiàn)一些意有時(shí)候在實(shí)驗(yàn)室的基礎(chǔ)研究工作中會發(fā)現(xiàn)一些意 料之外的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)產(chǎn)物。這些產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)料之外的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)產(chǎn)物。這些產(chǎn)物的結(jié)構(gòu) 很特殊而又與某些天然有機(jī)物的結(jié)構(gòu)相似。很特殊而又與某些天然有機(jī)物的結(jié)構(gòu)相似。 15 長葉烯 HO 16 O LiCu 2 1) 2)AcCl OAr 1) CH3Li 2) Br2 O B

10、r CO2- NMe4+ O LAH OH CF3CO2H NaBH3CN ZnBr2 H THF HO O RhO2 NaIO4 H3IO4 O 1)LD A 2)C H 3I 2)SOCl2 1)CH3Li 17 目標(biāo)分子目標(biāo)分子 （目標(biāo)具有確定性目標(biāo)具有確定性）反應(yīng)反應(yīng)起始原料起始原料 E. J. Corey (Harvard University) 1990年,諾 貝爾化學(xué)獎. 1960s提 出基于化學(xué)反應(yīng)知識化學(xué)反應(yīng)知識 的 反 合 成 分 析反 合 成 分 析 理 論 1960-現(xiàn)在,90%以上的 重要目標(biāo)有機(jī)合成均 遵循反合成分析反合成分析理論 18 逆合成原理是以逆合成原理是以

11、合成子合成子概念和概念和切斷法切斷法為基礎(chǔ)，從目為基礎(chǔ)，從目 標(biāo)化合物出發(fā)；通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)換或鍵的切斷；去尋找一標(biāo)化合物出發(fā)；通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)換或鍵的切斷；去尋找一 個(gè)又一個(gè)前體分子個(gè)又一個(gè)前體分子（合成子（合成子），直至前體分子為最易得），直至前體分子為最易得 的原料為止，這是完成合成設(shè)計(jì)的一條有效途徑。的原料為止，這是完成合成設(shè)計(jì)的一條有效途徑。 逆合成分析過程包括：逆合成分析過程包括： 1 識別目標(biāo)分子：識別目標(biāo)分子： 2 對目標(biāo)分子進(jìn)行逆向分析；對目標(biāo)分子進(jìn)行逆向分析； 3 制定合成路線制定合成路線 19 切斷：切斷：一種分析法，這種方法是將分子中的一個(gè)鍵切斷使目標(biāo)分子一種分析法，這種方法是

12、將分子中的一個(gè)鍵切斷使目標(biāo)分子 轉(zhuǎn)變成為一種可能的原料轉(zhuǎn)變成為一種可能的原料 官能團(tuán)互換：官能團(tuán)互換：把一個(gè)官能團(tuán)換寫成另一個(gè)官能團(tuán)把一個(gè)官能團(tuán)換寫成另一個(gè)官能團(tuán), 以使切以使切 斷成為可斷成為可 能的一種方法；通常用能的一種方法；通常用FGI表示表示 合成等價(jià)物：合成等價(jià)物：一種能起合成子作用的試劑。合成子常由于其本身一種能起合成子作用的試劑。合成子常由于其本身 太不穩(wěn)定而不能直接使用太不穩(wěn)定而不能直接使用 合成子：合成子：在切斷時(shí)所得出的概念性的分子碎片，通常是個(gè)離子在切斷時(shí)所得出的概念性的分子碎片，通常是個(gè)離子 目標(biāo)分子：目標(biāo)分子：最終要合成的分子；通常用最終要合成的分子；通常用TM表示

13、表示 20 例一：用三個(gè)或三個(gè)碳以下的有機(jī)原料和適當(dāng)?shù)臒o機(jī)試劑合成：例一：用三個(gè)或三個(gè)碳以下的有機(jī)原料和適當(dāng)?shù)臒o機(jī)試劑合成： 逆合成分析：逆合成分析： CHCCH2 CH3 CH3H3CCH CH3 CHCCH2 CH3 CH3H3CCH CH3 C CH3 CH3CH2CH2H3CCH OH CH3 C CH3 CH3 O CH2CH2MgBrCHH3C CH3 CH2CH2BrCHH3C CH3 CH2CH2OHCHH3C CH3 + (CH3)2CHBr O + 21 合成路線：合成路線： CHCCH2 CH3 CH3H3CCH CH3 C CH3 CH3CH2CH2H3CCH OH C

14、H3 CH2CH2BrCHH3C CH3 CH2CH2OHCHH3C CH3 (CH3)2CHBr O Mg H2O PBr3 CH2Cl2 Mg CH3COCH3 H2O H+ 無水醚無水醚 無水醚無水醚 22 例二：用四個(gè)或四個(gè)碳以下的有機(jī)原料和適當(dāng)?shù)臒o機(jī)試劑合成：例二：用四個(gè)或四個(gè)碳以下的有機(jī)原料和適當(dāng)?shù)臒o機(jī)試劑合成： 逆合成分析：逆合成分析： CCH(CH3)2CH2CHH3C CH3O CCH(CH3)2CH2CHH3C CH3O C H CH(CH3)2CH2CHH3C CH3 OH CH2MgBrCHH3C CH3 CH2BrCHH3C CH3 CH2OHCHH3C CH3 (C

15、H3)2CHCHO + 23 合成路線：合成路線： PBr3 CH2Cl2 CCH(CH3)2CH2CHH3C CH3O CH CH(CH3)3CH2CHH3C CH3 OH CH2BrCHH3C CH3 CH2OHCHH3C CH3 Mg(CH3)2CHCHO H2OCrO3/Py 無水醚無水醚 24 Br BrBr 例三：用苯和適當(dāng)?shù)臒o機(jī)試劑合成：例三：用苯和適當(dāng)?shù)臒o機(jī)試劑合成： 逆合成分析：逆合成分析： Br BrBr Br BrBr NH2NH2 NO2 25 合成路線：合成路線： Br BrBr Br BrBr NH2 NH2NO2 HNO3H2 Fe Br2 NaNO2 H2SO4

16、 H3PO2 H2O 濃濃H2SO4 濃濃 26 例四：用苯和二個(gè)或二個(gè)碳以下的有機(jī)原料和無機(jī)試劑合成：例四：用苯和二個(gè)或二個(gè)碳以下的有機(jī)原料和無機(jī)試劑合成： 逆合成分析：逆合成分析： N OH + Cl- N OH + + N O O HCHO + HN(CH3)2 CH3COCl N OH + Cl- 27 合成路線：合成路線： H C l/H C H O C H 2C l N O H N O O H C H O H N (C H 3)2 C H 3C O C l A lC l3 N aB H 4 B nC l N O H + C l - Z nC l2 28 例五：用三個(gè)或三個(gè)碳以下的有

17、機(jī)原料和適當(dāng)?shù)臒o機(jī)試劑合成：例五：用三個(gè)或三個(gè)碳以下的有機(jī)原料和適當(dāng)?shù)臒o機(jī)試劑合成： 逆合成分析：逆合成分析： CH3CH2 CH2CH2CH3 H H CH3CH2CH2Br CH3CH2 CH2CH2CH3 H H CH2CH2CH3CH3CH2 CH3CH2CHBrCHBrCH2CH2CH3 or CH2CH3+ CH3CH2Br+ 29 HCCH CH3CH2Br CH3CH2H NaNH2 NH3(l) CH3CH2CH2Br CH3CH2CH2CH2CH3 Na NH3(l) CH3CH2 H H CH2CH2CH3 NaNH2 NH3(l) 合成路線：合成路線： 30 例六：用環(huán)

18、己醇作原料合成以下化合物：例六：用環(huán)己醇作原料合成以下化合物： 逆合成分析：逆合成分析： OH O MgBr O Br + OH O OH 31 合成路線：合成路線： CrO3/py CH2Cl2 O NBS CCl4, AIBN Br Mg/I2 O H2O OH H+ O OH H+ CH3COOOH Na2CO3 CH3I OH LDACH3I O 無水醚無水醚 無水醚無水醚 32 例七例七 用不超過二個(gè)碳的簡單有機(jī)原料或苯合成下列化合物：用不超過二個(gè)碳的簡單有機(jī)原料或苯合成下列化合物： 逆合成分析：逆合成分析： O O OH O OH O + OH CH3CH2Br O + 33 合成

19、路線：合成路線： O OH O Cl O AlCl3 H2/Pt H+ C6H5COOH Na2CO3 OH O CH3CH2Br O Mg OH KMnO4 HO-, H2O H+ SOCl2 Cl O 無水醚無水醚 34 例八例八 用不超過四個(gè)碳的簡單有機(jī)原料合成下列化合物：用不超過四個(gè)碳的簡單有機(jī)原料合成下列化合物： 逆合成分析：逆合成分析： OO OO O HO OH Br+ + 35 合成路線合成路線: O HO OH BrNaNH2 NH3 Lindlar Cat. H2 OsO4 Et2O H2O TsOH OO 36 例九例九 用環(huán)己烯和二個(gè)碳的簡單有機(jī)原料合成下列化合物：用環(huán)

20、己烯和二個(gè)碳的簡單有機(jī)原料合成下列化合物： 逆合成分析：逆合成分析： OCH3 O OCH3 OCH3 O OCH3 CHO O OH O OH 37 合成路線合成路線: OCH3 OCH3 思考題思考題: 如何制備下列化合物如何制備下列化合物: CHO O OH O OH B2H6 H2O2, HO- CrO3/Py CH2Cl2 CH3CH2MgBr H+ O3 Zn/H2O CH3OH TsOH OCH3 O OCH3 38 例十例十 用苯和四個(gè)碳以下的簡單有機(jī)原料合成下列化合物：用苯和四個(gè)碳以下的簡單有機(jī)原料合成下列化合物： CH2OH 39 逆合成分析：逆合成分析： CH2OH Br

21、 OH O O COOH 40 合成路線合成路線: COOH Br OH O O COCl AlCl3 Zn/Hg HCl CH3CH2C OCl AlCl3 NaBH4 PBr3 M g anhydrous ether CO2 HCl CH3CH2OH LiAlH4 CH2OH H+ 41 1. 角鯊烯的合成角鯊烯的合成 42 逆合成分析：逆合成分析： O OH H O OHO OH (CH3)3SiO OSi(CH3)3 O O O O O O OH HO OHC CHO HOOC COOH 43 HOOC COOH OOSi(CH3)3 O (CH3)3SiO O O O O OH HO

22、 OHCCHO MgBr 逆合成分析：逆合成分析： 44 全合成路線：全合成路線： HOOC COOH OOSi(CH3)3 O (CH3)3SiO O O O O OH HO OHCCHO MgBr H2O CH3COOH LDA TMSCl H2O 45 H2O LDA TMSCl (CH3)3SiO OSi(CH3)3 O O O O O O OH HO OHC CHO HOOC COOH DIBAL MgBr CH3COOH 46 O OH H O OHO OH H2O (CH3)3SiO OSi(CH3)3 O O DIBAL (CH3)2CHP(C6H5)3Br CH3ONa, C

23、H3OH / CHCl3 47 2. 雌酮激素的合成雌酮激素的合成 H HH HO O H O H H HO 48 逆合成分析：逆合成分析： H HH HO O HO O O O HO O O O HO O N+R3 HO Br HO 49 Br HO HO OH O O2N OH O O2N OH O O OH O O O O O 50 逆合成分析：逆合成分析： O O O O O O O O O O O O OO O O O O O O O O O O O O O 51 全合成路線：全合成路線： NaOH THF HO OH O H2N OH O O2N OH O O OH O O O O O + AlCl3 HNO3 H2SO4 Zn