缺血預(yù)適應(yīng)與心臟保護(hù)

1、對(duì)照組對(duì)照組 (n=5) -40040 min4 days 閉塞再灌注 對(duì)照組 0 5 10 15 20 25 30 35 預(yù)適應(yīng)處理 梗死面積 (占風(fēng)險(xiǎn)面積的比例% p線粒體線粒體心肌和骨骼肌心肌和骨骼肌胰腺胰腺 尼可地爾同時(shí)具有擴(kuò)張血管和心肌保護(hù)作用，但不影響胰島功能尼可地爾同時(shí)具有擴(kuò)張血管和心肌保護(hù)作用，但不影響胰島功能 類型 EC50 IC50 二氮嗪吡那地爾尼可地爾格列本脲 胰腺60M高高1mM10M500M1.2M 平滑肌58M2M10M1M 線粒體0.8M?100M56nM 藥理作用心臟保護(hù)擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管和心 臟保護(hù) 促胰島素分泌，抑制 血管舒張和心臟保護(hù) 20 21 尼可地爾

2、心臟保護(hù)作用 試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法 在離體兔心，通過在離體兔心，通過30分鐘全心缺血分鐘全心缺血/2-h再灌注來再灌注來 誘導(dǎo)梗塞誘導(dǎo)梗塞 全心缺血前全心缺血前10分鐘輸注尼可地爾，使用或不使用分鐘輸注尼可地爾，使用或不使用 KATP通道阻滯劑（通道阻滯劑（5-HD, HMR1098) Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523 5-HD：5-羥基葵酸鹽，線粒體KATP通道選擇性阻滯劑 HMR1098：細(xì)胞膜KATP通道選擇性阻滯劑 尼可地爾PM培訓(xùn) 22 尼可地爾的心臟保護(hù)作用 尼可地爾把對(duì)照組尼可地爾把對(duì)照組53%的阻塞面積降至的阻塞

3、面積降至5%（p0.05) 5-HD完全削弱以及完全削弱以及HMR1098部分減弱了尼可地爾的梗塞限制作用部分減弱了尼可地爾的梗塞限制作用 Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 1523 均值 SE *p0.05 vs. 對(duì)照 p0.05 vs. 尼可地爾 + 5HD 和尼可地爾 + HMR 0 10 20 30 40 50 60 70 對(duì)照尼可地爾5HD尼可地爾 + 5HD HMR尼可地爾 + HMR * 梗死面積 (占風(fēng)險(xiǎn)面積的比例）% 23 試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法細(xì)胞水平細(xì)胞水平 使用家兔分離心肌細(xì)胞，在缺血的細(xì)胞顆粒模型中，觀察長(zhǎng)時(shí)間缺

4、使用家兔分離心肌細(xì)胞，在缺血的細(xì)胞顆粒模型中，觀察長(zhǎng)時(shí)間缺 血所誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡情況血所誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡情況 對(duì)照組：直接對(duì)照組：直接60分鐘和分鐘和120分鐘的缺血處理分鐘的缺血處理 尼可地爾組：尼可地爾（尼可地爾組：尼可地爾（100umol/L）預(yù)處理）預(yù)處理15分鐘分鐘 尼可地爾尼可地爾+5-HD：尼可地爾（：尼可地爾（100umol/L）+5-HD 預(yù)處理預(yù)處理15分鐘分鐘 尼可地爾尼可地爾+HMR1098：尼可地爾（：尼可地爾（100umol/L）+HMR1098 預(yù)處理預(yù)處理15分鐘分鐘 Sato T et al. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 514

5、5-HD: 5-羥葵酸鹽，特異性線粒體敏感性鉀通道阻斷劑 HMR1098：細(xì)胞膜ATP敏感鉀通道阻滯劑 24 線粒體KATP通道的開放與心肌細(xì)胞的凋亡 Sato T, et al. : J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 514-518 對(duì)對(duì)照照尼可地尼可地爾爾尼可地尼可地爾爾 + 5HD 尼可地尼可地爾爾 + HMR1098 *：p0.05 vs 對(duì)照組對(duì)照組 細(xì)胞死亡率細(xì)胞死亡率% 5-HD: 5-羥葵酸鹽，特異性線粒體敏感性鉀通道阻斷劑 HMR1098：細(xì)胞膜ATP敏感鉀通道阻滯劑 尼可地爾可以開放線粒體尼可地爾可以開放線粒體K-ATP通道，顯著減少心肌細(xì)胞

6、凋亡通道，顯著減少心肌細(xì)胞凋亡 25 ATPATP 試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì) Akao M et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 803 尼可地爾通過開放尼可地爾通過開放KATP線粒體通線粒體通 道抑制了心肌細(xì)胞內(nèi)因氧化應(yīng)激道抑制了心肌細(xì)胞內(nèi)因氧化應(yīng)激 而誘導(dǎo)的凋亡而誘導(dǎo)的凋亡 試驗(yàn)對(duì)象試驗(yàn)對(duì)象 對(duì)于伴有1支左前降支病變，擇期接受PTCA手術(shù)的慢性穩(wěn)定型心絞 痛患者30例 試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法 在擇期接受PTCA手術(shù)的1周前，將患者隨機(jī)分為尼可地爾治療組和 安慰劑組，其中尼可地爾組患者接受尼可地爾（5mg,tid) 治療，口 服給藥1周 將PTCA的球囊擴(kuò)張?jiān)O(shè)定為2分鐘，

7、以5分鐘為間隔，反復(fù)操作2次 在第1次和第2次操作過程中，記錄球囊擴(kuò)張所誘導(dǎo)的ST段上升總和 與球囊擴(kuò)張結(jié)束1分鐘后的QT段波動(dòng) Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3 Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3 尼可地爾組尼可地爾組 對(duì)照組對(duì)照組 總總ST段抬高段抬高 P0.05 MV 尼可地爾組尼可地爾組 對(duì)照組對(duì)照組 QT離散度離散度 P0.001 KATP通道開放劑保護(hù)心臟的臨床證據(jù) 日本冠心病日本冠心病 (JCAD)研究研究 研究目的研究目的. JCAD研究是一項(xiàng)多中心 (217中心), 協(xié)作性，

8、前瞻性，觀察性，在大樣本量 冠心病患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。調(diào)查日本的冠心病危險(xiǎn)因素，藥物治療現(xiàn)狀 以及治療結(jié)果的比較 研究對(duì)象和方法研究對(duì)象和方法 JCAD研究連續(xù)入組缺血性心臟病病人，要求冠脈造影檢查時(shí)至少一支主冠 脈75%以上狹窄。 尼可地爾組2,558名（5mg tid），對(duì)照組2,558名，其它治療組間無(wú)差異 隨訪時(shí)間：隨訪時(shí)間：平均隨訪時(shí)間為平均隨訪時(shí)間為2.7年年 JCAD 研究組. Circ J 2010; 74: 503 509 尼可地爾顯著減少全因死亡 10 7.5 患者百分比患者百分比 （%） 0 0.51.522.53 隨訪年數(shù)隨訪年數(shù) 01 5 2.5 對(duì)照組（對(duì)照組（n

9、=2,558） 尼可地爾（尼可地爾（n=2,558） 35% 全因死亡全因死亡-累積發(fā)生率累積發(fā)生率 p=0.0007 JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509 尼可地爾顯著減少急性致死性心肌梗死的發(fā)生尼可地爾顯著減少急性致死性心肌梗死的發(fā)生 JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509 發(fā)生急性致死性心肌梗塞的例數(shù) 對(duì)照組對(duì)照組喜格邁喜格邁 P線粒體線粒體心肌和骨骼肌心肌和骨骼肌胰腺胰腺 尼可地爾同時(shí)具有擴(kuò)張血管和心肌保護(hù)作用，但不影響胰島功能尼可地爾同時(shí)具有擴(kuò)張血管和

10、心肌保護(hù)作用，但不影響胰島功能 類型 EC50 IC50 二氮嗪吡那地爾尼可地爾格列本脲 胰腺60M高高1mM10M500M1.2M 平滑肌58M2M10M1M 線粒體0.8M?100M56nM 藥理作用心臟保護(hù)擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管和心 臟保護(hù) 促胰島素分泌，抑制 血管舒張和心臟保護(hù) 38 試驗(yàn)對(duì)象試驗(yàn)對(duì)象 對(duì)于伴有1支左前降支病變，擇期接受PTCA手術(shù)的慢性穩(wěn)定型心絞 痛患者30例 試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法 在擇期接受PTCA手術(shù)的1周前，將患者隨機(jī)分為尼可地爾治療組和 安慰劑組，其中尼可地爾組患者接受尼可地爾（5mg,tid) 治療，口 服給藥1周 將PTCA的球囊擴(kuò)張?jiān)O(shè)定為2分鐘，以5分鐘為間隔，反復(fù)操作2次 在第1次和第2次操作過程中，記錄球囊擴(kuò)張所誘導(dǎo)的ST段上升總 和與球囊擴(kuò)張結(jié)束1分鐘后的QT段波動(dòng) Kato T et