藥理學(xué)27調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥

1、動(dòng)脈粥樣硬化（動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosisatherosclerosis） 是缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。 在我國(guó)心腦血管病發(fā)病率與死亡率近 年也明顯增加。因而，抗動(dòng)脈粥樣硬 化藥的研究日益受到重視。 動(dòng)脈粥樣硬化病因、病理復(fù)雜，本類 藥物涉及面較廣。本章主要介紹調(diào)調(diào) 血脂藥血脂藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥抗動(dòng)脈粥樣硬化藥。 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 什么是血脂、載脂蛋白、脂蛋白什么是血脂、載脂蛋白、脂蛋白 什么是高脂蛋白血癥和高脂血癥什么是高脂蛋白血癥和高脂血癥 高脂血癥的危害高脂血癥的危害 脂蛋白的代謝脂蛋白的代謝 高脂蛋白血癥的分型（高脂蛋白血癥的分型（P281.表表28-

2、1） 治療高脂血癥的藥物有哪些治療高脂血癥的藥物有哪些 血脂血脂、載脂蛋白載脂蛋白和脂蛋白和脂蛋白 血脂血脂 膽固醇及膽 固醇酯、三 酰甘油及游 離脂肪酸、 磷脂 分五型： ApoA、B、 C、D、E LP分： CM、VLDL、 IDL 、 LDL、 HDL 高脂蛋白血癥和高脂血癥高脂蛋白血癥和高脂血癥 載脂蛋白載脂蛋白 脂蛋白脂蛋白 高脂蛋白血癥的危害高脂蛋白血癥的危害 侵入 吞噬 包裹 血脂 AS危險(xiǎn)因子危險(xiǎn)因子 VLDL、LDL、IDL、apoB HDL 高脂血癥的分類高脂血癥的分類 分型分型脂蛋白變化脂蛋白變化血脂變化血脂變化 CMTGTC aLDLTC bVLDL及及LDLTGTC

3、IDLTGTC VLDLTG CM及及VLDLTGTC 脂蛋白的代謝脂蛋白的代謝 組織細(xì)胞組織細(xì)胞 CM VLDL LDL HDL 膽固醇膽固醇 IDL 血漿血漿 膽固醇膽固醇 LPL LPL 治療高脂蛋白血癥的藥物治療高脂蛋白血癥的藥物 組織細(xì)胞組織細(xì)胞 CM VLDL LDL HDL 膽固醇膽固醇 HMG-CoA合成合成 抑制藥：他汀類抑制藥：他汀類 膽汁酸結(jié)合樹(shù)膽汁酸結(jié)合樹(shù) 脂：考來(lái)烯胺脂：考來(lái)烯胺 血漿血漿 膽固醇膽固醇 LPL LPL 貝特類貝特類 IDL 分類分類 主降主降TCTC及及LDLLDL的藥物的藥物 （1）HMG CoA還原酶抑制劑（他汀還原酶抑制劑（他汀-statin）

4、 （2）膽汁酸螯合劑（考來(lái)）膽汁酸螯合劑（考來(lái)colest-） 主降主降TGTG及及VLDLVLDL的藥物的藥物 （1）苯氧酸類（貝特）苯氧酸類（貝特fibrates） （2）煙酸）煙酸nicotinic acid 抗氧化劑抗氧化劑: : 普羅布考普羅布考 probucol；VitE 其他：其他：多烯脂肪酸；粘多糖多烯脂肪酸；粘多糖 HMG CoAHMG CoA還原酶抑制劑還原酶抑制劑 藥物：藥物：-vas tatin 伐伐 他汀他汀 洛伐他汀洛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 阿伐他汀阿伐他汀 主要降主要降TCTC兼降甘油三酯（兼降甘油三酯（TGTG） HMG C

5、oA (HMG CoA (羥甲基戊二酸單酰羥甲基戊二酸單酰 CoACoA）還原酶是內(nèi)源）還原酶是內(nèi)源 性膽固醇生物合成早期階段的限速酶性膽固醇生物合成早期階段的限速酶 他汀類他汀類 調(diào)血脂：調(diào)血脂：降降LDL-CTCTG 升升HDL P266 膽固醇膽固醇 VLDL LDL IDL LPL HMG-CoAHMG-CoA還原還原 酶抑制酶抑制 合成減少、合成減少、 清除加快清除加快 LDL受體上調(diào)、受體上調(diào)、 清除加快清除加快 他汀類他汀類抗動(dòng)脈粥樣硬化作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 血脂 調(diào)血脂 保護(hù)血 管內(nèi)皮 抑制炎癥反應(yīng) 減少泡沫細(xì)胞的形成 抑制平滑肌C 增殖和游走 血小板聚集 和纖溶活性 抑制單

6、核-巨 噬細(xì)胞黏附和 分泌 他汀類他汀類臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 以以TCTC升高為主的高脂血癥升高為主的高脂血癥 雜合子家族性或非家族性雜合子家族性或非家族性、型高脂蛋白血型高脂蛋白血 癥，以及糖尿病性和腎性高脂血癥均為首選藥。癥，以及糖尿病性和腎性高脂血癥均為首選藥。 用于冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，預(yù)防心血管事件。用于冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，預(yù)防心血管事件。 對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥無(wú)降低對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥無(wú)降低LDL-C功功 效，但可使效，但可使VLDL下降。下降。 他汀類他汀類不良反應(yīng)不良反應(yīng) 較少而輕較少而輕 嚴(yán)重不良反應(yīng)為嚴(yán)重不良反應(yīng)為 1.肝毒性肝毒性(GPT) 2.骨骼肌溶解癥骨骼

7、肌溶解癥(CPK)（拜斯亭事件拜斯亭事件西立伐他汀西立伐他汀 ） （和煙酸、吉非貝齊、紅霉素、環(huán)孢素合用較易發(fā)（和煙酸、吉非貝齊、紅霉素、環(huán)孢素合用較易發(fā) 生）生） 他汀類他汀類藥物相互作用 他汀類與膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂類聯(lián)用他汀類與膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂類聯(lián)用: 可增強(qiáng)降低血清TC 及LDL效應(yīng)。 與貝特類或煙酸類聯(lián)用與貝特類或煙酸類聯(lián)用: 可增強(qiáng)降低TC效應(yīng)，同時(shí)也增加了肌病的發(fā)生率 與環(huán)孢素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用與環(huán)孢素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素合用: 也能增加肌病的危險(xiǎn)性 與香豆素類抗凝藥同時(shí)應(yīng)用與香豆素類抗凝藥同時(shí)應(yīng)用: 可能使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，及 時(shí)調(diào)整血藥濃度。 膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂

8、：膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂： 考來(lái)考來(lái)( (colest-) ) 考來(lái)烯胺；考來(lái)替泊考來(lái)烯胺；考來(lái)替泊 降降TC 和和LDL-C，也降低，也降低apoB 阻斷膽汁酸的重吸收阻斷膽汁酸的重吸收( (口服后不被腸道吸收，與膽汁酸形成口服后不被腸道吸收，與膽汁酸形成 絡(luò)合物隨糞便排出絡(luò)合物隨糞便排出) ):膽汁酸膽汁酸膽固醇膽固醇 肝中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化增多肝中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化增多 腸道膽汁酸腸道膽汁酸膽固醇吸收減少膽固醇吸收減少 肝產(chǎn)生代償性改變：肝產(chǎn)生代償性改變： 肝表面肝表面LDLLDL受體增多，促進(jìn)血中受體增多，促進(jìn)血中LDLLDL向肝中轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致向肝中轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致: : 血漿血漿LDL-C和和TC

9、HMG-CoAHMG-CoA還原酶活性增加，還原酶活性增加， 膽固醇合成增強(qiáng)與汀類合用膽固醇合成增強(qiáng)與汀類合用 考來(lái)考來(lái)colest- 臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)臨床應(yīng)用和不良反應(yīng) 用于：用于： TCTC；aa、bb型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥 對(duì)純合子家族性高脂血癥無(wú)效。對(duì)純合子家族性高脂血癥無(wú)效。 常致惡心、腹脹、便秘。常致惡心、腹脹、便秘。長(zhǎng)期使用引起脂溶性維生長(zhǎng)期使用引起脂溶性維生 素（素（A、D、K）可防礙其他脂溶性藥物的吸收。）可防礙其他脂溶性藥物的吸收。 ?；o酶酰基輔酶A A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制藥膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制藥 甲亞油酰胺 ?；o酶?；o酶A A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶與膽固醇吸膽固醇

10、酰基轉(zhuǎn)移酶與膽固醇吸 收，收，VLDLVLDL形成，泡沫細(xì)胞形成有關(guān)形成，泡沫細(xì)胞形成有關(guān) 適用型高脂血癥 主降主降 TGTG、VLDLVLDL的藥物的藥物 貝特類貝特類(-fibrate) 降低降低 TGTG、VLDLVLDLC C、LDL-CLDL-C、TCTC 作用機(jī)制作用機(jī)制 抑制乙酰輔酶抑制乙酰輔酶A A羧化酶，減少羧化酶，減少TGTG、VLDLVLDL的的 合成合成 增強(qiáng)增強(qiáng)LPLLPL活化，加速活化，加速CMCM和和VLDLVLDL代謝代謝 增強(qiáng)增強(qiáng)HDLHDL的合成的合成 促進(jìn)促進(jìn)LDLLDL顆粒的清除顆粒的清除 非調(diào)脂作用抗凝血、抗血栓和抗炎非調(diào)脂作用抗凝血、抗血栓和抗炎 臨

11、床應(yīng)用和不良反應(yīng)臨床應(yīng)用和不良反應(yīng) 主要降主要降TG兼降兼降TC 原發(fā)性高TG血癥、對(duì)型高脂血癥和混合型高脂血 癥有較好的療效、糖尿病的高脂血癥 不良反應(yīng)較輕，主要是輕度胃腸道反應(yīng)。偶有皮疹、不良反應(yīng)較輕，主要是輕度胃腸道反應(yīng)。偶有皮疹、 視物模糊、血象和肝功能異常。視物模糊、血象和肝功能異常。與他汀類合用可增與他汀類合用可增 加骨骼肌溶解癥的發(fā)生。加骨骼肌溶解癥的發(fā)生。 貝特類：貝特類： 常用藥物常用藥物 氯貝丁酯（clofibratefibrate)： 可致心律失常、膽囊炎和膽石癥，已少用。 吉非貝齊貝齊（gemfibrazilfibrazil) ： 長(zhǎng)期應(yīng)用可降低冠心病的死亡率 非諾貝特

12、貝特（fenofibratefibrate) 影響冠脈血流動(dòng)力學(xué)，降低血漿纖維蛋白原和血尿酸水平。 苯扎貝特貝特（benzafibratefibrate) 降低空腹血糖 降低 TG、VLDL的藥物煙酸 煙酸煙酰胺+核糖腺嘌呤等輔酶I和輔酶II，為脂為脂 質(zhì)氨基酸、蛋白、嘌呤代謝，組織呼吸的氧化作用和糖原質(zhì)氨基酸、蛋白、嘌呤代謝，組織呼吸的氧化作用和糖原 分解所必需。分解所必需。 現(xiàn)認(rèn)為：現(xiàn)認(rèn)為：煙酸煙酸細(xì)胞細(xì)胞cAMP cAMP 酯酶酯酶脂肪細(xì)胞分解出脂肪細(xì)胞分解出 FFAFFA肝合成肝合成TGTG原料VLDL 降低降低TG，TC及及LPa濃度濃度 煙酸還有周圍血管擴(kuò)張周圍血管擴(kuò)張和抑制血小板

13、聚集抑制血小板聚集 (抑抑TXA2促促PGI2）作用。 降低 TG、VLDL的藥物煙酸 臨床應(yīng)用 廣譜調(diào)脂藥廣譜調(diào)脂藥,對(duì)a和型高脂血癥最好 適用于混合型高脂血癥、TG血癥、低HDL血癥及高LPa血 癥 不良反應(yīng) 皮膚潮紅、騷癢阿司匹林緩解 刺激胃粘膜，加重胃潰瘍 長(zhǎng)期使用可致皮膚干燥、色素沉著或棘皮癥 潰瘍病、糖尿病等禁用。 第二節(jié) 抗氧化劑 普羅布考（probucol) 藥理作用 抗氧化作用 調(diào)脂作用 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響 機(jī)制 疏水性抗氧化劑阻斷脂質(zhì)過(guò)氧化 抑制HMG-CoA還原酶 臨床應(yīng)用 各型高脂血癥藥 VitE 其他降血脂藥其他降血脂藥 多烯脂肪酸類多烯脂肪酸類: 降降TG為主

14、為主 粘多糖和多糖類：粘多糖和多糖類： 肝素肝素P290 謝謝大家！謝謝大家！ 他汀類他汀類抗動(dòng)脈粥樣硬化作用抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 血脂 調(diào)血脂 保護(hù)血 管內(nèi)皮 抑制炎癥反應(yīng) 減少泡沫細(xì)胞的形成 抑制平滑肌C 增殖和游走 血小板聚集 和纖溶活性 抑制單核-巨 噬細(xì)胞黏附和 分泌 他汀類他汀類臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 以以TCTC升高為主的高脂血癥升高為主的高脂血癥 雜合子家族性或非家族性雜合子家族性或非家族性、型高脂蛋白血型高脂蛋白血 癥，以及糖尿病性和腎性高脂血癥均為首選藥。癥，以及糖尿病性和腎性高脂血癥均為首選藥。 用于冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，預(yù)防心血管事件。用于冠心病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防，預(yù)防心血管事件。

15、 對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥無(wú)降低對(duì)純合子家族性高膽固醇血癥無(wú)降低LDL-C功功 效，但可使效，但可使VLDL下降。下降。 膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂：膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂： 考來(lái)考來(lái)( (colest-) ) 考來(lái)烯胺；考來(lái)替泊考來(lái)烯胺；考來(lái)替泊 降降TC 和和LDL-C，也降低，也降低apoB 阻斷膽汁酸的重吸收阻斷膽汁酸的重吸收( (口服后不被腸道吸收，與膽汁酸形成口服后不被腸道吸收，與膽汁酸形成 絡(luò)合物隨糞便排出絡(luò)合物隨糞便排出) ):膽汁酸膽汁酸膽固醇膽固醇 肝中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化增多肝中膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化增多 腸道膽汁酸腸道膽汁酸膽固醇吸收減少膽固醇吸收減少 肝產(chǎn)生代償性改變：肝產(chǎn)生代償性改變： 肝表面肝表面LDLLDL受體增多，促進(jìn)血中受體增多，促進(jìn)血中LDLLDL向肝中轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致向肝中轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致: : 血漿血漿LDL-C和和TC HMG-CoAHMG