陳大春新一代抗精神病藥課件

1、陳大春新一代抗精神病藥1 新一代抗精神病藥新一代抗精神病藥:潛在的機(jī)理潛在的機(jī)理 和新的臨床事實(shí)和新的臨床事實(shí) 北京回龍觀醫(yī)院北京回龍觀醫(yī)院: :陳大春陳大春 陳大春新一代抗精神病藥2 典型與非典型抗精神病藥物 典型抗精神病藥物的有效性與D2受體阻斷有 關(guān) 氟哌定醇氟哌定醇, ,陽性癥狀陽性癥狀。 非典型抗精神病藥物 氯氮平是非典型抗精神病藥物的原型，除D2受體外， 與多受體結(jié)合。 過去10年進(jìn)入市場的新藥多是作用于多受體 利培酮，奧氮平，奎硫平、齊拉西酮等。 陳大春新一代抗精神病藥3 非典型抗精神病藥激發(fā)對其他受體作用的研究 興趣 5-HT1a、5-HT2a及a1腎上腺素能受體 ；單獨(dú)作用、

2、 共同作用、相互作用。 非典型抗精神病藥的優(yōu)勢： 陽性癥狀有效，陰性癥狀可能有效、極少EPS 歸因于多受體結(jié)合，尤其是5-HT2a受體 阻斷。 陳大春新一代抗精神病藥4 氨磺必利：再次點(diǎn)燃對多巴胺的興趣氨磺必利：再次點(diǎn)燃對多巴胺的興趣 n氨磺必利是苯甲酰胺衍生物，對D2、D3受體 亞型有高度而同等的親和力，缺乏對5-羥色胺 能、a-腎上腺能、膽堿能受體的親和力，是 一個(gè)選擇性2/3受體阻斷劑。 n臨床前研究中，小劑量下，對突觸前膜2/3 自受體有一定程度的選擇性和首占效應(yīng)。 陳大春新一代抗精神病藥5 n氨磺必利具有所有非典型抗精神病(5-羥色胺 能/多巴胺受體或多受體阻斷劑)藥的臨床特點(diǎn) 極少

3、的錐體外系副反應(yīng)； 更好地改善陽性癥狀和陰性癥狀； 長期研究有更好的總體療效； 對照研究中氨磺必利與利培酮，奧氮平療效相當(dāng)。 陳大春新一代抗精神病藥6 恰當(dāng)?shù)刈饔糜谇‘?dāng)?shù)刈饔糜贒2受體可解釋新一代抗精神病藥的受體可解釋新一代抗精神病藥的“非典型性非典型性” 治療緯度 5-HT2親合力 D2拮抗劑 D2拮抗劑 D2部分激動 D2親合力 （替莫比利） （氨磺必利） （阿立派唑） （ 利培酮/奧氮平） 陽性癥狀：與同 是 是 是 是 氟哌啶醇等效 錐體外系副反應(yīng)； 是 是 是 是 比10-20mg氟哌啶醇更少 陰性癥狀：比大劑量 很少 很少 很少 很少 氟哌啶醇療效更好 陰性癥狀有效 ： 未試驗(yàn) 未

4、試驗(yàn) 未試驗(yàn) 未試驗(yàn) 莫些結(jié)果評估指標(biāo)更好 是 是 是 是 長期使用可預(yù)防復(fù)發(fā)是 是 是 是 是 陳大春新一代抗精神病藥7 n治療緯度、多受體親和力相比，對2/3受體 恰當(dāng)?shù)淖饔镁妥銐蜻_(dá)到新一代看精神病藥“非 典型”藥物水平。 問題：氨磺必利與多巴胺系統(tǒng)的相互作用中哪些 差異（如：同氟哌啶醇相比）導(dǎo)致它的非典型抗 精神病藥作用？ 陳大春新一代抗精神病藥8 非典型抗精神病藥物作用的區(qū)域特殊性：非典型抗精神病藥物作用的區(qū)域特殊性： 確定存在但為什么？確定存在但為什么？ n非典型抗精神病藥物(包括氨磺必利）與典型 抗精神病藥物的差異在于其作用的區(qū)域特殊性 證據(jù)：自我證明運(yùn)動失調(diào)和精神分裂癥的解剖 學(xué)

5、基礎(chǔ)是不同，藥物可以改善一種癥狀而不引發(fā)另一 種癥狀，必然就有某種區(qū)域特殊性。 區(qū)域特殊性精確的具體區(qū)域，特殊性機(jī)理？ 陳大春新一代抗精神病藥9 n藥物可能具有區(qū)域特殊性功能效果（如對A區(qū) 域的作用多于對B區(qū)域的作用） 從概念上有三種不同的機(jī)理： 一、藥物分布不同； 二、不同的占位結(jié)合； 三、受體的敏感性不同。 三種機(jī)制種的任何一個(gè)或幾個(gè)共同作用均可 以解釋非典型抗精神病藥的顯著區(qū)域特殊性。 陳大春新一代抗精神病藥10 n三種機(jī)理如何在臨床前的動物模型或病人種得 到驗(yàn)證？ n比較兩個(gè)不同的區(qū)域： 研究結(jié)果不一致，非典型抗精神病藥物作用相關(guān) 的區(qū)域特殊性通常指的是“邊緣系統(tǒng)”、文狀體區(qū)域。 沒有

6、證據(jù)表明典型、非典型抗精神病藥在大腦 中分布不同，但隨著對D2受體有高度親和力 的放射示蹤劑的應(yīng)用，新一代抗精神病藥的區(qū) 域占位得到證實(shí)。 陳大春新一代抗精神病藥11 新一代抗精神病藥錐體外系反應(yīng)新一代抗精神病藥錐體外系反應(yīng) n與傳統(tǒng)抗精神病藥相比新一代抗精神病藥錐體 外系反應(yīng)減少有爭論 證據(jù)：多數(shù)對照組選用了高劑量的氟哌啶醇(10- 20mg/d高于最佳劑量） 最佳劑量2-5mg/d,達(dá)到60-80%的紋狀體部位D2 受體結(jié)合 影象學(xué)檢查、臨床研究、動物模型中作比較對 照的典型抗精神病藥劑量較高。 陳大春新一代抗精神病藥12 典型與非典型抗精神病藥療效耐受性典型與非典型抗精神病藥療效耐受性

7、nGeddes等薈萃回歸分析,旨在為英國醫(yī)生提供 非典型抗精神病藥的推薦劑量: 凡是用6-12mg/d氟哌啶醇或相當(dāng)劑量的同類藥物作對 照，結(jié)果并無明顯證據(jù)表明典型較非典型抗藥更有效 或有更好的耐受性。 建議：精神分裂癥發(fā)作首選的治療是傳統(tǒng)抗精神病藥 物，除非之前對此藥無效或不耐受。 陳大春新一代抗精神病藥13 典型與非典型抗精神病藥療效耐受性典型與非典型抗精神病藥療效耐受性 n另一項(xiàng)薈萃分析檢驗(yàn)是否新一代抗精神病藥物 較傳統(tǒng)藥物更少有錐體外系反應(yīng)： 結(jié)果表明如果選擇最佳劑量的傳統(tǒng)藥物，并不會 導(dǎo)致更多的錐體外系反應(yīng)，平均劑量相當(dāng)氯丙嗪 90%）， 且錐體外系反應(yīng)與安慰劑相似，因此即使阿立 派

8、唑幾乎完全與受體結(jié)合，也不會導(dǎo)致多巴胺 阻斷。 陳大春新一代抗精神病藥17 多巴胺穩(wěn)定劑目前研究進(jìn)展多巴胺穩(wěn)定劑目前研究進(jìn)展 n在細(xì)胞模型中,有清楚的部分激動劑的證據(jù) 例如在多巴胺缺乏時(shí)增加了多巴胺的傳遞 但作用程度非常依賴于所用的細(xì)胞株和測定條 件 n有些結(jié)果時(shí)相互矛盾的,尚不能肯定在動物或 人類也表現(xiàn)如此? 陳大春新一代抗精神病藥18 n多巴胺穩(wěn)定劑在病人中很難得到驗(yàn)證 一、尚無簡單可行方法同時(shí)監(jiān)測病人大腦中同時(shí) 存在著低多巴胺和高多巴胺。 二、動物模型也很難證明阿立派唑能在多巴胺水平 低下時(shí)增加多巴胺活性。 因而推廣到人體也需要小心謹(jǐn)慎。 陳大春新一代抗精神病藥19 阿立哌唑臨床療效阿立哌唑臨床療效 n臨床研究顯示阿立哌唑比安慰劑顯著有效，與 其他非典型抗精神病藥物相當(dāng)；在安全性和耐 受方面有明顯優(yōu)勢，體重增加和代謝紊亂的副 作用少。 n獨(dú)特的作用機(jī)制并未顯示出明顯的獨(dú)特療效優(yōu) 勢。 陳大春新一代抗精神病藥20 總結(jié)總結(jié) n非典型抗精神病藥的作用機(jī)制是阻斷D2/5-HT2a亞型受 體